发明领域
本发明涉及有机化学领域。更具体地说，本发明提供了将某些醇 中羟基转化成好的离去基并伴有构型转化的新方法，其中，带羟基的碳 是手性的。这种方法尤其用于制备药品和农用化学品应用中的手性化 合物。
发明背景
许多国家的政府规章，特别是在美国，提出了寻找生产分子是手 性的药物的更活泼对映体的经济方法的必要性，这种方法不是通过消 旋终产物(或中间体)的解析，不是利用昂贵的手性催化剂或助剂- 通常是不可回收或部分可回收的催化剂或助剂，也不是通过酶催化过 程。为满足这种必要性，三方面的要求必须达到[参见 A.N.Collins，G.M.Sheldrake，和J.Crosby编，《工业中的手性》(1992)， 和《工业中的手性II》(1997)，John Wiley & Sons，Chichester]。第 一个要求是从可再生能源选择不贵的，优选天然存在的可加工成所需 产物对映体的原料。第二个要求是保证在加工过程中，维持中间体的 手性，且在可能产生其它手性中心的过程中，相关的立体化学是可预 测的。第三个要求是在这种加工过程中，实现尽可能高的产量，助剂 的消耗最少，使整个工艺经济、可行。
优选的这种天然存在的手性化合物是从乳酸得到的酯(特别是乙 酯和甲酯)，因为这些酯不贵而且能大量得到。本发明主要是指这些酯， 但是，其它的乳酸烷基酯，以及其它天然存在的手性α-羟基酸，例如 马来酸或扁桃酸的酯和一般来说羟基连接在手性碳原子上的化合物同 样适用。
α-羟基羧酸是制备药用和农用化学品重要化合物的重要原料，特 别是当它们分子中包含手性碳原子时。在所有这些α-羟基羧酸的众多 形式中，连接羟基的碳原子具有S-绝对构型。但是，也存在或可商购 到碳原子为R-构型的(参见G.M.Coppola和H.F.Schuster，对映选择 性合成中的α-羟基酸，VCH-Wiley，Weinheim，1997；A.N.Collins， G.M.Sheldrake，和J.Crosby编，《工业中的手性II》，Wiley，1997， 第10章)。
众所周知，在不对称碳原子上SN2取代反应的进行伴随构型转化。 当这种取代反应在手性醇中紧邻羟基的手性碳原子上进行时，发生清 楚的构型转化(如图1所示)而手性保持。在SN2取代反应中，羟基必 须转化成最可能的离去基L。然而，L和进入的亲核基团Nu都带负电 (或富电子)，如果在这方面两者有很小的差别，那么它们就可能转换 角色，反应就会向相反的方向进行。在这种情况下，由于在中间体阶 段碳原子既不连接Nu又不连接L，而是三面体和平面的，所以可能失 去手性。每个基团可以从导致消旋作用(如图2所示)和消除作用的 任一方向进入和离去。两种基团亲核性的差别是两种相应酸Nu-H和 L-H的相对酸强度的函数。
为了避免(外)消旋作用和消除作用，羟基必须转化成好的离去基， 诸如，例如磺酸酯(或盐)之类。最常见的磺酸是甲磺酸、苯磺酸和 对-甲苯磺酸。但是，三氟甲基磺酸和氟磺酸是已知的最强磺酸，比甲 苯磺酸和苯磺酸强104数量级(参见P.J.Stang，M.Hanack和L.R. Subramanian，《合成》，1982，85)。
因此，为了达到上述要求，即按预定的方式最大程度地保留手性 和由于诸如消除之类的副反应不存在而得到尽可能高的产量，多年以 来，有机化学家往往特别利用羟基的三氟甲基磺酸酯(或盐)在取代 反应中作为离去基。主要的问题是三氟甲基磺酸的高成本，特别是当 考虑到为制备三氟甲基磺酸酯(或盐)，人们必须使用从两分子酸制造 的酸酐，而其中仅一分子酸参与酯化。按目前的价格计，羟基的三氟 甲基磺酸化作用是甲苯磺酸化作用成本的56倍多，是苯磺酸化作用成 本的35倍(在三氟甲基磺酸化作用的情况下，溶剂以及必须是较昂贵 的受阻型的胺碱的成本不计，另一个三氟甲基磺酸分子的可能复原不 计，这是一个相当复杂的过程)。如果只有一当量的三氟甲基磺酸可以 使用，那么，成本差将会下降到甲苯磺酸化作用成本的约28倍。但是， 现有技术中没有进行这样反应的方法。
