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联苯磺酰氨腈、其制备方法和作为药物的用途
    本发明涉及式(Ⅰ)化合物，其中各符号具有下列含义：R(1)是 1．具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

    的烷基；

    2．具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

    的烷基，其中一个至全部氢原子被氟取代；

    3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11

    或12个碳原子的烯基；或

    4．-CnH2n-nn-Y，

       nn  是零或2；

       n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于零或1；

    5．-CnH2n-nn-Y，

       nn  是零或2；

       n   是1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于1；

    其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

    子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

    1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或

       14个碳原子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-

       萘基；

    2．氨基；

    3．N(R(22)R(23)；

    4．烷氧基羰基；

    5．COOR(16)；

    6．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    7．(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基，优选为苯乙

       酰基；R(2)是    1．氢；

    2．具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

       的烷基；

    3．具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

       的烷基，其中一个至全部氢原子被氟取代；

    4．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11

       或12个碳原子的烯基；

    5．具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基；

    6．-CnH2n-nn-Z，

       nn  是零或2；

       n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于零或1；

    7．-CnH2n-nn-Z，

       nn  是零或2；

       n   是1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于1；

       其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

       子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

       1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或

    14个碳原子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-

    萘基；

    2．氨基；

    3．N(R(22)R(23)；

    4．(C1-C4)-烷氧基羰基；

    5．COOR(16)；

    6．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(3)和R(4)彼此独立地是

    氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

    地烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

    的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、

    SOq-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是 具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷

    基、NR(11)R(12)或苯基，该苯基是未取代的或者被

    1、2或3个相同或不同的选自下组的基团取代：

    F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或

    NR(11)R(12)；R(9)和R(21)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原

    子的烷基或OR(13)；R(10)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原

    子的烷基，该烷基任选被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯

    基，该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不

    同的选自下组的基团取代：F、Cl、Br、I、

    CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(11)R(12)；R(11)、R(12)、R(19)和R(20)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或(C1-C4)-

    烷酰基，优选为乙酰基；R(13)是    氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原

    子的烷基；X是    羰基、-CO-NH-、-CO-CO-或磺酰基；Y和Z彼此独立地是

    1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14

    个碳原子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-萘基；

    2．如1．所定义的基团，被1、2、3、4或5个

    相同或不同的选自下组的基团取代：具有1、

    2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，

    具有6、7、8、9、10、11、12、13或14

    个碳原子的芳基、优选为苯基、1-萘基或2-萘基，

    F，Cl，Br，I，CF3，SOqR(18)，OR(16)，

    NR(19)R(20)，-CN，NO2或CO-R(9)；或者两个

    基团一起形成稠合杂环基，优选为亚甲二氧基；

    3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳

    原子的杂芳基；

    4．如3．所定义的基团，被1、2或3个相同或不同

    的选自下组的基团取代：F、Cl、Br、I、

    CF3、CH3、甲氧基、羟基或NR(11)R(12)；

    5．具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子

       的环烷基，优选为环丙基、环戊基、环己基、

       1，2，3，4-四氢萘基或茚满基；

    6．如5．所定义的基团，被具有6、7、8、9、

       10、11、12、13或14个碳原子的芳基、优选

       为苯基、1-萘基或2-萘基取代；

    7．O-R(14)；

    8．O-R(17)；

    9．-SO2-R(14)；

    10．芳基烷基羰基，优选为苯基-CH2-CO-；或

    11．杂环基；R(14)和R(17)彼此独立地是

    1．氢；

    2．具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

       的烷基；

    3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、

       11或12个碳原子的烯基；

    4．-CnH2n-nn-苯基，

       nn  是零或2；

       n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于零或1；

    5．如4．所定义的基团，其中的苯基部分被1、2

       或3个相同或不同的选自下组的基团取代：具有

       1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、F、Cl、

       Br、I、CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN、

       -NO2或CO-R(9)；

       或者R(15)和R(18)彼此独立地是

       具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、

       3或4个碳原子的烷基，其中一个至全部氢原子被氟

       取代，优选为CF3，或NR(11)R(12)；R(16)是    1．氢；

    2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    3．具有1、2、3或4个碳原子的烷基，被(C1-C4)-

       烷氧基取代；

    4．具有1、2、3或4个碳原子的烷基、其中一个

       至全部氢原子被氟取代，优选为CF3；

    5．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14

       个碳原子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-萘基；

    6．如5．所定义的基团，被1、2或3个相同或不同

       的选自下组的基团取代：F、Cl、Br、I、

       CF3、NR(19)R(20)、-CN、NO2；R(22)和R(23)彼此独立地是

      氢或CO-OR(24)；R(24)是    氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子

      的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1、2、3或4；q      彼此独立地是零、1或2；及其生理学上可耐受的盐。优选的式(Ⅰ)化合物是，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；

