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酰胺基噻唑衍生物及 其制备方法与药物组合物
    本发明涉及缩胆囊肽(CCK)激动剂噻唑衍生物，更具体地讲，本发明涉及A型缩胆囊肽(CCK-A)受体激动剂、其制备方法以及含有它们的药物。

    CCK是一种对食物摄取有反应的肽，它分泌到外周并参与多种消化过程的调节(Crawley J.N.等，肽(Peptides)，1994，-15(4)，731-735)。

    在脑中也发现了CCK，它可能是通过刺激B型CCK受体发挥大脑功能神经调节器作用的最丰富的神经肽(Crawley J.N.等，肽，1994，15(4)，731-735)。在中枢神经系统中，CCK与多巴胺介导的神经元传递相互作用(Crawley J.N.等，ISIS《药物科学汇编》，1988，84-90)。它还在涉及乙酰胆碱、GABA(γ-氨基丁酸)、5-羟色胺、类阿片、生长激素释抑制因子和P物质的机制中以及在离子通道中起作用。

    给药CCK可引起如下生理学变化：眼睑下垂、低体温、高血糖、强直性昏厥和行为变型：运动减弱、探察衰退(reduction insearching)、痛觉缺失、学习能力改变和性行为改变以及饱胀感。

    CCK通过至少两种类型的受体发挥其生物学活性：CCK-A受体主要位于外周，CCK-B受体基本存在于大脑皮质。外周型的CCK-A受体也存在于中枢神经系统的某些区域，包括最后区、孤束核和脚间核(Moran等，大脑研究(Brain Research)，1986，362，175-179；Hill D.R.等，神经科学杂志(J.Neurosci.)，1990，10，1070-1081；但存在物种差异(Hill D.R.等，神经科学杂志，1990，10，1070-1081)；Mailleux P.等，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)，1990，117，243-247；Barrett R.W.等，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，1989，36，285-290；Mercer J.G.等，神经科学通讯，1992，137，229-231；Moran T.H.等，药理学科学的趋势(Trends in Pharmacol.Sci.)，1991，12，232-236)。

    在外周水平，通过CCK-A受体(Moran T.H.等，大脑研究，1986，362，175-179)，CCK可以延迟胃排空、调节肠动力、刺激胆囊收缩、增加胆汁分泌和控制胰腺分泌(McHugh P.R.等，Fed.Proc.，1986，45，1384-1390；Pendleton R.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。

    CCK在饱胀感信号中的作用受到如下事实的支持，即进食后的取决于其中蛋白质或脂质的浓度高的膳食的组成的CCK血浆浓度高于进食前所观察到的结果(Izzo R.S等，Regul.Pept.，1984，9，21-34；Pfeiffer A.等，欧洲临床调查杂志(Eur.J.Clin.Invest.)，1993，23，57-62；Lieverse R.J.，肠(Gut)，1994，35，501)。在食欲过盛患者体内，由进食引起的CCK的分泌减少(GeraciottiT.D.Jr.等，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，1988，319，683-688；Devlin M.J.等，美国临床营养学杂志，1997，65，114-120)并且脑脊液中CCK的浓度降低((Lydiard R.B.等，美国精神病学杂志(Am.J.Psychiatry，1993，150，1099-1101)。在T淋巴细胞(该细胞是可以反射中枢神经元分泌的细胞小室)中，神经性食欲过盛患者体内基础CCK浓度明显较低(Brambilla F.等，《精神病学研究》，1995，37，51-56)。可以增加内源性CCK分泌的治疗(例如用L-苯丙氨酸或胰蛋白酶抑制剂)可以减少包括人类在内的多种物种、包括人的进食(Hill.A.J.等，生理学行为(Physiol.Behav.)，1990，48，241-246；Ballinger A.B.等，代谢(Metabolism)，1994，43，735-738)。同样，给药外源性CCK也可以减少包括人类在内的多种物种地进食(Crawley J.N.等，肽，1994，15，731-755)。

    CCK对进食的抑制作用是通过CCK-A受体介导的。地伐西匹，CCK-A受体的选择性拮抗剂，可以抑制CCK的降低食欲的作用，而这些受体的选择性激动剂可以抑制进食(Asin K.E.等，药学生化行为，1992，42，699-704；Elliott R.L.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，309-313；Elliott R.L.等，药物化学杂志，1994，37，1562-1568)。此外，不表达CCK-A受体的OLEFT大鼠对CCK降低食欲的作用不敏感(Miyasaka K.等，1994，180，143-146)。

    基于这些CCK在外周饱胀感信号中的重要作用的证据，用CCK激动剂和拮抗剂作为药物来治疗某些饮食行为疾病、肥胖和糖尿病是无可争议的。CCK受体激动剂还可用来治疗情绪和性行为障碍以及记忆力障碍(Itoh s.等，药物开发与研究(Drug.Develop.Res.)，1990，21，257-276)、精神分裂症、精神病(Crawley J.N.等.，IsisAtlas of Sci.，Pharmac.，1988，84-90和Crawley J.N.等.，药理学科学的趋势，1991，12，232-265)、帕金森氏病(Bednar I.等，生物胺(Biogenic amine)，1996，12(4)，275-284)、迟发型运动障碍(Nishikawa T.等.，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psych.，1988，12，803-812；Kampen J.V.等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1996，298，7-15)和胃肠道区域的各种疾病(未来的药物(Drugs of the Future)，1992，17(3)，197-206)。

    CCK的CCK-A受体激动剂在文献中已有记载。例如，EP 383,690和WO 90/06937、WO 95/28419、WO 96/11701或WO 96/11940描述了具有该性质的产品。

    迄今为止所记载的大部分CCK-A受体激动剂均是肽。因此，从CCK-7衍生的FPL 14294是一种针对CCK-B受体的强效非选择性CCK-A受体激动剂。鼻内给药后，其对大鼠和狗的进食呈现强抑制活性(Simmons R.D.等.，药理生化行为，1994，47(3)，701-708；Kaiser E.F.等.，Faseb，1991，5，A864)。同样，已证实A-71623，一种对CCK-A受体具有选择性的四肽激动剂，在啮齿动物和犬猴的厌食症模型中有效，与对照相比，在11天的期间内导致体重增加的明显下降(Asin K.E.等.，药理生化行为，1992，42，699-704)。同样，A 71623的结构类似物(对CCK-A受体具有良好的效力和选择性)在大鼠体内具有很强的降低食欲的活性(Elliott R.L.等，药物化学杂志，1994，37，309-313；Elliott R.L.等，药物化学杂志，1994，37，1562-1568)。GW 5823(1，5-苯并二氮杂)(Henke B.R.等.，药物化学杂志，1996，39，2655-2658；Henke B.R.等，药物化学杂志，1997，40，2706-2725)是一种体外CCK-A受体激动剂。该分子口服给药时对小鼠的胆管收缩和大鼠的进食同样产生活性。

    欧洲专利EP 432,040和欧洲专利申请EP 518,731记载了缩胆囊肽拮抗剂噻唑衍生物。

    欧洲专利申请EP 518,731记载了可与胃泌素和缩胆囊肽受体相互作用的下式化合物：其中：Z1尤其可以是下式的吲哚基：其中Xi具有各种含义，Rz可以是氢；(C1-C4)烷基；式Z2COOR的视具体情况而被酯化的羧基亚烷基，其中Z2是(C1-C4)亚烷基，R是氢、苄基、(C1-C6)烷基；式Z2CONRIVRV的氨基甲酰基亚烷基，其中RIV和RV彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基或与氮形成饱和的杂环；式CORVI的酰基，其中RVI是(C1-C4)烷基或苯基；式COORVII的烷氧羰基，其中RVII是叔丁基或苄基。

    但是，在该申请中所描述的式1化合物中，没有一个含有同时带有基团Xi和Rz的吲哚基，所述基团Xi和Rz不是氢。据EP 518,731的描述，式1化合物及其盐可以抑制缩胆囊肽与其受体的结合。它们或多或少地对A型和B型受体具有选择性并且或多或少地具有胃泌素拮抗剂的作用。

    具有代表性的这些化合物尤其是2-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]吲哚-1-乙酸的钾盐或SR 27897 B，已知该化合物是一种很强的CCK-A受体拮抗剂(欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1993，1，13-19)。

    欧洲专利申请EP 611,766记载了在胰淀粉酶试验中的缩胆囊肽受体激动剂。这些化合物具有如下结构式：其中：-   RVIII是选自4-氯-2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯

    基、2，4，5-三甲氧基苯基、4-甲基-2，3，6-三甲氧基苯基、2，6-

    二甲氧基-4-乙基苯基、2，4，6-三甲氧基-5-氯苯基、2，4，6-三

    甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、6-氯-2，4-

    二甲氧基-5-嘧啶基、2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基、5-氯-2，4-二

    甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基、2，5-二甲氧基-4-甲

    基苯基、4-三氟甲基-2，6-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-5-甲

    基苯基、5-乙基-2，4-二甲氧基苯基和2，4-二甲氧基苯基的(杂)

    芳基；-   RIX是氢、(C1-C4)烷基或苄基；条件是当RVIII是在2位和6位同

    时被取代的苯基或RVIII是在2位和4位同时被取代的3-吡啶基

    或RVIII是在4位和6位同时被取代的5-嘧啶基时，RIX必需是氢；-   Z3是3-喹啉基或下式的2-吲哚基：其中R是氢、乙酰基或式CH2COOR’的基团，R’是氢或(C1-C4)烷基，及其可药用盐。

    具体地讲，本发明的目的是提供一组新的噻唑衍生物，它们具有优良的CCK-A受体激动剂活性。

    对本发明的化合物进行了系统的研究以确定其：-   从大鼠胰腺膜上(CCK-A受体)或可以表达人CCK-A重组受体的

    3T3细胞上存在的[125I]-CCK结合位点上置换[125I]-CCK的能

    力；-   CCK-A受体激动剂性质，通过其在体外诱导可以表达人CCK-A

    受体的3T3细胞的细胞内钙调动的能力来确定。

    有利的是，本发明的噻唑衍生物显示出与CCK-A受体结合并能象CCK一样刺激可以表达人CCK-A重组受体的细胞系的细胞内钙调动的能力。因此，它们是CCK-A受体激动剂。

    还通过评估本发明化合物在小鼠体内阻断胃排空的能力对其进行了体内研究。与CCK相同，这些化合物在小鼠体内起到阻断胃排空并且因此而发挥CCK-A受体激动剂的作用。

    令人惊奇的是，已证实它们是比欧洲专利申请EP 611,766中所描述的噻唑衍生物更为有效的激动剂。这些改善的性能水平一方面在细胞内钙调动的体外研究中进行了评估，另一方面，通过其在腹膜内给药后阻断小鼠胃排空的能力进行了体内评估。

    因此，本发明的第一个目的是式(I)化合物及其盐或溶剂化物：

    其中：-   R1是下式的取代的苯基：

           -  R2选自下列一组基团：

    ·CH2-R7，

    ·(CH2)2-R7，

    ·S-CH2-R7，

    ·CH2-S-R7，

    ·(C5-C8)烷基；-   R3是：

    i)下式的2-吲哚基：或

    ii)下式的吡咯并吡啶基其中基团X1、X2、X3和X4之一是N，其余的是CR14；-   R4是氢或甲氧基；-   R5是氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基或卤素；-   R6是氢、甲基、乙基或甲氧基或卤素；-   或R5和R6合在一起是亚甲二氧基；

    条件是，取代基R4、R5和R6不同时是氢；-   R7是未取代的或被一个或两个甲基取代的(C5-C7)环烷基；-   R8是基团(CH2)nR15或下式的基团：

           -   R9是氢或甲基；-   R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧

    基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤素；-   R14是氢或甲氧基；-   R15是基团COOH或COOR16；-   R16是(C1-C4)烷基；-   n＝1，2，3，4或5；-   m＝0或1。

    术语(C1-C4)烷基是指直链或支链烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基。

    术语(C5-C8)烷基是指直链或支链烷基，特别是正戊基、正己基、正辛基和5，5-二甲基己基。

    术语卤素是指氯、氟或溴原子，优选氯。

    这些化合物的加成盐是与无机或有机碱形成的盐，优选无毒的可药用盐，但其它可用来分离或纯化式(I)化合物的盐也在本发明的范围内。

    式(I)化合物的盐包括与有机或无机碱形成的盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，优选钠盐和钾盐，或与胺如氨基丁三醇形成的盐，或精氨酸的盐、赖氨酸的盐、N-甲基-D-葡糖胺的盐或任何生理可接受的胺的盐。

    本发明还包括式I化合物与水或无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、硫酸、磺酸、磷酸、2-萘磺酸或对甲苯磺酸形成的溶剂化物。

    更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物及其盐或溶剂化物：其中：-   R1是下式的取代的苯基：

