制备2，3-吡啶二羧酸的方法 2，3-吡啶二羧酸(PDCA)是合成药物和农业化学药品的重要原料。
从文献中已经知道制备PDCA的多种方法。有些方法是基于氧化喹啉，有些方法是基于氧化喹啉衍生物，该喹啉衍生物在芳香环上被取代以提供活性。
首先由Hoogewerff和van Dorp在化学通讯，425页等(1883)叙述的方法是在碱性介质中使用高锰酸钾氧化煤焦油中的喹啉，然而，该方法除了产生大量的副产品外，仅产生了收率非常低的PDCA。
用于氧化喹啉的其他方法基本上是由Stix和Bulgatsch在化学通讯，11页等(1932)中描述的方法得到的，该方法是在铜盐存在下使用过氧化氢进行氧化。因为该反应操作起来极其困难，因此，已经提出了几种改进方法，这些方法可以更好地控制反应，并且可以少量地提高收率。这些方法的例子可见EP-A-0024197或EP-A-0034943中。然而，在所有这些改变的方法中，总是首先形成PDCA的铜盐，并且必须使用硫化物从其中释放出游离酸。另一个缺点是完全除去铜离子是极其困难的，这意谓着以这种方法制备的PDCA总是含有微量的铜。
DE-A-31 50 005描述了另外的氧化方法，在该方法中用氯酸根离子氧化喹啉衍生物，使用氧钒根(V)阳离子作为催化剂。然而，该方法仅适用于喹啉衍生物，在该衍生物中苯环上地至少1个氢原子被活性基团取代，而容易得到的和更有价值的未取代的喹啉则不能用该方法氧化。
如在DE-A-33 45 223中所述的其他氧化方法仅以约52％的收率制备了所需的最终产物PDCA。
用于制备吡啶二羧酸的喹啉或喹啉衍生物的臭氧分解的其他方法描述在例如US2964529中。根据US2964529，选自喹啉、异喹啉和取代的喹啉和异喹啉的氮萘在第1步骤中与臭氧反应，该反应优选在25-65℃温度下、在每摩尔氮萘至少1摩尔无机酸、优选HNO3存在下进行，然后，在升高的温度下与氧化剂反应。然而，根据实验的标准，或最终产物所显示的颜色，得到的吡啶二羧酸的纯度并不令人满意。特别是在所用的原料是直接通过煤焦油蒸馏得到的、并含有高达5％的异喹啉的情况下如此。异喹啉杂质在制备2，3-吡啶二羧酸中是非常令人讨厌的，因为它们形成了具有相当差的溶解度的3，4-吡啶二羧酸。
因此，本发明的目的是找到一种制备2，3-吡啶二羧酸的改进方法，在该方法中，即使在原料中存在相当大量的异喹啉，也可以以高收率和高纯度得到所需的2，3-吡啶二羧酸。
因此，本发明提供了制备下式I的纯2，3-吡啶二羧酸的方法，
该化合物在4和/或5和/或6位上被R1取代，其中R1是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，卤素，羟基或硝基，该方法是在无机酸水溶液中用臭氧分解、然后在氧化剂存在下氧化，该方法包括，在第1步骤中、在硫酸和硝酸水溶液中、在0-50℃的温度下，使式II喹啉与臭氧以1∶2-1∶3的比例反应，
其中R1定义如上，该化合物在6和/或7上被R2取代，其中R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，卤素，羟基，硝基或氨基，然后在0-100℃温度下、在每摩尔形成的臭氧分解产物有0.5-4.0摩尔氧化剂存在下，使得到的过氧化物溶液反应，然后，调节反应溶液的pH至0.2-3，冷却混合物至0-30℃，分离沉淀的吡啶二羧酸。
在本发明方法中，制备了式I的2，3-吡啶二羧酸。该方法是用式II的喹啉为原料，该喹啉被基团R1和R2取代。在式II中R1是在2和/或3和/或4位上，并且是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，卤素，羟基或硝基。优选的是，2，3或4位上只有一个位置被R1取代，并且不是氢。特别优选的是，2和4位上的R1是氢，3位上是甲基，乙基或甲氧基甲基。另外，式II的喹啉在6和/或7位上具有取代基R2。R2是这样的基团，该基团在反应条件下是惰性的，例如为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，卤素，羟基，硝基或氨基。R2优选是氢。
因此，特别优选是使用未取代的喹啉或在3位是被甲基，乙基或甲氧基甲基取代的喹啉。根据本发明，可以使用纯的喹啉，或者直接从煤焦油蒸馏得到的(即不经纯化步骤)并含有高达5％异喹啉的喹啉。