      2．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，其中一

         个至全部氢原子被氟取代；

      3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11

         或12个碳原子的烯基；或

      4．-CnH2n-nn-Y，

         nn  是零或2；

         n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

             那么n不等于零或1；

      5．-CnH2n-nn-Y，

         nn  是零或2；

         n   是1、2、3或4；其中如果nn等于2，

             那么n不等于1；

      其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

      子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

      1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或

         14个碳原子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-

         萘基；

    2．氨基；

    3．NR(22)R(23)；

    4．烷氧基羰基；

    5．COOR(16)；

    6．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    7．(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基，优选为苯乙

       酰基；R(2)是    1．氢；

    2．具有1、2、3、4、5或5个碳原子的烷基；

    3．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，其中一

       个至全部氢原子被氟取代；

    4．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11

       或12个碳原子的烯基；

    5．具有2、3、4或5个碳原子的炔基；

    6．-CnH2n-nn-Z，

       nn  是零或2；

       n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于零或1；

    7．-CnH2n-nn-Z，

       nn  是零或2；

       n   是1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于1；

    其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

    子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

    1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原

       子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-萘基；

    2．氨基；

    3．N(R(22)R(23)；

    4．(C1-C4)-烷氧基羰基；

    5．COOR(16)；

    6．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(3)和R(4)彼此独立地是

    氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、

    Br、CF3、-CN、SOq-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是    具有1、2、3或4个碳原子的烷基、NR(11)R(12)

    或苯基，该苯基是未取代的或者被1或2个相同或不

    同的选自下组的基团取代：F、Cl、Br、CF3、

    甲基、甲氧基、羟基或NR(11)R(12)；R(9)和R(21)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(13)；R(10)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基，该烷基可

    选被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，该苯基是未取代的

    或者被1或2个相同或不同的选自下组的基团取

    代：F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或

    NR(11)R(12)；R(11)、R(12)、R(19)和R(20)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或(C1-C4)-

    烷酰基，优选为乙酰基；R(13)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；X是    羰基、-CO-NH-、-CO-CO-或磺酰基；Y和Z彼此独立地是

    1．苯基、1-萘基或2-萘基；

    2．如1．所定义的基团，被1、2、3、4或5个

       相同或不同的选自下组的基团取代：具有1、

       2、3或4个碳原子的烷基、苯基、1-萘基或2-

       萘基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(18)、

       OR(16)、NR(19)R(20)、-CN或CO-R(9)；

       或者两个基团一起形成稠合杂环基，优选为亚甲

       二氧基；

    3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳

       原子的杂芳基；

    4．如3．所定义的基团，被1或2个相同或不同的选

       自下组的基团取代：F、Cl、Br、CF3、

       CH3、甲氧基、羟基或NR(11)R(12)；

    5．具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子

       的环烷基，优选为环丙基、环戊基、环己基、

       1，2，3，4-四氢萘基或茚满基；

    6．如5．所定义的基团，被苯基、1-萘基或2-萘基

       取代；

    7．O-R(14)；

    8．O-R(17)；

    9．-SO2-R(14)；

    10．芳基烷基羰基，优选为苯基-CH2-CO-；或

    11．杂环基；R(14)和R(17)彼此独立地是

    1．氢；

    2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    3．具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基；

    4．-CnH2n-nn-苯基，

       nn  是零或2；

       n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于零或1；

    5．如4．所定义的基团，其中的苯基部分被1、2

       或3个相同或不同的选自下组的基团取代：具有

       1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、

       CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN

       或CO-R(9)；或者R(15)和R(18)彼此独立地是

    具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、

    3或4个碳原子的烷基，其中一个至全部氢原子被氟

    取代，优选为CF3，或NR(11)R(12)；R(16)是 1．氢；

    2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    3．具有1、2、3或4个碳原子的烷基，被(C1-C4)-

       烷氧基取代；

    4．具有1、2、3或4个碳原子的烷基、其中一个

       至全部氢原子被氟取代，优选为CF3；

    5．苯基、1-萘基或2-萘基；

    6．如5．所定义的基团，被1、2或3个相同或不同

       的选自下组的基团取代：F、Cl、Br、CF3、

       NR(19)R(20)、-CN；R(22)和R(23)彼此独立地是

    氢或CO-OR(24)；R(24)是    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CnH2n-

    苯基，其中n等于1、2或3；q          彼此独立地是零、1或2；及其生理学上可耐受的盐。特别优选的式(Ⅰ)化合物是，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；