           -   R3是：

    i)下式的2-吲哚基：或

    ii)下式的吡咯并吡啶基其中基团X1、X2、X3和X4如上所定义；-   R4是氢或甲氧基；-   R5是氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基或卤素；-   R6是氢、甲基、乙基或甲氧基或卤素；-   或R5和R6合在一起是亚甲二氧基；

    条件是，取代基R4、R5和R6不同时是氢；-   R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧

    基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤素；-   R2、R8和R9如上所定义。

    更具体地讲，本发明的目的是提供如下式(I)化合物及其盐或溶剂化物，其中，R2选自：

    ·(CH2)2-R7，和

    ·S-CH2-R7；R1、R3和R7如以上(I)中所定义。

    优选R7是环戊基、环己基、4，4-二甲基环己基或环庚基。

    根据本发明，优选其中R2是环己基亚乙基并且取代基R1和R3具有以上(I)中之定义的式(I)化合物及其盐或溶剂化物。

    另外还优选其中R1是4-甲基-2，5-二甲氧基苯基或4-氯-2，5-二甲氧基苯基，取代基R2和R3具有以上(I)中之定义的式(I)化合物及其盐或溶剂化物；特别优选R1＝4-氯-2，5-二甲氧基苯基。    

    特定的一组化合物由如下式(I)化合物、其盐及其溶剂化物组成，其中R3是下式的吡咯并吡啶基：其中X1、X2、X3、X4和R8如以上式(I)中所定义。

    另一组特定的化合物由如下式(I)化合物、其盐及其溶剂化物组成，其中R3是下式的2-吲哚基：其中R8、R9、R10、R11、R12和R13如以上式(I)中所定义。

    另外还优选如下式(I)化合物，其中：R1和R2如以上式(I)中所定义并且R3是2-吲哚基，其中取代基R10、R11、R12或R13之一不是氢。具体地讲，当R3是2-吲哚基时，优选其中R8是式(CH2)n-COOH的羧基亚烷基的化合物，更优选羧基亚甲基。更优选其中取代基R10、R11和R13中的一个或两个取代基是甲基、甲氧基或三氟甲基、氯或氟，第三个取代基以及R12和R9是氢的式(I)化合物及其盐或溶剂化物。

    因此，特别优选的本发明化合物是如下化合物：

    -下式化合物：其中：-   R2a选自：

      ·(CH2)2-R7，

      ·S-CH2-R7；-   R6a是氯或甲基；-   R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如以上(I)中所定义，条件是取代

    基R10、R11、R12和R13中至少有一个不是氢；其盐及其溶剂化物；

    -下式化合物：其中：-   R6a如上所定义；-   R10、R11和R13如以上(I)中所定义，条件是取代基R10、R11和R13

    中有一个或两个不是氢；其盐及其溶剂化物；

    -下式化合物：其中：-   取代基R10a、R11a和R13a中有一个或两个是甲基、甲氧基、氯、氟

    或三氟甲基，其余是氢，其盐及其溶剂化物。

    更具体地讲，优选如下化合物：

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5，7-二甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，5-二甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲氧基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-氯吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，5-二氯吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，7-二甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，5-二甲氧基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-7-甲氧基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-7-甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5，7-二氯吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，7-二甲氧基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-7-氯吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-氯-7-甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-氯-7-氟吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲基-7-氯吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲基-5-氯吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-氯-7-三氟甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-7-甲基吲哚-1-乙酸；

    其盐及其溶剂化物。

    更优选如下化合物：

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基吲哚-1-乙酸；

    ·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5，7-二甲基吲哚-1-乙酸；

    其盐及其溶剂化物，特别是钠盐和钾盐及其溶剂化物。

    本发明的第二个目的是提供本发明化合物(I)的制备方法。该方法的特征在于包括如下步骤：

    a)将式(II)的2-氨基噻唑衍生物其中R1和R2如以上式(I)中所定义，与式R’3COOH(III)的酸或所述酸的官能团衍生物缩合，其中R’3是以上式(I)中所定义的R3或R3的衍生形式并且其中R3的酸官能团得到保护；

    b)在适当的时候，将得到的式(I’)化合物通过将R’3取代基的保护的酸官能团脱保护转变成式(I)化合物，然后

    c)将得到的式(I)化合物以其原有形式或其盐或溶剂化物的形式之一分离。

    该方法的步骤a)通常在碱性介质中进行。作为酸(III)的官能团衍生物，可以使用活化的酸、酸酐、混合酸酐或羧酸的活性酯。

    诸如(C1-C4)烷基酯之类酯被用作酸官能团的保护基。

    混合酸酐可以通过将氯甲酸烷基酯与酸在碱、通常是叔胺如三乙胺存在下反应进行制备；该反应通常在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中进行。

    氨基噻唑(II)与呈活性酯形式的酸(III)(例如通过将1-羟基苯并三唑与酸在二环己基碳二亚胺存在下按照美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1971，93，6318-3619描述的方法反应制得，或者通过将1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)按照《合成》，1976，751-752中描述的方法反应制得)的缩合反应可以在溶剂中进行，溶剂性质的选择取决于化合物的溶解度以及酸官能团活化的类型，反应优选在碱如叔胺如三乙胺存在下进行；反应通常在0℃至30℃下进行。

    其中有一个(或多个)取代基R10、R11、R12或R13是羟基的式(I)化合物可以从其中该取代基是乙酰氧基而其它取代基相同的式(I)化合物通过在碱性介质中水解制得。

    在本说明书和权利要求书中，使用如下符号和缩写。DCM：二氯甲烷Et2O：乙醚iso ether：二异丙基醚盐酸乙醚溶液：用氯化氢气体饱和的乙醚MeOH：甲醇EtOH：乙醇iPrOH：异丙醇：2-丙醇EtOAc：乙酸乙酯DMF：二甲基甲酰胺THF：四氢呋喃DME：二甲氧基乙烷DIPEA：二异丙基乙基胺DMAP：4-二甲氨基吡啶DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯PTT：苯基三甲基铵三溴化物TMEDA：四甲基乙二胺NBS：N-溴代琥珀酰亚氨CDI：羰基二咪唑Triton B：N-苄基三甲基氢氧化铵AcOH：乙酸TFA：三氟乙酸Pd/C：钯炭Ms：甲磺酰基Ts：甲苯磺酰基三氟甲磺酸：三氟甲磺酸Boc：叔丁氧羰基Me，MeO：甲基、甲氧基Et：乙基Pr，iPr：丙基、异丙基

    Bu，iBu，tBu：丁基、异丁基、叔丁基

    Bz：苄基

    NEt3：三乙胺

    BOP：1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐

    DCI：二环己基碳二亚胺

    pH2缓冲液：硫酸盐缓冲液

    硅胶H：由E.Merck(Darmstadt)销售的60H硅胶

    m.p.：熔点

    RT：室温

    式(II)的氨基噻唑类通过已知方法，例如专利EP 518,731和专利申请EP 611,766所述方法制备。

    通常，将硫脲与式(IV)的卤代酮按照如下反应方案反应：

                        反应方案1

    化合物(IV)的取代基R1和R2具有与化合物(I)相同的含义，Hal是卤素，优选溴或氯。

    式(IV)的卤代酮可以通过其原理被记载于普通文献中的方法制备。例如，溴代酮可以通过将溴在酸性介质中的溶液、溴化铜或苯基三甲基铵三溴化物(PTT)与式(V)化合物：

                 R2CH2COR1    (V)其中R1和R2具有以上式(I)中给出的含义，在有机溶剂如乙酸乙酯、氯代溶剂或其混合物中反应制得。

    酮(V)通常通过例如Friedel-Crafts反应在Lewis酸如AlCl3或TiCl4存在下制备。式(IV)的卤代酮也可以通过Friedel-Crafts反应用适宜的酰卤HalCOCHHalR2(VI)和适宜取代的苯(R1H＝C6H2(OMe)R4R5R6)按照例如化学药物通讯(Chem.Pharm.Bull.)，1991，39(9)，2400-2407的方法制备。

    式(II)的氨基噻唑还可以通过例如一步反应，用式(V)的取代的苯乙酮作为原料先与溴或PTT在溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中反应，然后与硫脲在醇如乙醇或甲醇中反应制得。

    式(II)的氨基噻唑还可以用Hoesch反应(参见Dubois，有机反应(Organic Reactions)，1945，5，387或Satchell等，羰基的化学(The Chemistry of the Carbonyl Group)，S.Patai编，Interscience，1966，1(5)，233-302)然后与硫脲缩合制备。

    式(VI)的酰卤从相应的式R2CH2COOH(VII)的酸通过常规方法，例如与亚硫酰氯或草酰氯反应制得。

    式(VII)的酸是已知的或通过常规方法制得的。

    具体地讲，可以使用膦酸巴豆酸三乙酯并且可以按照如下反应方案进行反应以制备式R’2-(CH2)3-CO2H的化合物，其中R’2是(C5-C7)环烷基：                  反应方案2

         

    p＝1、2或3。                (VII)

    其中R’2是(C5-C7)环烷基的式R’2-S-(CH2)2-COOH的酸可以按照如下反应方案从式R’2-SH的化合物通过与氢氧化铯反应然后与卤代链烷酸酯反应制备：

                      反应方案3

         

    R＝(C1-C4)烷基。

    在某些情况下，例如，为了制备其中R2是基团-S-CH2R’2的式(II)的氨基噻唑，可以使用S.P.Bruekelman等，J.Chem.Soc.PerkinTrans I，1984，2801-2807中描述的方法，该方法被描述于如下反应方案中：其中X是卤素、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。

    下式化合物：其中R9、R10、R11、R12和R13如以上式(I)所定义，R’8是式(I)所定义的R8或是其中羧酸官能团被酯化的R8的前体，该化合物是已知的或可以按照如下反应方案依据EP 518,731或EP 611,766描述的方法制备：

    其中Hal是卤素。

    在最后步骤中，当取代基R10、R11、R12或R13中没有一个是卤素时，通过催化氢化脱除苄基，或者，当R’8是用除叔丁基之外的其它烷基保护时，采用饱和的氢溴酸乙酸溶液脱除苄基。

    更具体地讲，下式化合物：其中m、R9、R10、R11、R12、R13和R15如以上式(I)所定义，可以按照如下反应方案从酯例如取代的2-吲哚甲酸苄酯制得：

                   反应方案6

    R’15是R15或其中羧酸官能团被酯化的基团。

    与氢化钠反应以得到其中m＝1的式(III)’2化合物，或与铜反应以得到其中m＝0的式(III)’2化合物；然后，与卤代苯甲酸酯(或卤代甲基苯甲酸酯)反应，最后进行催化氢化。

    原料吲哚可以购买到或可以按照文献中描述的方法的改变形式制备，例如按照L.Henn等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1984，2189的方法参见如下反应方案7制备：

                     反应方案7或例如按照Fischer合成法(V.Prelog等，Helv.Chim.Acta，1948，31，1178)参见如下反应方案8制备：

                      反应方案8或者按照Japp-Klingemann合成法(H.Ishii等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1989，2407)，参见如下反应方案9：

                      反应方案9

    本发明发现了一种新的制备2-吲哚甲酸或1H-吡咯并吡啶-2-甲酸的方法。

    因此，本发明的目的还在于式XVIII化合物的合成方法：其中X’1、X’2、X’3和X’4是视具体情况而定被甲基取代的CH基团，或者X’1、X’2、X’3或X’4之一是N，其余是其中R14是氢或甲氧基的CR14，该化合物可用作制备式(I)化合物的中间体。

    该方法的特征在于包括如下步骤：

    a)  将式XIX化合物的胺官能团通过用二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)处理进行保护：

    b)  将得到的式XX的化合物：用烷基锂如正丁基锂或仲丁基锂处理；

    c)  将由此形成的锂化衍生物与草酸酯如草酸乙酯或草酸苄酯缩合；

    d)  在酸性介质中环化；

    e)  当A是乙基时，将得到的式XXI的酯皂化：或者，当A是苄基时，将得到的式(XXI)的酯氢解。

    在步骤b)中，锂化反应按照D.Hands等，合成(Synthesis)，1996，877-882或R.D.Clark等，合成，1991，871-878描述的方法进行。