氟磺酸酯(或盐)的情况更复杂，也更有趣。酸本身用于其它工 业应用，目前以很低的价格罐装销售。如果使用它而不是它的酐是可 能的，氟磺酸化作用的成本与甲苯磺酸化作用或甲磺酰化作用的成本 实际上相同，也许更低。但是，在现有技术中没有进行这种反应的方 法。酸酐本身很难制备，易挥发且有毒(和光气同级)。除了危险之外， 目前提供的销售价格使氟磺酸化作用比甲苯磺酸化作用贵200多倍。
本发明的一个目的是提供制备羟基化合物的氟磺酸酯(或盐)和 全氟烷基磺酸酯(或盐)的有效而经济的方法。
本发明的另一目的是提供这样的一种方法，通过该方法可以以高 产量制备手性原料的这类酯，伴有构型转化，并且在生成的产物中最 大地保留手性。
本发明的再一个目的是提供特别用于乳酸的羧酸酯情况下的这样 一种方法。
本发明的其它目的和优点从对本发明的描述中将会是显而易见 的。
发明概述
本发明提供了用选自氟磺酸酯(或盐)和全氟烷基磺酸酯(或盐) 的离去基取代羟基化合物中连接在带拉电子基团(如羧酸基、羰基或 氰基)的手性碳原子上的羟基的方法，该方法包括步骤：
(a)将所述羟基转化成它的O-N，N-二烷氨基磺酸酯(或盐)，和
(b)使所述的O-N，N-二烷氨基磺酸酯(或盐)，任选地在适宜的惰 性溶剂中，与1±0.2当量的全氟烷基磺酸或氟磺酸反应。
发生取代反应，伴随构型转化，并且手性基本上保留。
本文中所使用的术语“烷基”是指具有多达并包括12个碳原子 的直链烷基、支链烷基或环烷基。
二烷氨基磺酸酯(或盐)从原料羟基化合物通过三种可能的方法 之一制备：
方法A：通过与磺酰氯反应，接着在适宜的条件下用二烷氨基取代氯， 形成O-氯磺酸酯(或盐)。
方法B：通过与单烷氨基氨磺酰氯和碱反应，接着进行氨基的N-烷基化 作用，形成O-单烷氨基氨基磺酸酯(或盐)。
方法C：羟基化合物的O-金属衍生物与二烷基氨磺酰氯直接反应。
在上述步骤(b)中的反应优选在惰性溶剂中于约-50℃至约+30℃ 的温度下进行。副产物只有二烷氨基磺酸，其中的大部分从反应混合 物中析出，易于例如通过过滤或离心除去。
附图简述
图1是引起构型转化的一般的SN2-型反应示意图。
图2是引起消旋作用的SN2-型反应示意图。
图3是制备乳酸酯的O-N，N-二烷基氨磺酰氧基衍生物的方法A、B 和C，具体示出了N，N-二甲基衍生物和由(S)-乳酸乙酯开始。
图4是用三氟甲基磺酸或氟磺酸取代二烷基氨磺酰氧基衍生物并 伴随构型转化的示意图。
发明详述
本发明方法的第一个步骤是制备O-N，N-二烷基氨磺酰酯，特别是 乳酸烷基酯。优选这种氨基磺酸酯(或盐)是O-N，N-二甲基氨磺酰酯。 通过三种可供选择的方法(如图3所示的方法A、B和C)可以制备N，N- 二甲基氨磺酰酯，关于其它的羟基化合物，原则上从文献已经知道这 三种方法。
方法A是在室温或低于室温的温度下，从乳酸烷基酯和硫酰氯之间 的反应开始，最好通过缓慢的气流稳定的除去生成的氯化氢。这导致 以高的产量形成O-氯磺酸酯(或盐)。这种中间体不需要分离，在真 空下完全除去所有过量的反应试剂和氯化氢之后，可以在下面的步骤 中使用。在综述中(E.Buncel，Chem.Revs.1970，70，323)，氯磺酸酯 (或盐)已讨论过，讨论的结果认为，它们与亲核试剂的反应易变， 不可预计，且合成价值一般很小。这样，用二烷基胺如二甲胺，产物可 能仅是二甲氨基只取代氯(所希望的反应)，或碳原子上氯的内部取代 (SNi)得到的氯代化合物，或二甲胺在碳上的SN2取代得到的胺。现在， 已经发现(这一发现是本发明的一个重要部分)，通过正确选择反应溶 剂和通过在可实施的低温下进行反应，第一种路线大大优于其它两种路 线。这样，在实际中，真空处理后的粗氯磺酸酯(或盐)溶于二氯甲烷， 溶液搅拌下冷却到-60℃以下，添加稍微过量的二甲胺和三乙胺在溶剂 (如甲苯)中的溶液。一加入水、干燥和蒸馏，以高的总产量得到乳酸 酯的0-二甲基氨基磺酸酯(或盐)。这种路线除了简单外，其它的优点 是所用试剂的成本低，并且，所有工序都可在同一容器中进行。此外， 这种路线最重要的方面是实际上不发生差向异构作用。