    2．具有2、3或4个碳原子的烯基；

    3．-CnH2n-nn-Y，

       Y是1．苯基；

          2．如1．所定义的基团，被1、2、3、4

             或5个相同或不同的选自下组的基团

         取代：具有1、2、3或4个碳原子的烷

         基、F、Cl、Br、氰基、CF3、羟基、

         NO2、SO2R(18)、OR(16)、SCF3、

         NR(19)R(20)、CO-R(9)；

      3．OR(14)，或

      4．SO2-R(14)；

      5．1-萘基或2-萘基；

      6．如5．所定义的基团，被一个选自下组的

         基团取代：具有1、2、3或4个碳原

         子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、

         OR(16)、NR(19)R(20)或CO-R(9)；

      7．具有1、2、3、4、5、6、7、8

         或9个碳原子的杂芳基，优选为噻吩基、

         苯并噻吩基、吲哚基或呋喃基；

      8．如3．所定义的基团，被一个选自下组的

         基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲

         氧基或N(CH3)2；

      9．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷

         基；

    nn  是零或2；

    n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

        那么n不等于零或1；

    4．-CnH2n-nn-Y，

    Y是   1．苯基；

       2．OR(14)；或

       3．杂芳基，优选为噻吩基；

    nn  是零或2；

    n   是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n

        不等于1；

    其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

    子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

    1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或

       14个碳原子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-

       萘基；或苯乙酰基；

    2．氨基；

    3．NR(22)R(23)；或

    4．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(2)是   1．氢；

        2．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；

        3．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，其中一

           个至全部氢原子被氟取代；

        4．具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳

           原子的烯基；

        5．具有2、3、4或5个碳原子的炔基；

        6．-CnH2n-nn-Z，

           Z是1．苯基；

           2．如1．所定义的基团，被1、2或3个相

              同或不同的选自下组的基团取代：具有

              1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基、

              F、Cl、Br、CF3、SO2R(18)、OR(16)、

              硝基、氰基、NR(19)R(20)、CO-R(9)，

              或者两个基团一起形成亚甲二氧基；

          3．1-萘基或2-萘基；

          4．如3．所定义的基团，被一个选自下组的

             基团取代：具有1、2、3或4个碳原

             子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、

             OR(16)、硝基、氰基、NR(19)R(20)或

             CO-R(9)；

    5．具有1、2、3、4、5、6、7、8

       或9个碳原子的杂芳基，优选为苯并咪唑

       基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃

       基，吡咯烷基，吡咯烷-1-羰基-4，5-二氢

       异噁唑基，苯并呋喃基、例如1，3-二氢-

       1-氧代苯并[c]呋喃基，喹唑啉基、例如

       3，4-二氢喹唑啉基；

    6．如5．所定义的基团，被一个选自下组的

       基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲

       氧基、羟基或N(CH3)2；

    7．具有3、4、5、6、7、8、9或10

       个碳原子的环烷基；优选为环丙基、环戊

       基、环己基、1，2，3，4-四氢萘基或茚满基；

    8．如7．所定义的基团，被苯基取代；优选

       为苯基环戊基；

    nn  是零或2；

    n   是零、1、2或3；其中如果nn等于2，

        那么n不等于零或1；

    7．-CnH2n-nn-Z，

    Z是    1．苯基；

        2．如1．所定义的基团，被1、2或3个相

           同或不同的选自下组的基团取代：具有

           1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基、

           F、Cl、CF3、SO2R(18)、OR(16)、

           硝基、氰基、NR(19)R(20)或CO-R(9)；

    nn  是零或2；

    n   是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n

        不等于1；

    其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

    子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

    1．(C1-C4)-烷氧基羰基；

    2．COOR(16)；或

    3．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    8．-CnH2n-OR(17)；

       n是零、1、2或3；R(3)和R(4)是

    氢或甲基；R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、

    CF3、CN、SO2-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是    具有1、2、3或4个碳原子的烷基、N(CH3)2或苯

    基，该苯基是未取代的或者被一个选自下组的基团

    取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羟基或N(CH3)2；R(9)和R(21)彼此独立地是

    氢、甲基或OR(13)；R(10)是   氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基，该烷基可

    选被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，该苯基是未取代的

    或者被一个选自下组的基团取代：F、Cl、CF3、

    甲基、甲氧基或N(CH3)2；R(11)和R(12)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或(C1-C4)-

    烷酰基，优选为乙酰基；R(13)是   氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；X是       羰基、-CO-CO-、-NH-CO-或磺酰基；R(14)是   1．氢；

          2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

          3．具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基；

          4．-CnH2n-nn-苯基，

    nn  是零或2；

    n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

        那么n不等于零或1；

    5．如4．所定义的基团，其中的苯基部分被1、2

       或3个相同或不同的选自下组的基团取代：具有

       1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、

       CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN

       或CO-R(9)；R(15)是具    有1、2、3或4个碳原子的烷基或N(CH3)2；R(16)是    1．氢；

    2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    3．具有1、2、3或4个碳原子的烷基，被(C1-C4)-