    在步骤c)中使用草酸苄酯代替草酸乙酯的改变形式避免了皂化和酯化中间步骤。

    步骤d)可以在三氟乙酸存在下进行或通过在6N盐酸存在下加热来完成。

    本发明方法可用来有效地制备式Xb的2-吲哚甲酸：

    其中R10b、R11b、R12b、和R13b彼此独立地是氢或甲基，其中以邻甲基苯胺为原料。

    在该具体情况中，本发明方法包括如下步骤：

    a)  将下式的邻甲基苯胺的胺官能团通过用二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)处理进行保护：

    b)  将得到的下式化合物：用烷基锂如正丁基锂或仲丁基锂处理；

    c)  将由此形成的锂化衍生物与草酸酯如草酸乙酯或草酸苄酯缩合；

    d)  在酸性介质中环化；

    e)  当A是乙基时，将得到的式(XIII)b的酯皂化：或者，当A是苄基时，将得到的式(XIII)b的酯氢解。

    在具体情况下，其中：

    ·R13b＝R12b＝CH3，R10b＝R11b＝H，

    ·或者R13b＝R10b＝CH3，R11b＝R12b＝H，

    步骤e)后得到下式的两种酯：这些化合物可以通过有机化学已知的方法例如色谱法分离。本发明的方法还特别适于制备下式化合物：和式(III)3的2-吡咯并吡啶甲酸衍生物

    其中X1、X2、X3和X4具有以上式(I)所给出的定义，R’8是以上式(I)所定义的R8或是R8的前体，其中以邻甲氨基吡啶为原料。

    例如，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸衍生物可以按照如下反应方案制备：               反应方案10

    当原料吡啶带有一个或多个甲氧基取代基时，反应方案10和11中所述的反应可以制得在吡啶环上被一个或多个甲氧基取代的式(III)3的化合物。

    下式吡咯并吡啶甲酸衍生物：其中X1、X2、X3和X4具有以上式(I)所给出的定义，R’8是以上式(I)定义的R8或是其中羧酸官能团被酯化的R8的前体，也可以通过已知方法制备。

    1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸衍生物和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸衍生物可以按照改良的Reissert方法，从在甲基的邻位被硝化的相应的甲基吡啶制备，参见，例如B.Frydman等，有机化学杂志，1968，3762-3766或M.H.Fisher等，杂环化学杂志(J.Het.Chem.)，1969，775-776。

    例如，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸衍生物可以按照如下反应方案制备：             反应方案12

    根据本发明，式(I)化合物还包括其中一个或多个氢、碳或卤素、特别是氯或氟原子被其放射性同位素如氚或碳-14代替的化合物。这些标记的化合物可在科研、代谢或药物动力学研究以及生化试验中用作标记的受体配体。

    采用欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1993，232，13-19中描述的方法对式(I)化合物在体外与CCK-A和CCK-B受体的结合进行了研究。

    它们对CCK-A受体具有高亲和性(抑制浓度IC50为大约10-9M)而对CCK-B受体的亲和性明显较低，两种亲和性之间的比值有时至少为100。例如，实施例5的化合物与人CCK-A受体以高亲和性结合(IC50＝0.56nM)，其亲和性高于CCK(IC50＝1.17nM)，而该化合物对人CCK-B受体的亲和性很低(IC50＝162nM)。

    按照Lignon MF等，欧洲药理学杂志，1993，245，241-245中描述的方法，通过测定细胞内钙([Ca++]i)的代谢在表达人CCK-A受体的3T3细胞中体外评估化合物对CCK-A受体的激动剂活性。用Fura-2作为荧光探针，通过双激发波长法测定钙浓度[Ca++]i。两个波长下发出的荧光的比值给出了校正后的[Ca++]i浓度(GrynkiewiczG.等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1985，260，3440-3450)。

    与CCK一样，本发明的化合物可以增加细胞内钙浓度([Ca++]i)，EC50(产生50％CCK作用的有效浓度)小于或等于100nM。因此，它们可以用作CCK-A受体激动剂。就此而言，它们比EP 611，766中描述的化合物性能更好，后者在100nM的浓度下对[Ca++]i无激动剂活性。例如，实施例5的化合物可以刺激细胞内钙浓度增至与CCK本身相同的水平，因此是完全激动剂。它在非常低的剂量(EC50＝1.27nM)下发挥作用，CCK本身情况相同(EC50＝1.28nM)。

    化合物对胃排空的激动剂作用的研究按照如下方法进行。将雌性Swiss白鼠CD1小鼠(20-25g)固体禁食18小时。在实验当天，将产物(在1％羧甲基纤维素溶液或0.6％甲基纤维素溶液中的混悬液)或相应的载体腹膜内给药，30分钟后给予木炭粉(每只小鼠0.3ml10％木炭粉、5％阿拉伯胶和1％羧甲基纤维素或0.6％甲基纤维素在水中的混悬液)。5分钟后通过断头术处死小鼠，胃排空定义为在幽门括约肌之外的肠内存在木炭(欧洲药理学杂志，1993，232，13-19)。

    与CCK一样，式(I)化合物可以阻断胃排空，因此是CCK-A受体激动剂。某些本发明化合物的ED50(产生50％CCK作用的有效剂量)值低于或等于0.1mg/kg(腹膜内)。

    在相同条件下，EP611,766中描述的化合物在0.1mg/kg剂量下对胃排空未表现出明显的激动剂活性，其ED50值大于1mg/kg(腹膜内)。例如，实施例5的化合物的体外活性很强，或者可以完全抑制胃排空，ED50为1.9μg/kg(腹膜内)。

    因此，式(I)化合物作为CCK的CCK-A受体激动剂，特别适于制备用于对抗其治疗过程需要刺激缩胆囊肽CCK-A受体的疾病的药物。

    更具体地讲，式(I)化合物可用于制备用于治疗某些胃肠道系统疾病(预防胆结石、过敏性肠综合征等)、进食行为、肥胖或相关疾病如糖尿病和高血压的药物。式(I)化合物可引起饱胀感，因此可用于减少进食、治疗食欲过盛和肥胖并使体重降低。

    式(I)化合物还可用于生产用于治疗中枢神经系统疾病，特别是情绪障碍和性行为以及记忆力障碍、精神病，特别是精神分裂症、帕金森氏症、运动障碍如迟发型运动障碍或用精神安定药物长期治疗后的面部运动障碍的药物。它们还可用于治疗食欲障碍，即用来调整对于消耗尤其是糖、脂肪、乙醇或药物以及更常见地消耗开胃成分的欲望。

    在药物活性剂量下，未观察到这些化合物具有任何毒性征兆，因此其无毒害性使其适用作治疗上述疾病的药物。

    本发明还涉及含有有效量至少一种本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物，适当情况下，可以是与适宜赋形剂的混合物。

    所述赋形剂根据剂型以及所需给药方式进行选择。

    在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内给药的本发明药物组合物中，可将上述式(I)的活性成分或其可能形成的盐以与常规药物载体混合的单位给药形式对动物和人进行给药，以预防或治疗上述疾病。适宜的单位给药形式包括口服形式如片剂、明胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服混悬液及溶液、舌下、颊部、气管内和鼻内给药形式、皮下、肌肉内或静脉内给药形式以及直肠给药形式。本发明的化合物可以霜剂、软膏、洗剂或滴眼液的形式用于局部给药。

    为了达到所需的预防或治疗效果，活性成分的剂量在0.01-50mg/kg体重/天之间。

    每一单位剂型可含有0.5-1000mg，优选1-500mg与药物载体组合的活性成分。该单位剂型可以每天给药1-5次，从而每日剂量为0.5-5000mg，优选1-2500mg。

    当制备片剂固体组合物时，可将主要活性成分与药物赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。可将片剂用蔗糖、纤维素衍生物或其它适宜的材料包衣，或者可对其进行处理以使其具有缓释或延迟释放的特性，从而可以连续释放预定量的活性成分。

    明胶胶囊制剂通过将活性成分与稀释剂混合并将得到的混合物倒入软或硬明胶胶囊中制得。

    呈糖浆或酏剂形式的组合物或用于以滴剂形式给药的组合物可以含有活性成分以及甜味剂，优选无热量的甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及调味剂和适宜的着色剂。

    水可分散的粉末或颗粒剂可以含有与分散剂或湿润剂或助悬剂如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或调味剂混合的活性成分。

    可以使用栓剂进行直肠给药，所述栓剂用可以在直肠温度下熔化的粘合剂如可可脂或聚乙二醇制备。

    含有可药用分散剂和/或湿润剂如丙二醇或丁二醇的含水悬浮液、等渗盐水溶液或无菌可注射溶液可用于胃肠外给药。

    还可将活性成分配制成微胶囊的形式，可视具体情况而定采用一种或多种载体或添加剂或采用基质如聚合物或环糊精(贴剂、缓释剂型)进行配制。

    本发明的组合物可用于治疗或预防其中CCK具有治疗价值的各种疾病。

    除以上式(I)的产物或其可药用盐外，本发明的组合物还可含有可用于治疗上述疾病的其它活性成分。

    优选本发明的药物组合物含有至少一种上述式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物作为活性成分。

    以下实施例用来以非限定性的方式说明本发明。

    A-下式的2-氨基噻唑的制备：

    其中R1和R2如以上式(I)所定义。

    制备例1.1

    2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)4-环己基丁酰氯

    将50g4-环己基丁酸在160ml亚硫酰氯中回流加热4小时。蒸除过量的亚硫酰氯后，蒸出目的产物。b.p.＝70-80℃(400Pa)。B)4-环己基-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮

    将9.4g上一步骤得到的化合物和6.66g氯化铝在150ml四氯化碳中混合，于4℃下滴加7.6g 2，5-二甲氧基-4-甲基苯，然后将温度于5℃-10℃保持3小时。将反应液用冰冷的稀盐酸溶液水解，然后倾析有机相并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到目的产物：m.p.＝53.5-54.5℃。C)  2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑

    将上一步骤得到的全部化合物用2.5ml溴的四氯化碳溶液在室温下溴化。将混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂并将残余物溶于100ml乙醇和8g硫脲中。回流3小时后，蒸除溶剂并将反应液溶于饱和碳酸钠溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，进行硅胶柱色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯(70/30；v/v)洗脱得到9.3g目的化合物：m.p.＝112℃。

    制备例1.2

    2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基噻唑A)  4-环己基-1-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)丁-1-酮

    将10g 2，4-二甲氧基氯苯和10.93g制备例1.1中步骤1制得的4-环己基丁酰氯的100ml四氯化碳溶液在0℃下混合并加入6.35ml四氯化钛。0℃下搅拌2小时后，倒入冰冷的1N盐酸溶液中，通过倾析分离有机相并用0.5N氢氧化钠洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到20g目的产物。B)  2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基噻唑

    将20g以上步骤得到的化合物的200ml四氯化碳溶液用3.15g溴的20ml四氯化碳溶液处理，用水洗涤然后分出有机相，用硫酸镁干燥后蒸发。将残余物溶于乙醇中，然后在7g硫脲存在下加热回流3小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中然后用饱和碳酸钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，在庚烷/乙醚混合物(50/50；v/v)中研制得到12.55g目的化合物：m.p.＝113℃。

    制备例1.3

    2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑A)4-环己基-1-(2，4-二甲氧基苯基)丁-1-酮

    将3.53g AlCl3和5g 4-环己基丁酰氯的100ml四氯化碳溶液混合并于0℃下滴加5g 1，3-二甲氧基苯。0℃下搅拌3小时后，将全部混合物倒入冰冷的稀盐酸溶液中。倾析分出有机相并用0.5N氢氧化钠洗涤。用硫酸镁干燥并蒸除溶剂后，用硅胶H进行柱色谱分离，用甲苯洗脱得到4.5g油状目的化合物。B)2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑

    将4.44g以上步骤得到的产物置于50ml THF中并滴加5.75g苯基三甲基铵三溴化物(PTT)的50ml THF溶液。于0℃搅拌15分钟后，倒入水和DCM的混合物中然后用DCM萃取。用硫酸镁干燥后，将有机相蒸发并将残余物溶于100ml乙醇中，然后在6g硫脲存在下加热回流4小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中然后依次用碳酸钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物在乙醚/庚烷混合物(50/50；v/v)中研制得到4.18g目的化合物：m.p.＝122℃。

    制备例1.4

    2-氨基-4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基噻唑A)  4-环己基-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)丁-1-酮

    将3.77g 4-环己基丁酰氯溶于10ml四氯化碳并于4℃及氮气氛下加入到2.8g AlCl3的20ml四氯化碳悬浮液中。滴加5.2g 2，5-二甲氧基氯苯的10ml四氯化碳溶液并将混合物室温放置搅拌3小时。将反应液用稀盐酸溶液水解，然后倾析有机相并用DCM萃取。用硫酸镁干燥后，将溶液蒸发并通过硅胶色谱纯化，用庚烷/DCM混合物(60/40；v/v)洗脱，然后用纯净DCM洗脱。得到3.37g目的化合物：m.p.＝80-81℃。B)  2-氨基-4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基噻唑

    将以上步骤得到的全部产物溶于50mlDCM。室温下加入1.66g溴的10ml DCM溶液，然后将有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发后，将残余物溶于30ml乙醇中，加入1.6g硫脲，然后加热回流过夜。蒸除乙醇，将残余物溶于50％碳酸钠水溶液和DCM中。搅拌1小时后，倾析，用DCM萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。加入庚烷，产物在研制时形成结晶。过滤并且干燥，得到3.42g目的产物：m.p.＝110-111℃。

    制备例1.5

    2-氨基-5-环己基乙基-4-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)  4-环己基-1-(2，5-二乙氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮

    将4g 4-环己基丁酰氯溶于10ml四氯化碳并于4℃下加入到2.9g AlCl3的40ml四氯化碳悬浮液中。滴加4.2g 2，5-二乙氧基甲苯的20ml四氯化碳溶液。4℃下4小时后，将反应液倒入冰冷的稀盐酸溶液中。加入DCM，倾析，然后将有机相用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将产物用硅胶H进行色谱纯化，用甲苯洗脱。得到5.33g目的化合物：m.p.＝49-50℃。B)  4-环己基-1-(5-乙氧基-2-羟基-4-甲基苯基)丁-1-酮

    将5.33g以上步骤产物的80ml无水DCM溶液冷却至-5℃并用16ml 1M三氯化硼溶液处理。将反应液于-5℃搅拌5分钟，然后倒入冰冷的稀盐酸溶液中。搅拌30分钟后，倾析。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将产物通过硅胶色谱纯化，用DCM/庚烷(50/50；v/v)洗脱。得到3.88g浅黄色固体状目的化合物：m.p.48-49℃。C)  4-环己基-1-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮

    将2g以上步骤的产物和2g 50％氢氧化铯水溶液在50ml甲醇中混合。蒸发后，将残余物溶于异丙醇中并蒸发至干。将得到的黄色固体溶于10ml DMF并加入5ml碘甲烷。于80℃加热2小时后，蒸除DMF并将残余物溶于水中。将化合物用DCM萃取。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用DCM洗脱；得到2.12g目的化合物：m.p.＝37-38℃。D)  2-氨基-5-环己基乙基-4-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-甲基苯基)噻

    唑

    将2.5g PTT的20ml THF溶液滴加到冷却至4℃的2.12g以上步骤的产物的30ml THF溶液中。将反应液于4℃搅拌15分钟，然后倒入冰冷的水中。将水相用100ml DCM萃取3次。合并有机相并用硫酸镁干燥，然后蒸发。将残余物溶于30ml乙醇中并加入1.1g硫脲。加热回流3小时后，冷却，蒸除乙醇并将得到的油溶于5％碳酸钠溶液中。将该混合物用DCM萃取两次。将DCM相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过在庚烷中研制结晶。过滤并干燥后，得到2.19g目的化合物：m.p.＝96-97℃。

    制备例1.6

    2-氨基-5-环己基硫代甲基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)  3-环己基硫代丙酸乙酯

    将25g环己基硫醇和64.66g 50％氢氧化铯水溶液溶于200ml甲醇。蒸发至干后，与异丙醇共沸蒸馏2次，然后将干燥的产物溶于100mlDMF中，加入40g 3-溴-丙酸乙酯并将混合物于80℃加热2小时。冷却后，滤出形成的固体并用少量DMF洗涤。蒸除DMF后，将残余物溶于乙醚中，依次用水、5％碳酸钠溶液和水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥然后蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/庚烷混合物(50/50；v/v)洗脱得到38.86g液状目的化合物。B)  3-环己基硫代丙酸

    将以上步骤的全部产物置于200ml甲醇中并加入17g氢氧化钠的50ml水溶液。室温放置过夜后，蒸除甲醇，将残余物溶于水中并将水相用乙醚萃取。滗析出乙醚相，将水相用浓盐酸酸化至pH 2，然后用DCM萃取3次并用硫酸镁干燥，然后蒸发得到31.1g油状目的产物。C)  3-环己基硫代丙酰氯

    将4g以上步骤的化合物溶于40ml DCM并用3.5g草酰氯处理；加入3滴DMF，然后将混合物搅拌30分钟并蒸发至干。产物不经纯化直接用于随后步骤。D)  2-氨基-5-环己基硫代甲基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻

    唑

    按照以上描述的方法进行：将产物用2，5-二甲氧基甲苯在四氯化钛存在下处理，然后通过与PTT反应完成酮的溴化过程，将形成的产物与硫脲反应得到4.13g目的产物：m.p.＝143-144℃。

    制备例1.7

    2-氨基-5-环己基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)  1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮

    氮气氛下，将17.52g氯化铝在100ml四氯化碳和100mlDCM混合物中的悬浮液冷却至4℃，滴加10.4g乙酰氯，然后滴加20g 2，5-二甲氧基甲苯的20ml DCM溶液。于4℃搅拌4小时后，将反应液倒在加入数ml浓盐酸的冰上，然后将该混合物搅拌30分钟。倾析，用DCM萃取并将合并的有机相用5％碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。产物形成结晶，将其在150ml庚烷中研制，过滤并用庚烷洗涤得到21.03g目的化合物：m.p.＝75-77℃。B)  2-氨基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑

    向21.03g以上步骤的化合物的300ml DCM溶液中滴加17.35g溴的70ml DCM溶液。倾析后，将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。将残余物溶于200ml无水乙醇中。加入15.2g硫脲并将混合物加热回流过夜。在冰浴上冷却，将形成的结晶过滤，然后将其溶于5％碳酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。倾析，将有机相用硫酸钠干燥然后蒸发。将残余物用庚烷研制，然后过滤得到17.74g结晶状目的化合物：m.p.＝191-192℃。C)  4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)噻

    唑

    将17.74g以上步骤的化合物、20.3g 2，5-己二酮和8.51g乙酸溶于300ml苯。共沸蒸馏24小时后，将反应液倒入水中，然后用5％碳酸钠水溶液中和。倾析，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥然后蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM洗脱得到19.46g在庚烷中结晶的目的化合物：m.p.＝92-93℃。D)  5-(环己基甲硫基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2，5-二

    甲基吡咯-1-基)噻唑

    将3.28g以上步骤的化合物的80ml无水THF溶液冷却至-30℃，然后用8ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液处理。-30℃下30分钟后，加入650mg硫华。将混合物升温至室温，加入3.4g溶于10ml无水THF的环己基甲醇甲苯磺酸酯并将该混合物室温搅拌2小时。将反应液倒入水中并用乙醚萃取，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶H进行色谱提纯，用甲苯洗脱。得到1.1g目的化合物：m.p.＝117-118℃。E)  2-氨基-5-环己基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑

    将1.1g以上步骤的化合物、30ml乙醇、4.5ml水和3.7g盐酸羟胺的混合物加热回流36小时。蒸发后，将残余物溶于5％碳酸钠水溶液中并用DCM萃取，用硫酸镁干燥并蒸发，然后将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯(70/30；v/v)洗脱。得到0.78g目的化合物：m.p.＝111-112℃。

    制备例1.8

    2-氨基-5-环庚基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)4-环庚亚基-2-丁烯酸乙酯

    将6.7ml 4-(二乙氧基磷酰基)-2-丁烯酸乙酯溶于7ml二甲氧基乙烷，然后将溶液倒入1.3g 60％氢化钠的40ml二甲氧基乙烷溶液中。搅拌45分钟后，将混合物冷却至10℃，然后滴加3.2ml环庚酮并将混合物升温至室温。搅拌4小时后，将混合物倒入冷水中然后用乙醚萃取，将萃取液干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM洗脱。得到1.9g目的化合物。B)  4-环庚基丁酸乙酯

    将以上步骤的全部化合物于室温和常压下在20ml乙醇中、在190mg 10％Pd/C存在下氢化。得到1.9g目的化合物。C)  4-环庚基丁酸

    将1.9g以上步骤的化合物和755mg氢氧化钠置于20ml甲醇和5ml水中，室温搅拌24小时。将其真空干燥得到1.5g目的化合物。D)  4-环庚基-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮

    将1.5g以上步骤的化合物和1滴DMF的20ml DCM溶液冷却至0℃，加入0.71ml草酰氯，然后将混合物升温至室温。搅拌3小时后，加入1.2g冷却至4℃的2，5-二甲氧基甲苯，然后分批加入1.2gAlCl3。将混合物于4℃搅拌1.5小时，然后室温搅拌2小时。将反应液倒入稀盐酸溶液中，倾析，用乙醚萃取。合并有机相，用1N氢氧化钠洗涤然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/戊烷(30/70；v/v)洗脱得到2.19g目的化合物。E)  2-氨基-5-环庚基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑

    将2.1g以上步骤的化合物溶于25ml THF并于5分钟内加入2.47g PTT。搅拌5小时后，滤出沉淀并用THF洗涤，然后将有机相浓缩，将残余物溶于30ml乙醇中，加入0.5g硫脲并加热回流48小时。将反应液浓缩，残余物溶于10％碳酸钠溶液中并用乙醚萃取，然后将有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/戊烷(70/30；v/v)洗脱。

    制备例1.9

    2-氨基-5-((4，4-二甲基环己基)乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)4，4-二甲基环己酮

    将6.7g 4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮和2g 10％Pd/C加入到65ml乙酸乙酯中并将该混合物在室温和常压下氢化，直至吸附理论体积氢气为止。滤除催化剂，然后将滤液浓缩得到6.3g目的产物。B)  2-氨基-5-[(4，4-二甲基环己基)乙基]-4-(2，5-二甲氧基-4-甲

    基苯基)噻唑

    按照以上制备例中描述的方法，依次进行步骤A)、B)、C)、D)和E)得到目的产物：m.p.＝136-138℃。

    制备例1.10

    2-氨基-5-环戊基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑

    按照以上两个制备例描述的方法进行该过程得到目的化合物：m.p.＝80℃。

    制备例1.11

    2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-乙基苯基)噻唑A)  1-(2，5-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮

    5℃及氮气氛下，将19.3g AlCl3置于200ml四氯化碳中并加入11.36g乙酰氯，然后分批加入20g 1，4-二甲氧基苯。于5℃搅拌3小时后，将混合物倒入冰冷的稀盐酸溶液中。分出有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/庚烷混合物(50/50；v/v)洗脱得到24.71g目的产物。B)  1，4-二甲氧基-2-乙基苯

    制备300g锌粉和40g氯化汞的混合物并于80℃将其加入到24g以上步骤的化合物在400ml苯和100ml浓盐酸中的溶液中。于80℃搅拌2小时后，过滤，分出有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，进行硅胶色谱提纯，用DCM/庚烷混合物(50/50；v/v)洗脱得到8.6g目的产物。C)  2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-乙基苯基)噻唑

    按照制备例1.3中描述的方法进行反应得到目的产物：m.p.＝88℃。

    制备例1.12

    2-氨基-5-环戊基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)  5-(环戊基甲硫基)-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-4-(2，5-二甲氧

    基-4-甲基苯基)噻唑

    制备3.28g制备例1.7中步骤C制得的4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)噻唑的80ml THF溶液并将该溶液冷却至-30℃。滴加溶于10ml THF的8ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液并将该混合物搅拌30分钟，使温度上升至0℃。将混合物冷却至-30℃并加入0.65g硫华。将温度恢复至0℃，然后加入3.5g环戊基甲基对甲苯磺酸酯的3ml THF溶液。室温搅拌2小时后，将混合物倒入冰冷的水中并用乙醚萃取，然后将萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶H进行色谱分离，用甲苯洗脱得到0.47g目的产物：m.p.＝107.5-108.5℃。B)  2-氨基-5-环戊基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-乙基苯基)噻唑

    将0.47g以上步骤的化合物和2g盐酸羟胺在20ml乙醇和3ml水中混合并回流48小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于5％碳酸钠溶液中，用DCM萃取，将萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯(80/20；v/v)洗脱。得到0.32g目的化合物：m.p.＝88-89℃。

    制备例1.13

    2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)  5-环己基乙基-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-4-(2，6-二甲氧基-

    4-甲基苯基)噻唑

    -30℃下，将10ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液加入到4.27g 2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑中并将该混合物于-30℃搅拌30分钟。于-45℃加入4.2g环己基乙醇三氟甲磺酸酯，然后将该混合物升温至0℃，加入水，将混合物用乙醚萃取，将萃取液干燥并蒸发。将形成的胶状物进行硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(1/1；v/v)洗脱。得到0.52g无色胶状目的化合物。B)  2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑

    将0.4g以上步骤的化合物在0.93g盐酸羟胺存在下在5ml乙醇和2ml水中加热回流过夜。将混合物倒入饱和碳酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥然后蒸发。将形成的胶状物进行硅胶色谱提纯，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脱。得到0.25g淡棕色油状目的化合物。

    制备例1.14

    2-氨基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-(5，5-二甲基己基)噻唑A)  (2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7，7-二甲基辛-1-酮

    将1g 7，7-二甲基辛酸溶于20ml冷却至0℃的DCM，加入0.57ml草酰氯并将混合物于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌2小时。加入0.93ml 2，5-二甲氧基甲苯和1滴DMF，将混合物冷却至0℃，加入940mg AlCl3并将混合物于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。将其倒入10％盐酸溶液中并用乙醚萃取，然后将合并的有机相用2N氢氧化钠洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/戊烷(85/15；v/v)洗脱得到1.05g目的化合物。B)  2-氨基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-(5，5-二甲基己基)