方法B包括乳酸酯和单烷基氨磺酰氯(优选单甲基化合物)在叔 胺存在下反应(叔胺将与释出的氯化氢相结合)。该反应平稳地进行， 由于真正的活性中间体不是氯化物本身，而是磺酰基-亚胺CH3-N＝SO2(通过叔胺的脱氯化氢作用生成)，它非常活泼，并亲核地连到乳酸酯 的羟基上；这时，在碳上的差向异构作用也减至最小。反应产物不需 要纯化，而通过相转移反应可以进一步甲基化(参见W.J. Spillane，A.P.Taheny，和M.M.Kearns，J.C.S.Perkin I，1982，677)。 在N-单甲基氨基磺酸甲酯的情况下，其可以与价廉的试剂硫酸二甲酯、 碱性碳酸盐和相转移催化剂在相转移条件下，在惰性溶剂或溶剂体系 中反应，也没有差向异构作用。在这种方法中的总产量与方法A中的 大约相同。由于是N-单甲基氨基磺酸乙酯，在这种两步法的第二部分 中，羧酯基(carboxl ester group)的部分酯基转移可能是一个复杂 的因素，但是，这可以通过溶剂和相转移催化剂的合宜选择完全避免 (对相似的情况，参见T.J.Mason等人，《合成通讯》(Syn.Comm.) 1990，20，3411)。
方法C似乎是最短的方法：乳酸酯与二烷基氨磺酰 氯，优选二甲基氨磺酰氯在碱存在下直接反应，且反应 在相转移条件下进行。但是，由于二甲基氨磺酰氯相当不 活泼，这个反应必须是用乳酸酯的金属醇化物进行，它是例如通过氢 化钠的作用形成的。但是，这会导致在手性碳上的部分消旋作用(参 见K.Takai和C.H.Heathcock，《有机化学》(J.Org.Chem.) 1985，50，3247)。这种工序的改进，包括在低温下，把氢化钠缓慢加入 乳酸酯和二甲基氨磺酰氯的混合物中，生成至多为60％光学纯度的产 物。与此相比，化学总产量高于前两种方法。
在本发明方法中的步骤(b)由O-N，N-二烷氨基磺酸酯(或盐) 特别是乳酸烷基酯转化成O-三氟甲基磺酰酯或O-氟磺酰酯组成。如上 所述，这是通过所述的二烷氨基磺酸酯(或盐)与1±0.2当量的三氟 甲基磺酸或氟磺酸，优选在溶剂中反应来完成。
原则上，不与所使用的磺酸反应的任何溶剂都可在步骤(b)中使 用，例如，饱和烃和饱和卤代烃。特别优选氯代烃。四氯化碳是优选 的溶剂(后者是更环保的)，因为两种磺酸和副产物二甲基氨基磺酸在 这些溶剂中都不溶，而原料和产物可自由地溶解。该反应在0℃和室 温之间剧烈搅拌或搅拌下通过两相之间的相互作用进行。在开始时， 有两个液相，但是随着反应的进行，结晶的二甲基氨基磺酸悬浮在产 物或产物溶液中。在反应结束时，实际上按理论产率形成的氨基磺酸 副产物可以滤除并回收。
在本发明中所使用的优选羟基化合物是天然存在的α-羟基羧酸 如乳酸、苹果酸和扁桃酸的酯。在本发明的描述中，将具体参考乳酸 酯进行描述，但是这不应当认为是对本发明的限制。
实验结果表明：(a)与磺酸的反应是规则的SN2型，(b)离去基是 内部稳定化的两性离子R2HN+-SO3-，和(c)这是最初记录的例子，即 来自强酸如三氟甲基磺酸或氟磺酸的阴离子用作亲核试剂；因而上述 的两性离子是迄今发现的最好的离去基。就(a)而言，在反应过程中 发生转化的事实说明这是明显的；关于(b)，当氮原子上的一个或两 个R基团是芳族时，没有发生所希望的反应的事实被公认为这种氮原 子的碱性小于当其是烷基取代时且不太倾向于接受磺酸的-SO3H的质 子时的碱性；所以衍生的两性离子内部不太稳定。
应当指出，Can.J.Chem.1981，59，362-372描述了制备氟磺酸酯 (或盐)和三氟甲基磺酸酯(或盐)的方法，即通过用这些磺酸的甲 酯使二烷基氨基磺酸酯(或盐)发生N-烷基化作用，但是仅当这样 的物质衍生于某些未受阻的伯醇时，才会进行上述反应，因此无立体 化学影响。