       烷氧基取代；

    4．具有1、2、3或4个碳原子的烷基、其中一个

       至全部氢原子被氟取代，优选为CF3；

    5．苯基、1-萘基或2-萘基；

    6．如5．所定义的基团，被1、2或3个相同或不同

       的选自下组的基团取代：F、Cl、Br、CF3、

       NR(19)R(20)、-CN；R(17)是1．氢；

    2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    3．具有2、3或4个碳原子的烯基；

    4．-CnH2n-nn-苯基，

       nn  是零或2；

       n   是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

           那么n不等于零或1；

    5．如4．所定义的基团，其中的苯基部分被一个选自

       下组的基团取代：具有1、2、3或4个碳原子

       的烷基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(15)、

    OR(16)、NR(11)R(12)、-CN或CO-R(9)；或者R(18)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、

    3或4个碳原子的烷基，其中一个至全部氢原子被氟

    取代，优选为CF3，或NR(11)R(12)；R(19)和R(20)彼此独立地是

    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或(C1-C4)-

    烷酰基，优选为乙酰基；R(22)和R(23)彼此独立地是

    氢或CO-OR(24)；R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CnH2n-

    苯基，其中n等于1或2；q      彼此独立地是零、1或2；及其生理学上可耐受的盐。尤其优选的式(Ⅰ)化合物是，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；

    2．具有2、3或4个碳原子的烯基；

    3．-CnH2n-nn-Y，

       Y是1．苯基；

          2．如1．所定义的基团，被1、2、3、4

             或5个相同或不同的选自下组的基团

             取代：具有1、2、3或4个碳原子的烷

             基、F、Cl、Br、氰基、CF3、羟基、

             NO2、SO2R(18)、OCH3、OCF3、

             SCF3、N(CH3)2、NH-CO-CH3、

             CO-R(9)、苯氧基、或被卤素、优选为Cl或F

             单或多取代的苯氧基；

           3．OR(14)，或

           4．SO2-R(14)；

    nn  是零或2；

    n  是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，

       那么n不等于零或1；4．-CnH2n-nn-Y，

    Y是1．苯基；

       2．OR(14)；或

       3．杂芳基，优选为噻吩基；

    nn  是零或2；

    n   是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n

        不等于1；

    其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

    子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

    1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或

       14个碳原子的芳基，优选为苯基、1-萘基或2-

       萘基；或苯乙酰基；

    2．氨基；

    3．NR(22)R(23)；或

    4．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

    5．-CnH2n-Y；

    Y是1．1-萘基或2-萘基；

       2．如1．所定义的基团，被一个选自下组的

          基团取代：具有1、2、3或4个碳原

          子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、

          OCH3、N(CH3)2或CO-R(9)；

       3．具有1、2、3、4、5、6、7、8

          或9个碳原子的杂芳基；优选为噻吩基、

          苯并噻吩基、吲哚基或呋喃基；

       4．如3．所定义的基团，被一个选自下组的

          基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲

          氧基或N(CH3)2；

       5．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷

          基；

          n是 零、1、2、3或4；

       6．-CnH2n-OR(14)；

          n是 零、1或2；R(2)是    1．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；

       2．具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，其中一

          个至全部氢原子被氟取代；

       3．具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳

          原子的烯基；

       4．具有2、3、4或5个碳原子的炔基；

       5．-CnH2n-nn-Z；

          Z是1．苯基；

             2．如1．所定义的基团，被1、2或3个相

                同或不同的选自下组的基团取代：具有

                1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基、

                F、Cl、Br、CF3、SO2R(18)、

                -OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羟基、

                硝基、氰基、N(CH3)2、-NH-CO-CH3、

                CO-R(9)、苯氧基、被卤素、优选为Cl

                或F单取代或多取代的苯氧基；或者两个

                基团一起形成一个亚甲二氧基；

       nn  是零或2；

       n   是零、1、2或3；其中如果nn等于2，

           那么n不等于零或1；

    6．-CnH2n-nn-Z，

       Z是1．苯基；

          2．如1．所定义的基团，被1、2或3个相

             同或不同的选自下组的基团取代：具有

       1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基、

       F、Cl、CF3、SO2R(18)、-OCH3、

       -O(C2H4)OCH3、乙氧基、羟基、硝基、

       氰基、N(CH3)2或CO-R(9)；

    nn  是零或2；

    n   是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n

        不等于1；

    其中在二价基团-CnH2n-nn-中的1、2或3个氢原

    子彼此独立地被一个选自下组的基团取代：

    1．(C1-C4)-烷氧基羰基；

    2．COOR(16)；或

    3．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；7．-CnH2n-Z；   Z是1．1-萘基或2-萘基；