根据本发明式II的喹啉在硫酸或硝酸水溶液进行反应，得到相应的2，3-吡啶二羧酸。优选使用硫酸。在该方法中，向反应混合物中加入足够的酸，以使反应溶液的pH为0.1-4，优选0.3-1.5，特别优选0.4-1。原料的浓度优选为2-30％(重量)，特别优选2.5-10％(重量)。
硫酸或硝酸喹啉水溶液与臭氧以下列比例混合，即喹啉∶臭氧为1∶2-1∶3，优选高达1∶2.5，特别优选高达1∶2.3。为此，优选在循环装置或适合的间歇装置中将含臭氧的氧气物流通入反应溶液中，直到适当量的臭氧已被吸收。在多数情况下，当理论量的臭氧已被消耗时，反应就结束了。优选通过适当的过程监视喹啉的消耗来确定反应的结束。
臭氧分解过程中的温度为0-40℃，优选0-10℃，特别优选2-5℃。
在某些情况下，向臭氧分解溶液中加入臭氧稳定的抗泡剂是有利的，优选的是使用硅氧烷基抗泡剂，加入的抗泡剂的量取决于起泡的程度，以臭氧分解溶液的总量计，优选为约0.01-0.2％(体积)，特别优选为0.05-0.15％(体积)。
臭氧分解步骤之后，得到的过氧化物溶液氧化。为此，将适合的氧化剂加入到过氧化物溶液中。适合的氧化剂是过氧化氢，次氯酸盐，过酸，过硫酸盐，过硼酸盐，高锰酸钾等。该氧化反应也可在过渡金属催化剂存在下用氧催化进行。优选使用3-70％浓度，特别优选20-50％浓度的过氧化物溶液。氧化剂的量为每摩尔形成的臭氧分解产物用0.5-4.0摩尔，或0.5-1.5摩尔当量(mequ)，优选0.7-1.2，特别优选0.8-1摩尔当量的过氧化氢(或氧化剂)，以所用的喹啉计。氧化过程的温度为0-100℃，优选10-70℃，特别优选15-50℃。当反应完成时，即约1-24小时后，用碱处理得到的反应混合物，直到pH达到为0.2-3，优选0.7-2，特别优选0.9-1.1。使用常规的碱性添加物，例如NaOH，KOH等进行碱化处理。优选使用NaOH或KOH，特别优选40-50％浓度的NaOH。同时或然后将反应混合物冷却至0-30℃，优选4-10℃，结果结晶出相应的2，3-吡啶二羧酸。
为了分离出所需的最终产物，通过抽吸过滤，离心除去或过滤出生成的固体，洗涤固体，优选用水和甲醇洗涤，然后干燥。例如，通过蒸发来浓缩处理母液，所需最终产物的收率可提高达10％。
因此，根据本发明的方法适合用于制备含量多于99.8％的式I的2，3-吡啶二羧酸，特别是制备未取代的2，3-吡啶二羧酸，或在5位上被甲基、乙基或甲氧基甲基取代的2，3-吡啶二羧酸，该方法具有大于80％的高收率。
特别是当所用的喹啉是直接从煤焦油蒸馏得到的、并含有高达5％的异喹啉杂质时，该方法是非常有利的。与现有技术相比，使用本发明的方法，甚至在使用受污染的原料的情况下，也基本上得到了高纯度的最终产物。在进一步处理2，3-吡啶二羧酸得到相应的药物和农业化学品中这一点是相当重要的。
因此，本发明还提供了根据本发明制备的2，3-吡啶二羧酸在制备药物和农业化学品中的应用，例如，用于制备除草剂灭草烟(Arsenal)，烟咪唑草(Cadre)，Persuit，咪草啶酸(Imazamox)等，或者用于制备抗分支杆菌喹诺酮。
实施例1：
将140克(1.08摩尔)喹啉97.5％，含1.5％异喹啉的Sumitomo溶解于1770克蒸馏水和212.6克98％浓度的硫酸(2.16摩尔)中，得到pH为0.3的约7％浓度的溶液。在6℃下、在循环的臭氧化装置中，将含臭氧的氧气物流通过该溶液。臭氧分解反应的持续时间为8小时40分，消耗了118克(2.46摩尔)臭氧。根据需要加入3滴用50毫升水稀释的抗泡剂(抗泡剂SRE，Wacker)，需要总共17毫升抗泡剂溶液。
当臭氧分解完成时，得到2094克过氧化物溶液，在预冷却至20℃的反应容器中、在搅拌下将216克(1.86摩尔)的过氧化氢(30％浓度)加入到溶液中。在加入过程中温度升高至24℃。搅拌反应混合物一整夜，然后在20-30℃温度下加入305克40％浓度的NaOH，以调节pH从0.3至1.0。然后冷却混合物至8℃，以便结晶出2，3-吡啶二羧酸。通过抽吸过滤出形成的固体，用水和甲醇(2×100毫升)洗涤并干燥。
收率：125克(71.14％)，含量为99.7％(GC+HPLC)
蒸发浓缩处理母液之后，得到另外的5％2，3-吡啶二羧酸。
分析显示，最终产物不含有3，4-吡啶二羧酸杂质。