另一种工序表明，原则上，本发明的方法是更通用的方法，这种 工序是从S-苹果酸二甲酯开始。已经发现，用氟磺酸取代其中间体中 的二甲基氨基磺酸基正常进行，并伴有转化，就象在乳酸酯中的情况 那样。
本发明方法用于制备药用及农用化学应用中的手性化合物。例如， 在制药领域，一类重要的抗高血压药物是A.C.E(血管紧张肽-转化 酶)抑制剂。其中一些药物是世界上应用最广泛的处方药。这些药物 中大约有18种在市场上销售，其中大多数在其分子结构上具有一个共 同特征：分子的“左旋”部分(“left-hand side”)和“右旋”部分 (“right-hand side”)之间可以划一条界线。这些药物的每一种的“右 旋”部分都不相同，在此不作进一步讨论。另一方面，在所有这些分 子中，左旋”部分是相同的。分子的该部分为4-苯基丁酸(以其乙 酯形式)，其在2-位通过氨基的氮原子与“右旋”部分连接。这些化 合物中2-位上的取代在该碳上产生不对称中心，按照广泛接受的CIP 公约，其绝对构型为(S)-型。实践中，合成这些A.C.E.药的多数路 线涉及“左旋”与“右旋”部分的连接，即通过左旋”部分中C2 位的离去基被“右旋”部分中的氨基亲核取代。这类反应的发生总是 伴随构型转化，因此，在发生取代反应前，“左旋”部分中带有离去基 的C2必须具有(R)-构型。这种离去基几乎总是羟基的磺酸酯(或 盐)，形成时保留构型，实践中，甚至在工业规模上，所选的磺酸是三 氟甲基磺酸，使用它的酸酐，原因是用这种离去基的收率高，立体化 学统一性好，但缺点是成本非常高。
在下述的实施例中，如果不提及溶剂，在波长为589nm测量的是 物质的旋光度，且在大部分情况下，用密度校正，即当是方括号[α] 时表示比旋，除非另有说明，红外光谱对液膜为cm-1；n.m.r.光谱在 CDCl3中测量，用TMS低磁场的p.p.m给出峰。所使用的商品乳酸酯的 比旋如下：S-乳酸乙酯：[α]20-11.120；S-乳酸甲酯：[α]20-8.290； R-乳酸甲酯[α]23+8.350。
实施例1方法A：R-2-O-N，N-二甲基氨磺酰氧基丙酸甲酯的形成
在30分钟内，在-5℃～0℃搅拌下，把R-乳酸甲酯(104g，100m) 滴加入磺酰氯(129ml)和二氯甲烷(130ml)的混合物中，干燥的氮 气流缓慢鼓泡通过该混合物。在8小时内，使该混合物的温度达到20 ℃(继续氮气鼓泡)，其后在真空下，首先在25mmHg然后在0.1mmHg 下，在低于30℃的温度除去全部挥发物至恒重，得到无色无味的粗氯 磺酸酯(或盐)(164g，81％)。一部分在0.05mmHg下蒸馏，n.m.r.显 示：1.71(d，3H)，3.83(s，3H)，5.25(q，1H)。
这种物质，36.0g(0.178m)溶于干燥的二氯甲烷(80ml)中。二甲 胺的叔丁基甲基醚(2.7摩尔，76ml，0.205m)溶液与三乙胺(28.4 ml，0.205m)混合，在一小时的期间内，在搅拌下，滴加4-二甲基氨 基吡啶(0.5g)，同时保持内部的温度低于-60℃。继续搅拌过夜，使温 度达到20℃。加水溶解悬浮的固体；分离有机层，干燥并除去溶剂。 蒸馏残留物(bulb-to-bulb)，得到N，N-二甲基氨基磺酸酯(或盐)， 沸点为80-82℃/0.08mmHg，产量24.47g(65.2％)，α21+38.60，适宜进 一步反应，n.m.r.：1.56(3H，d)，2.81(3H，d)，3.76(3H，s)，和 4.82-4.96(m，2H)；i.r.3328，1760.5，1357，1184，1089，865。再分馏 得到一种损失很少的物质，[α]21+33.550。来自R-乳酸酯的总收率为 50-52％。
实施例2方法B：S-2-0-N，N-二甲基氨磺酰氧基丙酸乙酯的形成