    2．如1．所定义的基团，被一个选自下组的

       基团取代：具有1、2、3或4个碳原

       子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、

       OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羟基、

       硝基、氰基、N(CH3)2、-NHCOCH3或

       CO-R(9)；

    3．具有1、2、3、4、5、6、7、8

       或9个碳原子的杂芳基，优选为苯并咪唑

       基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃

       基，吡咯烷基，吡咯烷-1-羰基-4，5-二氢

       异噁唑基，苯并呋喃基、例如1，3-二氢-

       1-氧代苯并[c]呋喃基，喹唑啉基、例如

       3，4-二氢喹唑啉基；

    4．如3．所定义的基团，被一个选自下组的

       基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲

       氧基、羟基或N(CH3)2；

    5．具有3、4、5、6、7、8、9或10

       个碳原子的环烷基；优选为环丙基、环戊

       基、环己基、1，2，3，4-四氢萘基或茚满基；

    6．如5．所定义的基团，被苯基取代；优选

       为苯基环戊基；

    n是0、2、1或3；

    8．-CnH2n-OR(17)；

       n是2或3；R(3)和R(4)是

          氢；R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地是

          氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、

          CF3、SO2-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是    甲基或N(CH3)2；R(9)和R(21)彼此独立地是

          氢、甲基或OR(13)；R(10)是   氢、甲基或乙基，任选被甲氧基取代，或苯基，该苯

          基是未取代的或者被一个选自下组的基团取代：

          F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或N(CH3)2；    R(13)是   氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；X是       羰基、-CO-CO-、-NH-CO-或磺酰基；R(14)是   1．氢；

          2．甲基或乙基；

          3．具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基，优

             选为烯丙基；

          4．-CnH2n-苯基，其中n等于零或1；

          5．如4．所定义的基团，其中的苯基部分被一个

             选自下组的基团取代：具有1、2、3或4个碳

       原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(15)、OCH3、N(CH3)2

       或CO-R(9)；或

    6．具有2、3或4个碳原子的烯基；R(15)是    甲基或N(CH3)2；R(16)是    氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优选为甲

    基或叔丁基；R(17)是1．氢；

    2．甲基；

    3．-CnH2n-苯基，其中n等于零或1；

    4．如3．所定义的基团，其中的苯基部分被一个选自

       下组的基团取代：具有1、2、3或4个碳原子

       的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(15)、OCH3、

       N(CH3)2或CO-R(9)；或者

    5．具有2、3或4个碳原子的烯基；R(18)是甲基、CF3、氨基或N(CH3)2；R(22)和R(23)彼此独立地是

    氢或CO-OR(24)；R(24)是    氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CnH2n-

    苯基，其中n等于1或2；及其生理学上可耐受的盐。优选的化合物也是式Ⅰa的那些，

    其中基团X和R(1)至R(7)具有上述含义，

    及其生理学上可耐受的盐。

    进一步优选的式Ⅰ和／或Ⅰa化合物是，其中基团X、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)具有实施例1-568所述含义之一。

    如果基团或取代基可以在式Ⅰ化合物中出现多次，那么它们都可以彼此独立地具有所示含义，各自可以是相同或不同的。

    烷基、烯基和炔基都可以彼此独立地是直链或支链的。如果它们存在于其他基团中，例如烷氧基、烷氧基羰基或氨基，或者如果它们是被取代的，这一点也是适用的。

    具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基的实例是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。

    烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。烯基也可以含有两个或多个双键，例如丁二烯基或(CH3)2=CH-CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-。

    炔基的实例是乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)或3-丁炔基。炔基也可以含有两个或多个叁键。

    环烷基包括饱和的和部分不饱和的环烷基，可以是单、二或三环的。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1，2，3，4-四氢化萘和茚满基，它们都可以是被取代的，例如被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基、特别是甲基取代。取代的环烷基的实例是4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。

    具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的芳基例如是苯基、萘基、联苯基、蒽基(antryl)或芴基，其中1-萘基、2-萘基、特别是苯基是优选的。

    杂芳基和杂环基优选地来源于含有一个、两个、三个或四个相同或不同的环杂原子的杂环，特别优选地来源于含有一个或两个或三个、特别是一个或两个相同或不同的环杂原子的杂环。除非另有所述，杂环可以是单环或多环的，例如单环、二环或三环。它们优选为单环或二环。环优选为5元环、6元环或7元环。可以成为出现在式Ⅰ化合物中的基团来源的单环与二环杂环系的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-噁唑、1，2-噁唑、1，3-噻唑、1，2-噻唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二噁英、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，3-氧氮杂(1，3-Oxazepin)、1，3-硫氮杂(1，3-Thiazepin)、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、1，8-二氮杂萘与其他二氮杂萘、蝶啶或吩噻嗪，所有这些均为饱和形式(全氢形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式和四氢形式)或全不饱和形式，只要相关形式是已知的和稳定的。因此，可能的杂环例如也包括饱和杂环吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。不饱和杂环例如可以在环系中含有一、两或三个双键。单环和多环中的5元环和6元环特别也可以是芳族的。