    噻唑

    将1.05g以上步骤的化合物溶于15ml THF，然后加入1.29g PTT并将该混合物室温搅拌4小时。除去形成的沉淀并将滤液浓缩。将残余物溶于15ml乙醇中，加入260mg硫脲并将该混合物加热回流过夜。第二天，将混合物用乙醚萃取并将萃取液用水、1N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/戊烷(75/25；v/v)洗脱。得到1.12g目的化合物。

    按照制备例1.1和1.2中描述的方法，制得下表1中所述的化合物。

                          表1

    制备例1.29

    2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-异丙基苯基)噻唑A)  1-异丙烯基-2，4-二甲氧基苯

    将10.57g 1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮在氮气氛下溶于100ml乙醚和50ml THF。于-50℃下加入55ml 1.6M甲基锂的乙醚溶液并将混合物在-60℃至-40℃下搅拌2小时，然后在-40℃至0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌3小时。将其冷却至0℃并加入70ml 2N盐酸。倾析后，用乙醚萃取并将有机相用硫酸钠干燥。浓缩后溶于150mlTHF中并加入75ml 2N盐酸。室温搅拌4小时后，加入100ml水并用乙醚萃取。将有机相用碳酸钠和水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/戊烷混合物(70/30，然后60/40)洗脱。得到5g油状目的化合物。B)  1-异丙基-2，4-二甲氧基苯

    将4.96g以上步骤的化合物溶于100ml甲醇，加入0.2g 10％Pd/C并将该混合物在室温和常压下氢化。滤除催化剂并将滤液真空浓缩得到4.2g油状目的化合物。C)  2-氨基-5-环己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-异丙基苯基)噻唑

    按照以上描述的方法进行反应。将1-异丙基-2，4-二甲氧基苯用4-环己基丁酰氯在氯化铝存在下处理，然后与PTT反应完成酮的溴化，然后将该产物与硫脲反应得到目的产物：m.p.＝143℃。

    B-式R’3COOH的2-吲哚-甲酸衍生物的制备：其中R’8是R8的前体，R9、R10、R11、R12和R13如以上式(I)中所定义。

    制备例2.1

    1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  2-吲哚甲酸苄酯

    室温下，将10.32g 2-吲哚甲酸的70ml THF溶液置于三颈烧瓶中，加入10.38g羰基二咪唑，气体逸出停止后，加入7.62g苄醇。加热回流5小时后，将混合物倒入水中并用DCM萃取，然后将萃取液干燥并浓缩。将形成的结晶用异丙醇洗涤得到13.62g目的化合物：m.p.＝136℃。B)  1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将2.85g氢化钠的50％油分散液和10ml DMF置于三颈烧瓶中并通入氮气。加入13.58g以上步骤的化合物的50ml DMF溶液，然后缓慢加入9.09g溴乙酸甲酯。室温搅拌过夜后，将混合物倒在冰上并用乙酸乙酯萃取，然后将萃取液用硫酸钠干燥并蒸发；将残余物进行硅胶色谱提纯，用甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5；v/v)洗脱。得到6.84g目的化合物，该产物在乙醇/戊烷混合物中形成结晶：m.p.＝94℃。C)  1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将6.84g以上步骤的产物与80ml DMF、80ml乙醇和100mg 5％Pd/C混合并将该混合物在剧烈搅拌下氢化8小时。滤除催化剂，将滤液蒸发至干，然后将产物用乙醇/石油醚混合物结晶。得到4.30g目的化合物：m.p.＝190℃。

    制备例2.2

    1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将50.25g 2-吲哚甲酸苄酯(制备例2.1，步骤A)溶于140ml无水DMF，然后在干燥氮气流下于30分钟内加入溶于100mlDMF的6.6g氢化钠的80％油溶液。将反应液室温搅拌90分钟，然后用冰浴冷却并滴加42.91ml溴乙酸叔丁酯。室温搅拌过夜后，蒸除DMF并将残余物溶入DCM中，然后加入水。搅拌后，倾析，将水相用DCM萃取两次；将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，将残余物加入100ml乙醚和100ml庚烷的混合物中。搅拌2小时后，滤出形成的结晶，用50ml庚烷/乙醚混合物(70/30；v/v)洗涤然后在烤箱中干燥。得到58g目的产物：m.p.＝95-96℃。B)  1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将58g以上步骤的苄酯溶于150ml乙醇和150ml DMF；在氮气流下加入3g 5％Pd/C并将反应液在常压下氢化。将混合物用硅藻土过滤，蒸除溶剂并将残余物加入水中。研制后，将形成的固体用水洗涤，然后溶于1升乙酸乙酯中。将该有机相用水洗涤两次，然后用硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发；将形成的固体在100ml庚烷/乙醚混合物(50/50；v/v)存在下研制。再次滤出固体并在烤箱中干燥得到39.6g白色固状目的化合物：m.p.＝156-157℃。

    制备例2.3

    5-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  5-甲基-2-吲哚甲酸苄酯

    将2.43g 5-甲基-2-吲哚甲酸溶于15ml DMF；加入2.11g DBU，然后将该混合物室温搅拌1小时。滴加2.61g苄基溴并将混合物室温搅拌6小时。将该混合物真空浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸钠溶液、硫酸盐缓冲液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将其用硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物用戊烷结晶得到3.3g目的化合物：m.p.＝150-152℃。B)  5-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将3.26g以上步骤得到的化合物溶于30ml DMF并于氮气氛下分批加入0.65g氢化钠的50％油分散液。室温搅拌2.5小时后，于80℃下滴加2.64g溴乙酸叔丁酯，然后将混合物室温搅拌4小时。将混合物真空浓缩，将残余物加入150ml硫酸盐缓冲液中然后用乙酸乙酯萃取，将萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。得到3.53g目的化合物，在戊烷中形成结晶：m.p.＝80-82℃。C)  5-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将3.47g以上步骤得到的化合物溶于30ml无水乙醇和15mlDMF，氮气氛下，加入0.3g 10％Pd/C，然后将该混合物在室温和常压下氢化。滤除催化剂，然后将滤液真空浓缩得到2.86g目的化合物，将其用戊烷结晶：m.p.＝174-176℃。

    制备例2.4

    4-甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  4-甲氧基-2-吲哚甲酸苄酯

    将2.65g 4-甲氧基-2-吲哚甲酸溶于15ml DMF；加入2.11g DBU，然后将该混合物室温搅拌1小时。室温下滴加2.61g苄基溴并将混合物室温搅拌5小时。将该混合物真空浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸钠溶液、硫酸盐缓冲液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将溶液用硫酸钠干燥然后浓缩。得到3.57g目的化合物，该产物在戊烷中形成结晶：m.p.＝162-164℃。B)  4-甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将3.3g以上步骤得到的化合物溶于30ml DMF并于氮气氛下分批加入0.62g氢化钠的50％油分散液，然后将混合物室温搅拌2.5小时。室温下滴加2.52g溴乙酸叔丁酯，然后将混合物室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩，将残余物加入150ml硫酸盐缓冲液中然后用乙酸乙酯萃取，将萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。得到4.2g目的化合物，该产物在戊烷中形成结晶：m.p.＝96-98℃。C)  4-甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将4.13g以上步骤得到的化合物溶于30ml无水乙醇和30mlDMF，加入0.4g 10％Pd/C，然后将该混合物在室温和常压下氢化。滤除催化剂，然后将滤液浓缩得到2.36g目的化合物，将其用DCM/戊烷混合物结晶：m.p.＝222-224℃。

    制备例2.5

    5-氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  5-氯-2-吲哚甲酸叔丁酯

    将5.52g 5-氯-2-吲哚甲酸溶于40ml DMF，于氮气及室温下加入4.57g羰基二咪唑，然后将该混合物加热至40℃并加入4.3g DBU和4.17g叔丁醇。于40℃继续加热3小时，然后滤除形成的沉淀并将滤液真空浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中，依次用10％碳酸钠溶液、饱和氯化钠水溶液和硫酸盐缓冲液洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM洗脱得到0.45g目的化合物：m.p.＝140-142℃。B)  5-氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸叔丁酯

    将0.45g以上步骤得到的化合物溶于15ml DMF，然后于室温及氮气氛下分批加入94mg氢化钠的50％油分散液。室温搅拌4小时后，室温滴加0.33g溴乙酸乙酯，然后将混合物室温搅拌4小时。将混合物真空浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中，用硫酸盐缓冲液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到0.6g油状目的化合物。C)  5-氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将0.6g以上步骤得到的化合物溶于10ml DCM，将该溶液置于冰浴上，加入10mlTFA然后将混合物在冰浴上搅拌4小时。4℃放置过夜后，将混合物真空浓缩。将残余物用戊烷结晶。干燥后得到0.37g目的化合物：m.p.＝198-200℃。

    制备例2.6

    1-(2-乙氧羰基苄基)-2-吲哚甲酸A)  2-吲哚甲酸苄酯

    该酯可按照与制备例2.1所述不同的另外一种方法制备。

    将100g 2-吲哚甲酸溶于500ml DMF并滴加93ml DBU，然后加入89.7ml苄基溴。室温搅拌过夜后，蒸除DMF然后将混合物倒入水中。滤出形成的沉淀，用水洗涤然后加入乙酸乙酯中。将有机相用5％碳酸钠溶液和硫酸盐缓冲液洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂并将产物用乙醚研制，过滤并干燥。得到133g目的化合物：m.p.＝136℃。B)  2-溴甲基苯甲酸乙酯

    光照下，将含有8.2g 2-甲基苯甲酸乙酯、10.7g NBS和0.2g过氧化苯甲酰的混合物在50ml四氯化碳中加热回流。45分钟后，将溶液冷却并滤除形成的琥珀酰亚胺。将有机相用5％碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。该产物不经纯化直接用于下一步骤。C)  1-(2-乙氧羰基苄基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将12.56g步骤A制备的化合物在氮气氛下溶于50mlDMF。分批加入1.81g氢化钠的80％油分散液，同时用冰浴将温度保持在20℃以下。室温搅拌1小时后，将混合物用冰浴冷却至4℃，滴加上-步骤得到的产物的20ml DMF溶液，然后将混合物室温搅拌过夜。蒸除DMF，将残余物加入水/冰混合物中并用乙醚萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将产物溶于甲苯并过滤，将滤液用硅胶H进行色谱分离，用甲苯洗脱。得到9g油状目的产物。D)  1-(2-乙氧羰基苄基)-2-吲哚甲酸

    将以上步骤得到的所有产物按照常规方法在Pd/C存在下氢化。得到6.13g目的化合物：m.p.＝191-192℃。

    制备例2.7

    1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸A)  1-(2-氰基乙基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将1.6ml氢氧化四烃铵的40％水溶液和4ml丙烯腈在40ml二噁烷中混合，然后在搅拌下加入9.44g2-吲哚甲酸苄酯。将混合物于80℃加热24小时，然后倒入500ml冰冷的水中。滤出形成的沉淀，加入乙酸乙酯中然后将该溶液用硫酸钠干燥并浓缩得到10.1g结晶状目的化合物：m.p.＝98-100℃。B)  1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将10.1g以上步骤得到的化合物溶于60ml DCM中并加入12ml甲醇和120ml乙基氯。0℃下72小时后，滤出形成的亚氨酸酯并将沉淀加入30ml水和乙酸中。将形成的溶液室温搅拌2小时，然后加入50ml 1N盐酸，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到9g油状目的化合物。C)  1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸

    将9g以上步骤得到的化合物在Pd/C的存在下在乙醇中氢化得到3.95g目的化合物：m.p.＝118-120℃。

    制备例2.8

    1-(叔丁氧羰基甲基)-5-乙基-2-吲哚甲酸A)2-[(4-乙基苯基)亚肼基]丙酸

    该化合物按照V.Prelog等，Helv.Chem.Acta，1948，31，1178中描述的方法制备。

    将13.2g 4-乙基苯胺溶于150ml浓盐酸。将该溶液冷却至0℃，然后在低于或等于5℃的温度下加入10.6g亚硝酸钠的40ml水溶液。5分钟后，于5℃下加入SnCl2·2H2O在75ml浓盐酸中的溶液，然后将该混合物于0℃搅拌2.5小时。过滤并将形成的沉淀用少量5℃的水洗涤，然后将其溶于500ml 5℃的水。于10℃下加入9.5ml丙酮酸的50ml水溶液。在冰箱中放置过夜后，滤出形成的沉淀并将其加入到120ml苯中。将该溶液用硫酸钠干燥，然后浓缩得到11g目的化合物。B)  2-[(4-乙基苯基)亚肼基]丙酸乙酯

    将11g以上步骤得到的化合物在100ml无水乙醇和6ml硫酸中加热回流2小时。将混合物浓缩至三分之一，然后倒入冰水中并用乙醚萃取，将乙醚萃取液用碳酸钠洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将形成的沉淀加入戊烷中然后过滤得到7.9g目的化合物。C)  5-乙基-2-吲哚甲酸乙酯