(a)在30分钟内，在低于-40℃温度，将N-甲基氨磺酰氯(参见注 释)(45.65g，0.352m)搅拌下加入S-乳酸乙酯(43.36ml，0.38m)和 三乙胺(55.75ml，0.40m)的干燥二氯甲烷(250ml)溶液中。继续搅拌， 在8小时期间内，白色的悬浮体达到室温。搅拌下加入水和稀HCl， 分离有机层。在80℃温度，0.5mmHg下干燥和除去溶剂，最后得到粗 N-甲基氨基磺酸酯(或盐)的衍生物(73.28g，理论量的98％)，这种物 质在真空下蒸馏会有一些分解。
(b)将这种物质(57.17g，约0.271m)溶于干燥的丙酮(200ml)中， 然后加入硫酸二甲酯(41ml，约30％过量)和干燥的碳酸钾(42.78g，约 15％过量)，随后加入18-冠-6(200mg，约0.3％/摩尔)，搅拌全部反应混 合物。在约0.5小时后，内部温度缓慢从25℃上升到33℃并在此温度 下保持3小时，然后回到室温。生成的粘稠悬浮体在室温下搅拌过夜。 在真空下除去丙酮，添加水溶解无机盐，利用CHCl3分离产物。干燥和 除去溶剂，接着分馏得到产物，其沸点为75-80℃/0.05mmHg，产量 24.78g(以乳酸乙酯计，总收率为43.4％)，n.m.r.1.28(t，3H)， 1.55(d，3H)，2.85(s，6H)，4.21(q，2H)和4.91(q，1H)(即无酯基转移 的证据)；i.r.：1760.5，1377，1185，948，794；[α]23-27.780。
注释：在下面实施例所述的N-甲基氨磺酰氯和N，N-二甲基类似物 是用G.Weiss和G.Schulze，Liebig’s Ann.Chem.1969，729，40，给出的 通用方法制备，产率在95％以上，该方法是在加入催化量(1ml)的四氯 化钛后，利用恒温控制的水浴和由冷凝器引出的气体捕集器，在回流下 加热相应的胺的氢氯化物(1g.mol.)，磺酰氯(2.1g.mol.)和乙腈 (200ml)悬浮体，其时间为完全溶解必需时间的1.5倍。在N-甲基化合 物情况下，这要用72小时以上，而用N，N-二甲基氯化物的情况下只用 不到8小时(后者是市售品)。然后，在除去溶剂后，产物通过泡-泡 (bulb-to-bulb)法(冰冷却收集器)在低于0.5mmHg下(热浴或烘 箱低于130℃)进行蒸馏。N-甲基氨磺酰氯在70-75℃/0.1mmHg下蒸馏， 而N，N-二甲基氨磺酰氯在40-45℃/0.1mmHg下蒸馏。
实施例3.方法C：S-2-O-N，N-二甲基氨磺酰氧基丙酸乙酯的形成
在氮气气氛下6小时内，在机械搅拌下，利用与电动机(3-5转/ 秒)连接的旋转粉末分配器，将氢化钠(参见注释)(11.1g，0.4625m) 加入S-乳酸乙酯(63.5g，0.54m)和N，N-二甲基氨磺酰氯(77.5 g，0.54m)的干燥的叔丁基甲基醚(300ml)的混合物中，保持混合物一直 在-10℃-15℃(冰/盐)下。此后，在10小时的期间内，使该混合物的 温度很慢地达到室温(18℃)。加水，分离有机层，水层用二氯甲烷萃 取-次，干燥有机层，在真空下除去溶剂。残留物在0.1-0.05mmHg 下分馏，首先收集蒸馏温度高达50℃的初馏物，其以3∶2摩尔比(通过 n.m.r.)包含回收的乳酸乙酯和二甲基氨磺酰氯，因此含0.08m后者。 在80-82℃/0.05mmHg下蒸馏的主要馏分，产量71.19g(按氢化钠计为 68.4％，而按未回收的二甲基氨磺酰氯计为70.0％)，[α]12：-16.720与方 法B制备的物质相比较，光学纯度(e.e.)为60.2％。
注释：氢化钠必须是用烃洗过的且无油并在真空中干燥。这最好是 在配衡可塞的烧结玻璃漏斗中进行，所述漏斗通过球形瓶或古氏管可 与烧瓶或粉末分配器连接。
实施例4 R-2-三氟甲基磺酰氧基丙酸乙酯