    来源于这些杂环的基团可以通过任何合适的碳原子结合。环氮原子上携带氢原子或取代基的氮杂环，例如吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪等，也可以通过环氮原子结合，特别是在相关氮杂环结合到碳原子上的情况下。例如，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，吡啶基可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，哌啶基可以是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基，硫代吗啉基可以是2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基或4-硫代吗啉基(=硫代吗啉代基)。来源于1，3-噻唑或咪唑的、通过碳原子结合的基团可以通过2-位、4-位或5-位结合。

    除非另有所述，杂环基可以是未取代的，或者可以携带一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基。杂环中的取代基可以位于任何所需的位置，例如2-噻吩基或2-呋喃基中的3位和／或4位和／或5位，3-噻吩基或3-呋喃基中的2位和／或4位和／或5位，2-吡啶基中的3位和／或4位和／或5位和／或6位，3-吡啶基中的2位和／或4位和／或5位和／或6位，4-吡啶基中的2位和／或3位和／或5位和／或6位。除非另有所述，例如，芳基定义中所示取代基可以作为取代基出现，在饱和或部分不饱和的杂环的情况下，氧代基团和硫代基团可作为进一步的取代基。杂环上的取代基和碳环上的取代基也可以形成一个环，因此另外的环可以与环系稠合，以致于例如可以存在环戊二烯稠合的、环己二烯(cyclohexa)稠合的或苯并稠合的环。杂环中可被取代的氮原子上的可能的取代基特别是例如未取代的(C1-C5)-烷基和芳基取代的烷基、芳基、CO-(C1-C5)-烷基之类的酰基或SO2-(C-C5)-烷基之类的磺酰基。合适的氮杂环也可以以N-氧化物或季盐的形式存在，后者具有一个来源于生理学上可耐受的酸的阴离子作为抗衡离子。吡啶基例如可以以吡啶N-氧化物的形式存在。

    杂芳基特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。

    杂芳基也可以是完全或部分氢化的。可以提到的实例是吡咯烷-1-羰基-4，5-二氢异噁唑基、1，3-二氢-1-氧代苯并[c]呋喃基或3，4-二氢喹唑啉基。

    除非另有说明，苯基、萘基和杂环基、例如杂芳基可以是未取代的或者可以携带一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基，取代基可以位于任何所需的位置。除非另有所述，例如，芳基定义中所示取代基可以作为取代基出现在这些基团中。例如，如果苯基、苯氧基、苄基或苄氧基作为取代基存在于苯基之类的芳基和／或杂环基中，它们当中的苯环本身也可以是未取代的或者可以被一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的基团取代，例如被选自下组的基团取代：(C1-C4)-烷基、卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基羰基、((C1-C4)-烷氧基)羰基、氨基羰基、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和((C1-C4)-烷基)羰基氨基。

    在单取代的苯基中，取代基可以位于2位、3位或4位，在二取代的苯基中，取代基可以位于2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位。在三取代的苯基中，取代基可以位于2，3，4位、2，3，5位、2，3，6位、2，4，5位、2，4，6位或3，4，5位。甲苯基(=甲基苯基)是2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以是1-萘基或2-萘基。在单取代的1-萘基中，取代基可以位于2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位，在单取代的2-萘基中，取代基可以位于1位、3位、4位、5位、6位、7位或8位。

    卤素是氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。

    本发明包括式Ⅰ化合物的所有立体异构形式。式Ⅰ化合物中所含有的不对称中心都可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体，以及两种或多种立体异构形式的任意比例混合物，例如对映体和／或非对映体的混合物。本发明因此涉及左旋和右旋对映体的对映体纯形式、外消旋物形式和两种对映体的任意比例混合物形式。在存在顺／反异构的情况下，本发明涉及顺式、反式和它们的任意比例混合物。如果需要的话，可以按照常规方法拆分混合物，来制备个别的立体异构体，例如通过色谱法或结晶法、在合成中利用立体化学单一的原料或者通过立体选择性合成。在立体异构体的分离之前可以酌情进行衍生。立体异构体混合物可以在合成过程中的式Ⅰ化合物阶段或中间体阶段进行分离。在活动氢原子存在的情况下，本发明也包括式Ⅰ化合物的所有互变异构形式。

    如果式Ⅰ化合物含有一个或多个酸性或碱性基团，本发明也涉及相应的生理学上或毒理学上可耐受的盐，特别是药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的式Ⅰ化合物可以因这些基团而以碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的形式存在，根据本发明也可以以这些形式使用。盐的实例是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与氨或有机胺或氨基酸所形成的盐，有机胺例如有乙胺、乙醇胺、三乙醇胺。含有一个或多个碱性、也就是可质子化基团的式Ⅰ化合物可以以其酸加成盐的形式存在，根据本发明也可以以这些形式使用，该酸是生理学上可耐受的无机或有机酸，例如氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等。如果式Ⅰ化合物在分子内同时含有酸性和碱性基团，除了所述的盐形式以外，本发明也包括内盐或内铵盐(两性离子)。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法从式Ⅰ化合物得到，例如在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱混合，或者通过阴离子交换或阳离子交换从其他盐得到。本发明也包括所有因生理学耐受性低而不适合药用的式Ⅰ化合物的盐，不过它们例如适合作为中间体，用于化学反应或生理学上可耐受的盐的制备。式(Ⅰ)化合物的生理学上可耐受的盐例如被理解为它们的有机和无机盐，例如描述于《雷明顿药物科学》(第17版第1418页(1985))。鉴于物理和化学稳定性和溶解度，钠盐、钾盐、钙盐和铵盐尤其是酸性基团所优选的；氢氯酸、硫酸、磷酸的盐或乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、对甲苯磺酸等羧酸或磺酸的盐尤其是碱性基团所优选的。