    将9.6g对甲苯磺酸在100苯中加热回流，然后小心加入7.9g以上步骤的化合物并将形成的混合物加热回流1.5小时。滤除不溶物然后将苯溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥然后浓缩。残余物在戊烷中形成沉淀。得到5.4g目的化合物。D)  5-乙基-2-吲哚甲酸

    将5.4g以上步骤的化合物在含有3.4g KOH的50ml乙醇和4ml水中加热回流3小时。将反应液浓缩，将残余物加入水中并用乙醚洗涤，加入浓盐酸使水相酸化，然后过滤形成的沉淀得到3.95g目的化合物。E)  5-乙基-2-吲哚甲酸苄酯

    将4g以上步骤的化合物、3.14ml DBU和2.75ml苄基溴在30mlDMF中混合，然后将该混合物室温搅拌48小时。将反应液倒入300ml5℃的水中，滤出形成的沉淀并用5℃的水洗涤，然后用戊烷洗涤。将该沉淀加入300ml乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥并浓缩得到4.93g目的化合物。F)  5-乙基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将4.93g以上步骤的化合物溶于40ml DMF，分批加入0.78g氢化钠的60％油分散液然后将混合物于60℃加热30分钟。将其冷却并滴加3.1ml溴乙酸叔丁酯。室温放置过夜后，蒸除DMF，将残余物用乙醚萃取，将乙醚萃取液用水洗涤并用硫酸钠干燥，然后将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/戊烷混合物(60/40；v/v)洗脱得到5.2g目的化合物。G)  5-乙基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将5.2g以上步骤的化合物在520mg 10％Pd/C存在下、在室温和常压下在100ml乙醇和120ml乙酸乙酯中氢化。滤除催化剂并用乙酸乙酯洗涤，然后将滤液浓缩至干得到4g目的化合物。

    制备例2.9

    1-(叔丁氧羰基甲基)-5-三氟甲基-2-吲哚甲酸A)  2-[(4-三氟甲基)苯基亚肼基]丙酸乙酯

    将19.3g 4-三氟甲基苯胺滴加到200ml水和32ml浓盐酸的混合物中，将该混合物冷却至-5℃并加入8.3g亚硝酸钠的20ml水溶液。另外制备98g乙酸钠水合物(CH3CO2Na·3H2O)和29ml 2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的125ml乙醇溶液和90g碎冰；将其冷却至-10℃，加入以上制备的反应混合物并将温度在-10℃保持5分钟，然后将其升温至室温。滤出沉淀，依次用水和戊烷洗涤得到22.5g目的化合物。B)  1-(叔丁氧羰基甲基)-5-三氟甲基-2-吲哚甲酸

    按照上一制备例的步骤C-G中描述的方法进行反应，制得目的产物。

    制备例2.10

    1-(叔丁氧羰基甲基)-4-三氟甲基-2-吲哚甲酸

    该化合物按照以上制备例描述的方法从3-三氟甲基苯胺制备。

    制备例2.11

    5-甲基-1-(乙氧羰基丙基)-2-吲哚甲酸A)  5-甲基-2-吲哚甲酸乙酯

    0℃下，将15.4g亚硝酸钠的4ml水溶液加入到23.57g对甲苯胺的50ml盐酸和100ml水溶液中；搅拌20分钟后，加入18.2g乙酸钠。在0℃下制备28.8g 2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的100ml乙醇溶液并将其用11.22g氢氧化钾的20ml水溶液和200g碎冰处理。加入以上制备的重氮盐溶液并将混合物于0℃搅拌3小时。在冰箱中放置过夜后，将其倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物加入甲苯中，加入16g对甲苯磺酸并将该混合物加热回流过夜，用迪安斯塔克设备除去水。将反应液进行硅胶色谱提纯，用甲苯洗脱得到12g目的产物：m.p.＝133℃。B)  5-甲基-2-吲哚甲酸

    将12g以上步骤得到的酯置于50ml乙醇中并加入3g氢氧化钠的30ml水溶液。搅拌30分钟后，蒸除溶剂，将残余物加入水中，用乙酸乙酯洗涤，然后通过加入浓盐酸将水相酸化至pH＝2，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用硫酸镁干燥并浓缩得到8.83g目的化合物：m.p.＝218℃。C)  5-甲基-2-吲哚甲酸苄酯

    该酯按照常规方法通过与苄基溴在DBU存在下反应制得：m.p.＝141℃。D)  5-甲基-1-(乙氧羰基丙基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将0.6g氢化钠的60％油分散液于氮气氛下置于5mlDMF中，加入3g以上步骤的化合物并将混合物搅拌2小时。于0℃下向反应液中加入3.8g碘代丁酸乙酯的10ml DMF溶液。搅拌30分钟后，蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中。将其用碳酸钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩，得到2.75g油状目的化合物。E)  5-甲基-1-(乙氧羰基丙基)-2-吲哚甲酸

    将以上步骤得到的全部化合物在室温和常压下、在1g 10％Pd/C存在下在80ml甲醇和20ml DMF中氢化2小时。用硅藻土滤除催化剂。蒸除溶剂后，将得到的产物用庚烷研制得到1.54g目的化合物：m.p.＝142℃。

    制备例2.12

    1-(乙氧羰基戊基)-2-吲哚甲酸A)  1-(乙氧羰基戊基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将含有3g 2-吲哚甲酸苄酯的30ml无水DMF溶液和500mg氢化钠的60％油分散液的混合物在氮气氛下搅拌1小时。于0℃下加入3g6-溴-己酸乙酯的10ml DMF溶液，然后将混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶H进行柱色谱分离，用庚烷/甲苯混合物(50/50；v/v)洗脱得到4.17g目的化合物。B)  1-(乙氧羰基戊基)-2-吲哚甲酸

    将以上步骤得到的全部化合物在室温和常压下、在1g 5％Pd/C存在下氢化2小时。用硅藻土滤除催化剂，然后将滤液用硅胶H进行色谱分离，用DCM/甲醇混合物(100/3；v/v)洗脱得到2.14g目的化合物：m.p.＝62℃。

    制备例2.13

    5，7-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯

    该酯可通过3种不同的路线制备。

    ·路线1

    a)  2-[(2，4-二甲基苯基)亚肼基]丙酸乙酯

    将17.11g 2，4-二甲基苯胺溶于用280ml水稀释的36ml浓盐酸。于0℃下加入10.13g亚硝酸钠的30ml水溶液。将该混合物于0℃搅拌15分钟，然后将得到的溶液于0℃下倒入20.5g 2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的150ml乙醇溶液中。同时加入31.7g氢氧化钾的32ml水溶液，然后将该混合物于0℃搅拌15分钟。将反应液用70.6ml 2N盐酸中和，滤出形成的沉淀，用水洗涤然后用乙酸乙酯溶解该沉淀物。将该溶液用硫酸钠干燥并浓缩。将结晶状残余物加入异丙基醚中然后过滤得到25.49g目的化合物：m.p.＝146℃。

    b)  5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯

    将19g以上步骤得到的产物在190ml甲酸中于75℃加热3小时。将反应液倒入2.5L冷水中，滤出形成的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于乙酸乙酯，将该溶液用硫酸钠干燥并浓缩。将结晶状残余物用庚烷洗涤并将得到产物用异丙基醚重结晶得到8.9g目的化合物：m.p.＝141-143℃。

    ·路线2

    a)  3-(3，5-二甲基苯基)-2-叠氮基-2-丙烯酸乙酯

    将5g 3，5-二甲基苯甲醛和19.3g叠氮基乙酸乙酯的混合物于-10℃及干燥氮气氛下加入到25ml乙醇和50ml 21％乙醇钠的乙醇溶液的混合物中。将该混合物于-10℃搅拌1小时，然后在5℃搅拌14.5小时。将其倒入100ml水中，滤出形成的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于乙醚并将该溶液用硫酸镁干燥，然后蒸发得到产物，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

    b)  5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯

    将以上步骤的产物的100ml二甲苯溶液滴加到100ml加热回流的二甲苯中。2小时后，将反应液蒸发并将结晶状的残余物用戊烷洗涤得到4.2g目的化合物：m.p.＝146℃。

    ·路线3

    a)  N-(Boc)-2，4，6-三甲基苯胺

    将36g Boc2O的60ml庚烷溶液加热回流。滴加20.28g 2，4，6-三甲基苯胺并将该混合物加热回流3小时。将其冷却并用硅胶过滤，用DCM洗脱。将该溶液蒸发得到33.5g白色结晶状目的化合物：m.p.＝73-73.5℃。

    b)  5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯

    将4.7g以上步骤的产物的70ml无水THF溶液在干燥氮气氛下冷却至-40℃。滴加34ml 1.3M仲丁基锂的环己烷溶液。使混合物在30分钟内升温至-20℃。将其冷却至-40℃并将该黄色溶液迅速加入到5.9g草酸乙酯的70ml无水THF溶液中，然后使其在氮气氛下恢复至室温。2小时后，将其冷却至4℃并缓慢加入200ml pH2缓冲液。将该混合物用乙醚萃取两次，将萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将油状残余物加入100ml THF和160ml 6N盐酸中。将该混合物于60℃加热1.5小时然后冷却。将其用乙醚萃取，将萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将产物用硅胶过滤，用甲苯洗脱得到1.6g目的化合物：m.p.140-141℃。B)  5，7-二甲基-2-吲哚甲酸

    将8.7g以上步骤的产物的100ml无水乙醇溶液和100ml 2N氢氧化钠一起搅拌6天，然后将该混合物加热回流1小时。将其冷却至室温并加入20ml浓盐酸。滤出形成的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于乙酸乙酯并将该溶液用硫酸钠干燥，然后浓缩得到7.15g目的化合物：m.p.＝254-256℃。C)  5，7-二甲基-2-吲哚甲酸苄酯

    该酯可通过两种不同路线制备。

    ·路线1

    将8.3g以上步骤的产物溶于60ml DMF。加入6.68g DBU并将该混合物室温搅拌15分钟，然后加入8.25g苄基溴并将混合物室温搅拌48小时。将其真空浓缩并将残余物加入500ml水中。滤出形成的沉淀并将其溶于乙酸乙酯，然后将有机溶液用饱和碳酸钠水溶液、硫酸盐缓冲液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将形成的溶液用硫酸钠干燥并浓缩，然后用庚烷洗涤结晶残余物。得到11.15g目的化合物；m.p.＝130-131℃。

    ·路线2

    将4.7g以上路线3的步骤a)得到的N-Boc-2，4，6-三甲基苯胺的70ml THF溶液在干燥氮气氛下冷却至-40℃。滴加34ml 1.3M仲丁基锂的环己烷溶液并使混合物在30分钟内升温至-20℃。将其冷却至-40℃并将该黄色溶液迅速加入到9.53g草酸苄酯的70ml无水THF溶液中。将该混合物在氮气氛下恢复至室温。2小时后，将其冷却至4℃并加入200ml pH 2缓冲液。将该混合物用乙醚萃取两次，将萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物冷却至4℃并加入5ml茴香醚、20ml DCM和20ml TFA的混合物。将该混合物恢复至室温。3小时后，将其蒸发并将残余物加入水中。将其用乙酸乙酯萃取，倾析并将有机相用5％碳酸钠溶液洗涤。将形成的溶液用硫酸镁干燥并蒸发，将残余物用硅胶过滤，用甲苯洗脱。得到1.24g目的化合物：m.p.＝132.5-133.5℃。D)  5，7-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将167mg氢化钠的60％油分散液在氮气氛下加入到10ml DCM中并分批加入1g以上步骤得到的化合物。室温搅拌3小时后，加入0.7ml溴乙酸叔丁酯的1ml DMF溶液并将该混合物搅拌12小时。水解过量氢化钠，然后将反应液浓缩并加入到乙酸乙酯中，将该溶液用水和碳酸钠溶液洗涤。将得到的溶液蒸发，然后用硫酸钠干燥，将残余物进行硅胶色谱提纯，用戊烷/DCM(60/40；v/v)洗脱。得到940mg目的化合物：m.p.＝115℃。E)  5，7-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将以上步骤得到的全部化合物在室温和常压下、在100mg 5％Pd/C存在下在5ml乙醇和20ml乙酸乙酯中氢化。用硅藻土滤除催化剂，然后将滤液蒸发得到596mg目的化合物：m.p.＝210℃。