在0℃剧烈搅拌下将三氟甲基磺酸(10.88g，72mmol)加入实施例2制 备的氨磺酰氧化合物(16.81g，74.71mmol)的干燥CCl4(40mL)溶液中， 并在室温下继续搅拌8小时。生成的N，N-二甲基氨基磺酸滤出并用CCl4洗涤，滤液用冷的0.5M的NaHCO3洗涤，干燥并在室温23mmHg下除去溶剂。 分馏(特氟隆柱)残留物，得到三氟甲基磺酸酯(或盐)12.94g(产率71.5％)， 沸点32-34℃/0.07mmHg，n.m.r.1.31(t，3H)，1.67(d，3H)， 4.28(q，2H)；i.r.1767，1428，1217，1153，961，622；[α]21：+43.70.H.H. Paulsen，P.Himpkamp，和T.Peters，Liebigs Ann.Chem.1986，664，利 用三氟甲基磺酸酐-吡啶制备S-对映体，报导的沸点为40.5℃/0.9 mmHg，[α]：-400；而商购的S-对映体，报导的沸点为[α]-440±2。
实施例5 R-2-氟磺酰氧基丙酸乙酯
在0℃将氟磺酸(6.1g，61mmol)加入干燥CCl4(35mL)中的实施例 2制备的氨磺酰氧化合物(13.55g，60.22mmol)中，整个混合物在室温 下剧烈搅拌7小时。按实施例4处理，并蒸馏(沸点为34-36℃/0.1mmHg) 得产物，产量为9.23g(82％)，n.m.r.l.31(t，3H)， 1.56(d，3H)，4.25(t，2H)，5.19(q，1H)，19F n.m.r.：在98.96p.p.m处， 单峰；i.r.1760.5，1447，1224，980，839；[α]16：+44.340，没有高分辨率 的[M+]峰。
转化实验
实施例6 从R-三氟甲基磺酸酯(或盐)制备S-2-乙酰氧基丙酸乙酯
在搅拌下将乙酸钾(3.43g，30％过量)加入乙腈(15mL)中的上述R- 三氟甲基磺酸酯(或盐)(6.73g，26.9mmol)中。通过水冷却抑制剧烈 的放热。整个混合物在25-30℃温度下搅拌3小时。在21mmHg室温 下除去溶剂，添加水后，用醚离析产物。分馏得产物，沸点为83-85 ℃/23mmHg，产量为3.69g，[α]22：-44.780。
实施例7 从R-氟磺酸酯(或盐)制备S-2-乙酰氧基丙酸乙酯
在水冷却下将乙酸钾(3.21g，30％过量)加入乙腈(13mL)中的上 述氟磺酸酯(或盐)(5.04g，25.2mmol)中。然后，按实施例6继续 反应。分馏得到产物的沸点为83-85℃/23mmHg，产量为3.15g， [α]21：-45.70。
转化实验的结论
从S-乳酸乙酯，通过通常的方法(1.5当量乙酸酐，3当量吡 啶，90-100°/30分钟，一般处理)证实制备出了S-2-乙酰氧基丙酸乙酯， 蒸馏后产物的[α]21为-50.610。由此得出，由两步法B制备的氨基磺酸 酯(或盐)进行，当经三氟甲基磺酸酯(或盐)进行时，总收率(e.e.) 为88.5％，而当经氟磺酸酯(或盐)进行时，总收率(e.e.)为90.3％；在 两种情况下，都是三个步骤，其中两个是转化。
实施例8 S-O-N，N-二甲基氨磺酰氧基丙酸甲酯
从S-乳酸甲酯经上述制备乙酯的两步法B，利用相同摩尔比的试剂 制备这种化合物。中间体N-单甲基氨基磺酸酯(或盐)可以在128 -130℃/0.5mmHg蒸馏，n.m.r.1.56(3H，d)，2.81(3H，d)，3.76(3H，s) 和 4.82- 4.96(m，2H)；i.r.3328，1760.5，1357，1184，1089，865；[α]21：-56.460。 二甲基氨基磺酸酯(或盐)显示[α]21-33.500。
实施例9 R-2-氟磺酰氧基丙酸甲酯
从上述的二甲基氨基磺酸酯(或盐)，通过与完全如实施例5中描 述的用于制备S-二甲基氨基磺酸乙酯的CCl4中的氟磺酸反应，制备这 种化合物。产物的沸点为35-36℃ /0.08mmHg；n.m.r.1.70(d，3H)，3.83(s，3H)，5.22(q，1H)，19F n.m.r.： 在57.19p.p.m处单峰；i.r.1773，1447，1236，986；还显示很小的M.S. 峰(M+)：186.0043(对C4H7FO5S的计算值：186.0048)，[α]18+41.230。