    本发明进一步包括式Ⅰ化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇所形成的加合物，以及式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯、前体药物和活性代谢产物。

    本发明也涉及新颖的式(Ⅰ)化合物及其生理学上可耐受的盐的制备方法。

    式Ⅰ化合物例如可以通过固相合成法制备。

    合成一般如下进行：按照本领域技术人员已知的从磺酰氯和胺合成磺酰胺的方法，使式(Ⅱ)的苯磺酰结构通过化学连接剂适当地结合到聚合物基质上。合适的聚合物基质例如有聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酰胺等，它们任选地被聚氧乙烯链(间隔剂)延长，以提高可溶胀性。合适的连接剂单元是特别依靠酸、碱、还原、氧化、光、氟离子的作用而释放合成的化合物的结构，在此过程中连接剂单元残留在聚合物基质上(欲了解固相合成中的连接基团和聚合物，请参见J．Fruechtel，G．Jung，《应用化学国际版》(Angew．Chemie Int．Ed．)1996，35，17-42)。

    以这种方式通过磺酰胺基连接到聚合物上的式(Ⅲ)母体结构可以与式(Ⅳ)的芳基硼酸衍生物反应，得到式(Ⅴ)的联苯衍生物。为此，选择文献已知的钯催化反应条件，例如《有机金属化合物》(Organometallics)1984，3，1261或《合成通讯》(Synth．Commun．)11(7)，513(1981)所述。

    式(Ⅳ)的苯基硼酸例如采用类似于4-甲酰基苯基硼酸的合成方法进行合成，如《利比希化学记事》(Liebigs Ann．)1995，1253所述。

    与NaBH3CN进行的还原性胺化作用(NaBH3CN综述，《合成》(Synthesis)1975，135)得到组分(Ⅵ)，后者接着与酰氯R1-X-Cl反应，得到式(Ⅶ)组分。在这种情况下，固相合成的优点在于试剂和反应剂可以大量过量使用，溶剂可以在很宽范围内变化，可以通过简单地洗涤树脂颗粒而进行纯化。

    在基团R(3)、R(4)不等于氢的情况下，引入有关的基团是必要的。为实现这一点，在无还原剂的情况下由醛(Ⅴ)和相应的胺合成通过其进行还原性胺化的式(Ⅹ)亚胺，并使其与一种携带基团R(3)或基团R(4)的有机金属化合物，例如格利雅化合物或烷基锂化合物，以本领域技术人员已知的方式反应。或者，将式(Ⅴ)化合物的醛官能团氧化为式(Ⅺ)的腈，例如《合成》1982，190所述，然后以本领域技术人员已知的方式利用有机锂或有机镁化合物先后引入基团R(3)和R(4)。在后者情况下，必须以本领域技术人员已知的方式通过胺的芳基化或烷基化作用另外引入基团R(2)。

    在按顺序进行合成步骤后，根据所选择的连接剂，借助特殊的试剂除去新合成的化合物(固相合成的说明参见：J．Fruechtel，G．Jung《应用化学国际版》1996，35，17-42)。针对所用的连接剂，以本领域技术人员已知的方式从树脂上除去化合物。优选的聚合物例如是Fluka生产的氨基甲基聚苯乙烯(1．1mmol胺／g树脂；2％交联的DVB)。优选的合适的连接剂例如是文献已知的化合物(Ⅷ)

    (G．Breipohl，J．Knolle，W．Stueber《国际肽与蛋白质研究杂志》(Int．J．Peptide Protein Res．)34，1989，262f)。在这种情况下，从树脂上除去是在酸性条件下进行的。为此，将式(Ⅶ)化合物在一种惰性溶剂、优选为CH2Cl2中用一种pKa＜5的酸处理，pKa＜2的酸是优选的，三氟乙酸是特别优选的，得到式(Ⅸ)的磺酰胺。典型的反应时间是5分钟至10小时，反应温度在-30℃与溶剂沸点之间，在室温下反应20分钟至一小时是优选的。