    制备例2.13a

    5，7-二甲基-1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  5，7-二甲基-1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将11.03g制备例2.13中步骤C的产物溶于50ml乙腈。加入1.35g苄基三乙基氯化铵、12.39g碳酸钾和7.55g溴乙酸甲酯。将该混合物加热回流3小时，然后加入1.64g碳酸钾和1.81g溴乙酸甲酯。将混合物继续加热回流3小时，然后滤除无机物。将滤液浓缩然后将残余物在硅胶H上进行色谱分离，用甲苯洗脱。得到9.7g目的化合物：m.p.＝91-93℃。B)  5，7-二甲基-1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将9.6g以上步骤的产物溶于100ml DMF和l00ml无水乙醇。在室温和常压下加入900mg 10％Pd/C和氢。将混合物用Hyflo过滤，将滤液真空浓缩并将残余物加入300ml水中。滤出沉淀然后溶于乙酸乙酯中。将溶液用硫酸钠干燥并浓缩，将残余物用异丙基醚洗涤并用异丙基醚结晶。得到6.11g目的化合物：m.p.＝221-223℃。

    制备例2.14

    5，6-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  2，4，5-三甲基苯胺

    将19.70g 2，4，5-三甲基硝基苯溶于500ml乙醇，然后将该溶液在1g 5％Pd/C存在下在室温和常压下氢化。用硅藻土滤除催化剂然后将反应液蒸发得到15.67g目的化合物。B)  N-(Boc)-2，4，5-三甲基苯胺

    将4lg Boc2O的60ml庚烷溶液回流，然后滴加15.67g以上步骤得到的化合物的20ml乙酸乙酯溶液并继续回流3小时。冷却后，产物形成结晶，滤除形成的结晶得到13.68g目的化合物。将滤液蒸发，将残余物加入庚烷中并搅拌；再次过滤，得到8.35g目的产物的结晶。共得到22.03g产物：m.p.＝109-110℃。C)  5，6-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯

    将4.70g以上步骤的产物的70ml THF溶液在氮气氛下冷却至-40℃并滴加34ml 1.3M仲丁基锂的环己烷溶液，然后在-40℃下搅拌混合物30分钟。将反应液于-40℃下倒入搅拌中的5.9g草酸乙酯的70ml THF溶液中并使混合物恢复至室温。将其冷却至0℃并加入100ml水。将该混合物用乙醚萃取(3次)，将萃取液用硫酸钠干燥并蒸发，然后将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM洗脱。将得到的固体加入60ml水、60ml 12N盐酸和60ml THF的混合物中然后于60℃加热3小时。冷却后，将其用乙醚萃取(3次)，将萃取液用硫酸钠干燥并蒸发，然后将残余物用硅胶H进行色谱分离，用甲苯洗脱。得到1.37g目的化合物：m.p.＝163.5-164.5℃。D)  5，6-二甲基-2-吲哚甲酸

    将以上步骤得到的酯通过与氢氧化钠在甲醇中反应进行水解，然后用浓盐酸酸化：m.p.＝266-266.5℃。E)  5，6-二甲基-2-吲哚甲酸苄酯

    该酯通过与苄基溴在DBU存在下按照常规方法反应制得：m.p.＝172.5-173.5℃。F)  5，6-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将1.67g以上步骤的化合物在氮气氛下冷却至4℃并分批加入150mg氢化钠的60％油分散液。4℃下搅拌30分钟后，滴加0.7g溶于5ml DMF的溴乙酸叔丁酯。将混合物恢复至室温，放置过夜后，蒸除DMF，将残余物加入水中并滤出固体，用水洗涤然后加入乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤(2次)，用硫酸钠干燥并蒸发，然后用70ml庚烷/乙醚(50/20；v/v)研制，过滤并干燥得到2g白色固状目的化合物：m.p.＝133-134℃。G)  5，6-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    通过在5％Pd/C存在下进行催化氢化得到目的产物：m.p.＝240-241℃。

    制备例2.15

    4，5-二甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  2-叠氮基-3-(2，3-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯

    用80ml无水乙醇和2.76g钠制备乙醇钠溶液并将该溶液在氮气氛下冷却至-30℃。加入4.99g 2，3-二甲氧基苯甲醛和15.5g叠氮基乙酸乙酯然后将该混合物在-20℃至-10℃搅拌2小时。将反应液倒入含有25ml浓盐酸的250ml水中。滤出形成的沉淀，用水洗涤然后将其溶于乙醚中。将溶液用硫酸钠干燥并浓缩得到5.86g目的化合物：m.p.＜50℃。B)  4，5-二甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯

    将5.85g以上步骤得到的化合物溶于200ml甲苯并将溶液加热回流7小时。将其室温放置2天，然后真空浓缩。将残余物在硅胶H上进行色谱分离，用DCM/甲醇(100/0.6；v/v)洗脱。用戊烷结晶后，得到2.32g目的化合物：m.p.＝129-131℃。

    然后按照常规步骤进行反应以制备如下化合物：C)  4，5-二甲氧基-2-吲哚甲酸：m.p.＝258-260℃。D)  4，5-二甲氧基-2-吲哚甲酸苄酯：m.p.＝109-111℃。E)  4，5-二甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯：m.p.＝

    70-72℃。F)  4，5-二甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸：m.p.＝

    206-208℃。

    制备例2.16

    4，5-二氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚乙酸

    该化合物按照以上制备例从2，3-二氯苯甲醛制备：m.p.＝205-207℃。

    制备例2.17

    3，5-二甲基-1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸A)  3，5-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯

    将23.57g对甲苯胺加入120ml水和50ml浓盐酸的混合物中，然后于0℃下滴加15.4g亚硝酸钠的40ml水溶液并将该混合物于0℃搅拌20分钟。于-10℃下将32g 2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在150ml乙醇和150ml 20％氢氧化钠溶液中的溶液加入到所形成的对甲苯胺氯化重氮物中。-5℃搅拌30分钟后，通过加入稀盐酸和1L水将混合物酸化至pH＝4。研制时形成红色固体，滤出固体然后在40℃烘箱中干燥。将固体加入200ml无水乙醇和20ml浓硫酸中并将该混合物加热回流45分钟。将反应液倒入冰水混合物中，过滤，将沉淀加入乙酸乙酯中，将该溶液用水洗涤并用硫酸镁干燥。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/庚烷混合物洗脱：m.p.＝118℃。B)  3，5-二甲基-2-吲哚甲酸

    通过水解上述酯得到该化合物：m.p.＝177℃。C)  3，5-二甲基-2-吲哚甲酸苄酯

    通过上述酸与苄基溴在DBU存在下反应得到该化合物：m.p.＝91℃。D)  3，5-二甲基-1-(2-氰基乙基)-2-吲哚甲酸苄酯

    按照与化学会志(J.Chem.Soc.)(C)，1967，2599-2601所述方法类似的操作方式进行吲哚的N-氰基乙基化反应。

    将0.5ml氢氧化四烃铵的40％水溶液和2.2ml丙烯腈加入20ml二噁烷中，然后借助药刀加入3g以上步骤的化合物，完全溶解后，将溶液于80℃加热24小时。将反应液蒸发，将残余物加入乙酸乙酯中，然后用碳酸钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。将残余物进行硅胶色谱提纯，用庚烷/甲苯(50/50；v/v)洗脱。得到3.2g目的化合物：m.p.＝71℃。E)  3，5-二甲基-1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸苄酯

    将3.2g上一步骤的化合物加入30ml DCM和3.8ml甲醇中，然后加入45ml乙基氯。4℃下2天后，滤出形成的白色固体，用乙醚/庚烷混合物(50/50；v/v)洗涤，然后加入15ml水和15ml乙酸中并于100℃加热30分钟。加入50ml水，将混合物用DCM萃取并将萃取液用硫酸镁干燥得到1.72g油状目的化合物。F)  3，5-二甲基-1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸

    将上一步骤得到的全部化合物在200ml 90％乙醇中、在300mg 5％Pd/C存在下在室温和常压下氢化。用硅藻土滤除催化剂然后将滤液在含有少量乙醚的庚烷中研制。得到0.8g目的化合物：m.p.＝169℃。

    制备例2.18

    5-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)  5-硝基-2-吲哚甲酸

    将13g 5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯加入200ml乙醇中并将该溶液用15g 30％氢氧化钠溶液处理12小时。蒸除溶剂后，将残余物用浓盐酸酸化然后过滤得到10.8g目的化合物。B)  5-硝基-2-吲哚甲酸苄酯

    该化合物通过与苄基溴在DBU存在下反应制得：m.p.＝192℃。C)  5-硝基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸苄酯

    该化合物通过与氢化钠反应，然后与溴乙酸叔丁酯反应制得：m.p.＝112℃。D)  5-氨基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将16g上一步骤的化合物在200ml DMF中、在室温和常压下、在200mg 5％Pd/C存在下氢化。用硅藻土滤除催化剂，蒸除溶剂并将残余物在少量DCM中研制得到10.1g目的化合物：m.p.＝128℃。E)  5-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸

    将2g上一步骤得到的化合物加入含有30ml二噁烷、30ml水和1ml三乙胺的溶液中，然后在80℃下滴加2g Boc2O的10ml二噁烷溶液。当二氧化碳气体逸出停止后，蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中。将该溶液用pH 2的缓冲液洗涤，然后用硫酸镁干燥得到2.44g目的化合物：m.p.＞300℃。

    按照以上描述的方法进行反应，制得下表中所述的2-吲哚甲酸衍生物。

                          表2    2.47    Cl    H    H  H  H   -CH2CO2tBu    165    2.48    H    Me    H  H  H   -(CH2)5CO2Et    88    2.49    OMe    H    H  H  H   (CH2)2CO2Me    172    2.50    H    F    H  Me  H   -CH2CO2tBu    251    2.51    H    H    H  F  H   -CH2CO2tBu    186    2.52    H    Cl    H  Me  H   -CH2CO2Et    215    2.53    H    Me    H  Cl  H   -CH2CO2Et    191    2.54    H    OMe    H  Me  H   -CH2CO2tBu    192    2.55    OMe    H    H  OMe  H   -CH2CO2tBu    207    2.56    H    H    H  Me  H   -CH2CO2tBu    176    2.57    F    H    H  H  H   -CH2CO2tBu    172    2.58    H    Me    H  H  Me   -CH2CO2tBu    190    2.59    H    Me    H  H  Me   (CH2)3CO2Et    159    2.60    H    H    -SMe  H  H   -CH2CO2Et    胶    2.61    H    Cl    H  Cl  H   -CH2CO2Et    181    2.62    H    Cl    H  H  Me   -CH2CO2Me    216    2.63    Me    H    Me  H  H   -(CH2)3CO3Et    胶    2.64    H    H    H  OMe  H   -(CH2)3CO2Et    115    2.65    H    H    H  OMe  H   -CH2CO2tBu    192    2.66    H    H    H  H  Me   -CH2CO2tBu    175    2.67    H    F    H  H  H   -CH2CO2tBu    173    2.68    H    Me    H  H  H   -CH2CO2Et    197    2.69    H  OCOMe    H  H  H   -CH2CO2tBu    185    2.70    Me    Cl    H  H  H  -CH2CO2Et    174    2.71    Me    H    H  Cl  H  -CH2CO2Et    150    2.72    H    Cl    H  F  H  -CH2CO2Et    167    2.73    Meo    H    H  Me  H  -CH2CO2Et    220    2.74    H    Me    H  F  H  -CH2CO2Me    187    2.75    H    Cl    H  CF3  H  -CH2CO2Et    165    2.76   OCOMe    H    H  H  H  -CH2CO2tBu    179

    C-式R’3COOH的吡咯并吡啶甲酸衍生物的制备：其中R’8是R8的前体，基团X1、X2、X3和X4如以上式(I)所定义。

    制备例3.1

    1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸A)  1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸苄酯

    -40℃及氮气氛下，将40ml 1.7M叔丁基锂的戊烷溶液加入到5g4-(N-Boc-氨基)-3-甲基吡啶中。于-40℃搅拌1小时后，将形成的锂化衍生物于-40℃加入到12.9g草酸苄酯的100ml THF溶液中。将混合物恢复至0℃，搅拌2小时，然后加入25ml 6N盐酸并将该混合物于50℃加热1.5小时。通过加入1N氢氧化钠将pH调至9，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脱得到2.7g目的化合物。B)  1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸苄酯

    将0.29g氢化钠的60％油分散液于氮气氛下加入到20ml DMF中，然后于10℃下加入1.7g以上步骤得到的化合物。搅拌45分钟后，加入1.43g溴乙酸叔丁酯。将混合物恢复至室温并搅拌5小时，然后将反应液倒入水中并用乙醚萃取，将萃取液干燥并蒸发。将得到的黄色油进行硅胶色谱提纯，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脱，合并含有产物的馏份并将其再次进行硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(1/1；v/v)洗脱。得到1g黄色结晶：m.p.＝94℃。C)  1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸

    将1g上一步骤得到的化合物在170mg 10％Pd/C存在下于室温和常压下催化氢化4小时。将形成的沉淀溶于DMF，然后用硅藻土滤除Pd/C，将滤液蒸发至干并将结晶用乙醚洗涤得到0.39g目的化合物：m.p.＝265℃。

    制备例3.2

    1-叔丁氧羰基甲基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸A)  5-(N-Boc-氨基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶

    氮气氛下，将41.7ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液和7.7g TMEDA于-60℃下加入到5g 5-(N-Boc-氨基)-2-甲氧基吡啶中。反应液变为黄色。将混合物搅拌4小时，使温度上升至-10℃，形成浅黄色沉淀。将该混合物再次冷却至-40℃然后加入4.7g碘甲烷。将反应液升温至室温然后将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(85/15；v/v)洗脱。B)  5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸苄酯

    -60℃及氮气氛下，将13.8ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液加入到2.4g上一步骤的化合物中。将混合物升温至-20℃并搅拌30分钟。将形成的锂化衍生物加入到5.4g草酸苄酯中并将该混合物室温搅拌2小时。将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取，然后将萃取液干燥并蒸发。将残余物加入100ml THF中，然后加入30ml 6N盐酸并将该混合物于50℃加热1.5小时。通过加入1N盐酸将pH值调至6，将该混合物用DCM萃取并将萃取液干燥然后蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/甲醇(100/2.5；v/v)洗脱。得到0.9g目的化合物：m.p.＝182℃。C)  1-叔丁氧羰基甲基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

    苄酯

    5℃下，将0.9g上一步骤得到的化合物加入到0.14g氢化钠60％油分散液的10ml DMF溶液中，将该化合物搅拌15分钟然后室温下加入0.68g溴乙酸叔丁酯。室温搅拌5小时后，将混合物倒入水中并用乙醚萃取，将萃取液干燥然后蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯(100/1；v/v)洗脱。得到1.2g目的化合物；m.p.＝110℃。D)  1-叔丁氧羰基甲基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

    将1.2g上一步骤得到的化合物溶于乙醇/DMF混合物，将其在120mg 10％Pd/C存在下室温和常压氢化3小时。用硅藻土滤除Pd/C，将滤液蒸发至干并将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脱。得到0.41g白色泡沫状目的化合物。

    制备例3.3

    1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸A)  1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯

    氮气氛下，将30ml正丁基锂于低于5℃的温度下加入到5g 2-(N-Boc)-氨基-3-甲基吡啶的100ml THF溶液中。于0℃搅拌1小时后，将形成的锂化衍生物于-3℃加入到7g草酸乙酯的50ml THF溶液中。将反应液升温至室温，然后缓慢倒入25ml 0℃的6N盐酸中，同时保持温度低于10℃。将该混合物于50℃加热2小时，通过加入1N氢氧化钠将pH调至3。然后将该混合物用乙醚萃取，将有机相加入碳酸钾溶液中，然后干燥并蒸发得到1.8g白色晶状目的化合物：m.p.＝162℃。B)  1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸

    将含有2.4g上一步骤得到的化合物和2.5g氢氧化钠的混合物在乙醇/水(20/20，v/v)混合物中搅拌3小时。滤出形成的沉淀并将其溶于水。用乙酸酸化至pH＝4，形成白色沉淀，将其用水洗涤然后干燥得到1.3g目的化合物：m.p.＞260℃。C)  1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸苄酯

    将含有1.3g上一步骤得到的化合物、1.22g DBU和1.37g苄基溴的混合物的30ml DMF溶液室温搅拌2小时。蒸除溶剂后，将残余物加入DCM和水中，然后用pH＝2的缓冲溶液萃取。将形成的溶液干燥并蒸发，将形成的结晶用庚烷洗涤得到1.5g目的化合物：m.p.＝176℃。D)  1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸苄酯

    该化合物通过按照上一制备例中步骤C进行操作制得。E)  1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸

    该化合物通过在Pd/C存在下氢化制得：m.p.＝104℃。实施例1

    2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-5-甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸A)  2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨

    基甲酰基)-5-甲基-1-吲哚乙酸叔丁酯

    将0.505g制备例1.1的化合物、0.45g制备例2.3的化合物、0.75g BOP和0.17g三乙胺在2ml DMF中混合。室温搅拌11天后，将混合物倒入150ml硫酸盐缓冲液中。滤出形成的沉淀，用水洗涤，然后将其溶于DCM中，将溶液用硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物用硅胶H进行色谱分离，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/1；v/v)洗脱得到0.41g目的化合物。B)  2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨

    基甲酰基)-5-甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸

    将0.41g上一步骤的化合物溶于15ml TFA。10℃下搅拌4小时后，将混合物真空浓缩。将残余物加入250ml水中，然后室温搅拌1小时。滤出形成的白色沉淀然后干燥得到0.37g目的产物：m.p.＝140℃。实施例1a

    2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-5-甲基-1-吲哚乙酸钠三氟乙酸钠

    将0.47g实施例1得到的化合物在200ml无水乙醇中的悬浮液加热回流，加入0.68ml 2N氢氧化钠溶液并将混合物回流搅拌10分钟。将其真空浓缩，将残余物加入乙醚中，滤出形成的晶状产物并用乙醚洗涤。得到0.36g目的产物：m.p.＝170℃。实施例2

    2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-4-甲氧基-1-吲哚乙酸盐酸A)  2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨

    基甲酰基)-4-甲氧基-1-吲哚乙酸叔丁酯

    将0.505g制备例1.1的化合物、0.47g制备例2.4的化合物、0.75g BOP和0.17g三乙胺在2ml DMF中混合。室温搅拌5天后，加入50ml硫酸盐缓冲液。将形成的沉淀溶于DCM中，用硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯(100/2；v/v)洗脱得到0.9g油状目的产物。B)  2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨

    基甲酰基)-4-甲氧基-1-吲哚乙酸盐酸

    将0.9g上一步骤的化合物溶于10ml DCM，然后于10℃下加入10ml TFA，将混合物于10℃下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，将残余物加入100ml乙醚中并将形成的溶液用25ml 2N氢氧化钠萃取两次。将水相用55ml 2N盐酸酸化，然后滤出形成的沉淀。将其用水洗涤然后干燥得到0.68g目的化合物：m.p.＝150℃。实施例3

    2-((5-环己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸钠A)  2-((5-环己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基

    氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸甲酯

    将0.976g制备例1.1的化合物、0.7g 1-甲氧羰基甲基-2-吲哚甲酸(制备例2.1)、1.44g BOP和0.33g三乙胺在30ml DCM中混合。室温搅拌3天后，加入30ml硫酸盐缓冲液，倾析，将有机相用硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/甲醇(100/0.2；v/v)洗脱。得到1.52g目的化合物：m.p.＝144-146℃。B)  2-((5-环己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基

    氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸钠

    将0.5g上一步骤的化合物溶于30ml二噁烷，然后加入10ml 2-丙醇和0.9g 30％氢氧化钠。室温搅拌15小时后，蒸除溶剂。将残余物加入异丙醇中，滤出形成的结晶，用异丙醇和乙醚洗涤，然后在烤箱中干燥。得到0.46g目的化合物：m.p.＞350℃。钠盐与1摩尔氢氧化钠形成结晶。实施例4

    2-((5-环己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸

    将0.7g制备例1.1的化合物、0.53g1-叔丁氧羰基甲基-2-吲哚甲酸(制备例2.2)、0.85g BOP和0.25ml三乙胺在3ml DMF中混合。室温搅拌过夜后，加入硫酸盐缓冲液。滤出形成的结晶并加入DCM中。将有机相用硫酸盐缓冲液洗涤，然后用碳酸钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/1；v/v)洗脱。将得到的产物加入10ml TFA中并搅拌3小时。蒸发后，将残余物加入水和碳酸钠溶液中，然后加入浓盐酸至pH＝5为止。将混合物用DCM萃取然后用硫酸镁干燥得到0.42g目的化合物：m.p.＝198℃。实施例5

    2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸A  2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基

    甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸叔丁酯

    将250mg制备例2.13的化合物、314mg制备例1.4的化合物、0.34mg三乙胺和365mg BOP在10ml DCM中混合并将该混合物室温搅拌3天。将其用乙醚萃取，将萃取液用水和饱和硫酸氢钾溶液洗涤，蒸除溶剂后用硫酸钠干燥。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯(30/20；v/v)洗脱。得到218mg目的化合物。B)  2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基

    甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸

    将218mg上一步骤的化合物与2.5ml TFA在6ml DCM中混合并将该混合物室温搅拌3小时。将反应液浓缩，将残余物加入乙醚中，滤出形成的沉淀得到160mg目的化合物：m.p.＝173℃。实施例5a

    2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸钾三水合物A  2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基

    甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸甲酯

    将5.9g制备例2.13a的化合物、7.82g制备例1.4的化合物、2.5g三乙胺和10.9g BOP在35ml DMF中混合并将该混合物室温搅拌48小时。将其倒入2L硫酸盐缓冲液中，滤出形成的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于400ml乙酸乙酯，依次用250ml饱和碳酸钠溶液(两次)、150ml硫酸盐缓冲液和150ml饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(98/2；v/v)洗脱。将得到的结晶用异丙基醚洗涤。得到11.6g目的产物：m.p.＝202℃。B)  2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基

    甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸钾三水合物

    将2g上一步骤得到的产物、1.33g碳酸钾的混合物在4.6ml水和8ml正丁醇中于90℃加热9小时。冷却至室温后，加入水，滤出形成的沉淀，用水(3×50ml)洗涤，然后用乙醚(3×200ml)洗涤并真空干燥。得到1.2g目的产物：m.p.＝250℃。实施例5h

    2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸

    将由4g实施例5a中步骤A得到的化合物、2.65g碳酸钾的9.2ml水溶液和16ml正丁醇形成的混合物于90℃加热12小时。冷却至室温后，加入19.2ml 2N盐酸。将形成的白色沉淀用3×200ml水洗涤，然后用3×200ml乙醚洗涤。得到3.1g目的产物：m.p.＝241℃。实施例5c

    2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸钠倍半水合物：m.p.＝200℃。实施例6和7

    2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸钠和2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸

    按照实施例3步骤A描述的方法，用制备例1.4和2.1的化合物作为原料制备2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(环己基乙基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸甲酯：m.p.＝145℃(步骤A)。按照其步骤B制备目的化合物的钠盐(实施例6)，该钠盐与l摩尔氢氧化钠形成结晶：m.p.＝252℃。

    将2ml 2N氢氧化钠加入到0.7g步骤A得到的酯的30ml甲醇悬浮液中。将形成的溶液放置18小时后蒸除甲醇。将残余物加入水中，然后通过加入浓盐酸酸化至pH＝2。搅拌1小时后，滤出形成的沉淀，用水洗涤并在烤箱中干燥。得到0.63g目的酸(实施例7)：m.p.＝213℃。实施例8

    2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚己酸

    将0.88g制备例1.4的化合物、0.7g制备例2.12的化合物、1.2gBOP和0.32ml三乙胺加入3ml DMF中并搅拌过夜。加入硫酸盐缓冲液；滤出形成的沉淀并加入乙酸乙酯中。将该溶液用硫酸盐缓冲液洗涤，然后用碳酸钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。将残余物用硅胶H进行色谱分离，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/2；v/v)洗脱。将得到的产物用10ml乙醇和2ml 4N氢氧化钠皂化。蒸除溶剂并将残余物加入水中，然后通过加入浓盐酸酸化至pH＝2。滤出形成的沉淀得到1.21g目的化合物：m.p.＝121℃。实施例9

    2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚丁酸

    将0.6g制备例2.21的化合物、0.75g制备例1.1的化合物、1gBOP和0.3ml三乙胺的混合物在3ml DMF中搅拌4小时。加入硫酸盐缓冲液并滤出形成的沉淀。将该沉淀加入乙酸乙酯中并将溶液用硫酸盐缓冲液洗涤，用碳酸钠溶液洗涤然后用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶H进行色谱分离，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/1；v/v)洗脱。将得到的产物用10ml乙醇和2ml 4N氢氧化钠皂化。蒸除溶剂，将残余物用水和数滴浓盐酸研制，滤出形成的沉淀并干燥。得到0.82g目的化合物：m.p.＝223℃。

    按照以上实施例中描述的方法，用制备例中制得的化合物制备表3中所列的本发明化合物。

                          表3实施例171

    5-氨基-2-(5-环己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚甲酸三氟乙酸

    将0.6g制备例2.18的化合物与0.6g制备例1.1的化合物、0.7gBOP和0.21ml三乙胺在2ml DMF中混合并将该混合物搅拌过夜。加入5ml pH2缓冲液，滤出沉淀然后加入乙酸乙酯中。将溶液用pH2缓冲液洗涤，用碳酸钠溶液洗涤然后用硫酸镁干燥。将残余物进行硅胶色谱提纯，用DCM/乙酸乙酯(100/3；v/v)洗脱。将含有产物的馏份合并，加入10ml TFA并搅拌2小时。蒸除溶剂然后将残余物在pH4的水中研制得到740mg目的化合物：m.p.＝183℃。

    按照常规方法进行操作，用制备例3.1、3.2和3.3的化合物和制备例1.4的化合物作为原料制备下表中所述的本发明化合物。

                          表4