实施例10 S-氟磺酰氧基丙酸甲酯
从实施例1的产物，完全按实施例9所述的制备它的R-对映体的方 法制备这种化合物；它显示的[α]21-44.350。
实施例11 R-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯，“Mecoprop Methyl” 和“Mecoprop”(R-2-(4-氯-2-甲基苯氧基丙酸)
(a)将4-氯-2-甲基苯酚(8.56g，60mmol)溶于3.167M的KOH水溶液 (18.95ml，理论量)中，该溶液在80℃/25mmHg蒸发至粘稠浆。向这 种物料中加入二甘醇二甲醚(12mL)，溶液在约95℃/25mmHg再蒸发到 体积约为11mL。残余的浆用乙腈(5mL)稀释后，在-20℃搅拌下将该 溶液加入实施例10中制备的S-氟磺酸酯(或盐)(9.3g，50mmol)的乙 腈(15mL)溶液中。在室温下继续搅拌过夜后，在室温25mmHg除去溶剂， 加水后，用二氯甲烷离析产物。分馏得到产物9.22g(80.6％)，沸点为 77-79℃/0.02mmHg，n.m.r.1.60(d，3H)，2.23(s，3H)，3.72(s，3H)， 4.68(q，1H)，6.56(d，1H)和7.02-7.28(m，2H)；i.r.1761，1496，1250， 1149，815；α18+26.880
(b)在二烷(25mL)、水(10mL)和浓HCl(1.5mL)中的上述酯(2.33g) 在回流下加热24小时，此后在80-90℃/25mmHg蒸发该溶液。残留物用 醚分离成酸性(NaHCO3)部分(1.93g)和中性(0.17g)部分。前者从己烷 中重结晶两次得到酸(1.76g)，熔点92.5-93℃，[α]21(丙酮，c 1)+26.290。M.Matell，Arkiv Kemi 1952，4，325报导通过离析得到的 R-酸的熔点为95-96℃，[α]19+29.30(丙酮)。因此总收率(e.e.)为90％。
实施例12“Butyl Mecoprop”
(a)R-乳酸正丁酯
R-乳酸甲酯(52g)、正丁醇(65mL，1.4当量)、甲基环己烷(150mL) 和Amberlyst 15(5g)的混合物通过Widmer柱分馏10小时，首先馏 出甲醇/甲基环己烷恒沸混合物，然后馏出正丁醇/甲基环己烷的恒沸 混合物(最终到93°)。通过短的Florisil柱过滤混合物，在蒸发剩 余溶剂后将产物分馏，产量56.8g(81.5％)，沸点为86-90℃/22mmHg， [α]18：+13.40。商购的S-对映体[α]20：-120。
(b)R-2-O-N，N-二甲基氨磺酰氧基丙酸正丁酯
用完全如实施例1中甲酯描述的(相同摩尔量)的磺酰氯和二氯甲 烷处理上述物质，二氯甲烷中的真空干燥的粗产物在低于-60℃用 1.2当量二甲胺和1.2当量的三乙胺的甲苯(4.1M，在二甲胺中)处理。 分馏(105-110℃/0.1mmHg)得二甲基氨基磺酸酯(或盐)，总收率为 56.75％，n.m.r.0.90(t，3H)，1.30-1.70(m，7H)，2.87(s，6H)，4.15(t，2 H)，4.93(q，1H)；i.r.1761，1372，1183，950，573；α20：+28.220。
(c)S-2-氟磺酰氧基丙酸正丁酯
上述的二甲基氨基磺酸酯(或盐)用完全如前面实施例所述的CCl4中的氟磺酸处理，不同的是反应似乎更不活泼。在21℃搅拌10小时后， 过滤并进行通常处理，得到氟磺酸酯(或盐)，收率77.5％，沸点为48-50 ℃ /0.1mmHg，n.m.r.0.91(t，3H)， 1.36(m，2H)，1.60-1.67(m，4H)，1.685(d，3H)，4.21(t，2H)，5.20(q，1H)，1 9Fn.m.r.：在0.00p.p.m处单峰；i.r.1767.5，1450，975.7，580； [α]20：-38.980。
(d)R-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸正丁酯
按实施例11所述从5.92g酚制备4-氯-2-甲基苯酚钾溶液，但是 这次用二甲基甲酰胺代替二甘醇二甲醚。用乙腈稀释的这种溶液在低 于-20℃搅拌下加入7.98g上述氟磺酸酯(或盐)的乙腈(约10mL) 溶液中。进行通常处理并蒸馏(100-105℃/0.05mmHg)得8.02g产物 (71.4％)， n.m.r.0.87(t，3H)，1.10-1.49(m，4H)，1.58(d，3H)，2.22(s，3H)，4.12 (t，2H)，4.80(q，1H)，6.60(q，1H)，7.05(m，2H)；i.r.1761，1495，1189， 813，664；[α]20：+14.570。
实施例13 R-2-氟磺酰氧基丁-1，4-二酸二甲酯
利用R.O.Clinton和S.C.Laskovsky的方法(J.Amer.Chem.Soc. 1948，70，3135)，将S-2-羟基丁-1，4-二酸(S-苹果酸)转化成它的二甲 酯。甚至用这种温和的方法，也不能避免消除产物-富马酸二甲酯的生 成；在0.1mmHg用冷的指形冷凝管(finger condenser)将二酯回流， 因此，蒸升出高结晶副产物，随后蒸馏出所希望的产物，从而将消除产 物与二酯分离。
二酯(38.94g，0.24m)与二氯甲烷(240mL)混合，然后加入三乙 胺(34.5mL，0.26m)。该溶液冷却到低于-40℃并进行搅拌，在该温度 下搅拌加入甲基氨磺酰氯(33.8g，0.26m)。此后，该溶液搅拌过夜达到 室温，添加水后，用稀NaHCO3洗涤有机层，干燥后，在真空下除去溶剂， 留下结晶的粗N-甲基氨基磺酸酯(或盐)(53g，87.5％)。这种产物 (52.8g)悬浮在二乙醚(120mL)和碘甲烷(38mL)中。在搅拌和冷却 下加入新制备并在真空下干燥的氧化银(58g，0.25m)，保持内部温度 为25-30℃。首先，生成糊状下层，随后形成棕色固体悬浮体。悬浮体 加热回流一小时，过滤，滤液浓缩后再溶于CCl4，因此，分离出更多的富 马酸二甲酯。滤液在真空下浓缩，而残余物在0.1mmHg下保存在 Kugelrohr管(炉温80-90℃)2小时以蒸升出更多的消除产物，留下 24.7g粗N，N-二甲基氨基磺酸酯(或盐)，其一试图蒸馏即部分分解， 但是通过少量样品的高真空蒸馏，估计含14.6g可用的物料。
将N，N-二甲基氨基磺酸酯(或盐)溶于CCl4(40mL)，该溶液冷却 到0℃后，在搅拌下加入氟磺酸(5.7g)。全部混合物在室温下搅拌两天， 从树脂(gum)滗去CCl4溶液后，用冰冷的稀NaHCO3洗涤。残余物在真 空下浓缩和蒸馏得到3.2g R-氟磺酰氧基二酯，沸点为70-85℃ /0.1mmHg， α 20+28.940，n.m.r.3.04(d，2H)，3.74(s，3H)，3.85(s，3H)，5.51(t，1H) 19F n.m.r.：7.66(s)p.p.m.；i.r.1749，1446，1038，972，841。完全如 R.W.Feenstra与他的同事所述的(Tetrahedron Lett.1987，28，1215) 用于相应S-三氟甲基磺酸酯(或盐)的方法，将过量O-苄基羟基胺与 这种物质反应，得到S-2-苄氧基氨基丁-1，4-二酸二甲酯，该物质不 能蒸馏，但在色谱分离并在40-50℃/0.1mmHg干燥后显 示，n.m.r.2.56-2.66(八重峰，2H)，3.66(s，3H)，3.77(s，3H)，4.00(m，1H)， 4.67(s，2H)，6.18(m，1H)，7.30(s，5H)-与报导的R-对映体的数据 (R.W.Feenstra及他的同事，Tetrahedron Lett.1987，28，1215)非常 一致。