    最后一步合成包含使式(Ⅸ)化合物

    其中各基团定义同上，

    与溴化氰反应，得到式(Ⅰ)的标题化合物。反应在一种对溴化氰稳定的偶极非质子传递溶剂中进行，例如乙腈、DMA、TMU或NMP，并使用一种不是特别亲核性的辅助性强碱，例如K2CO3或Cs2CO3。合适的反应温度在0℃与所用溶剂的沸点之间，40℃与100℃之间的温度是优选的。

    式Ⅰ化合物也可以通过经典合成法合成，也就是在溶液中通过本领域技术人员已知的方法合成。

    根据本发明的式Ⅰ化合物适合作为钠依赖性碳酸氢根／氯离子交换器(NCBE)的抑制剂或钠／碳酸氢根同向转运器的抑制剂。

    EP-A855392将具有联苯磺酰氨腈侧链的咪唑衍生物描述为NCBE抑制剂。

    欧洲专利申请98117529．2提出将联苯磺酰氨腈作为NCBE抑制剂，它们在联苯环系上的取代与式Ⅰ化合物不同。

    另外，本发明涉及式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于由局部缺血状态引起的疾病的治疗或预防；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于心肌梗塞的治疗或预防；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于心绞痛的治疗或预防；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于心脏缺血状态的治疗或预防；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于外周与中枢神经系统和中风的缺血状态治疗或预防；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于外周器官与四肢缺血状态的治疗或预防；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于休克状态的治疗；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于外科手术和器官移植术；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于外科措施用移植物的保藏和贮藏；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于细胞增殖是原发或继发性原因的疾病的治疗；因此还涉及该化合物在抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症的试剂、抗癌症的试剂、抗肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性之类的纤维变性病症的试剂、抗前列腺增生的试剂的制备中的用途；

    式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于呼吸驱动力障碍的治疗；

    包含有效量式Ⅰ化合物的药物。

    根据本发明的式Ⅰ化合物表现出非常好的抗心律失常性质，这对例如发生在缺氧症状情况下的疾病治疗来说是重要的。

    由于它们的药理学性质，化合物Ⅰ特别适合作为抗心律失常药物，用于心肌梗塞的预防和治疗以及心绞痛的治疗，该药物含有一种心脏保护性组分，另外，它们也以预防的方式抑制或显著减少局部缺血诱发的损伤形成中的病理生理学过程，特别是局部缺血诱发的心律失常发生中的病理生理学过程。

    由于它们对病理缺氧和局部缺血情形具有保护作用，由于对细胞Na+依赖性Cl-／HCO3-交换机制或钠／碳酸氢根同向转运器的抑制作用，根据本发明的式Ⅰ化合物可以用作药物，用于所有由局部缺血引起的急性或慢性损伤或由局部缺血原发或继发性诱发的疾病的治疗。它们通过降低或预防局部缺血诱发的损伤，保护急性或慢性供氧不足的器官，因此适合作为药物，例如用于血栓形成、血管痉挛、动脉粥样硬化或外科手术(例如在肝和肾器官移植中，既可用于保护摘除前和摘除过程中的供体器官，也可用于保护摘除了的器官，例如在用生理浴液处理或贮藏的过程中，以及在转移给受体的过程中)或慢性或急性肾衰竭。

    在进行血管形成的外科手术时，例如在心脏和外周血管上，式Ⅰ化合物也是具有保护作用的重要药物。相应于它们对局部缺血诱发损伤的保护作用，化合物也适合作为药物，用于神经系统、特别是CNS缺血的治疗，例如它们适用于中风或脑水肿的治疗。而且，根据本发明的式Ⅰ化合物也适用于各种形式休克的治疗，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。

    而且，根据本发明的式Ⅰ化合物以对细胞增殖的强抑制作用而著称，例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖。式Ⅰ化合物因此适合作为其中细胞增殖是原发或继发性原因的疾病的重要治疗剂，因此可用作抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症的试剂、抗癌症的试剂、抗肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性等纤维变性病症的试剂、抗器官肥大与增生的试剂，特别是前列腺增生或前列腺肥大。

    已经发现，Na+依赖性Cl-／HCO3-交换器或钠／碳酸氢根同向转运器可以通过增加呼吸化学受体的化学敏感性而刺激呼吸。这些化学受体在相当大的程度上负责有序呼吸活性的维持。它们在体内被低氧、pH降低和CO2增加(碳酸过多)激活，导致每分钟呼吸体积的调节。在睡眠过程中，呼吸特别对干扰敏感，在很大程度上依赖于化学受体的活性。

    用抑制Na+-依赖性Cl-／HCO3-交换的物质刺激化学受体的结果是改善呼吸驱动力，从而在下列临床状态和疾病中改善呼吸：中枢性呼吸驱动力障碍(例如中枢性睡眠窒息、突发性婴儿死亡、术后低氧症)、与肌肉有关的呼吸病症、长期人工呼吸后的呼吸病症、在高山地区适应过程中的呼吸病症、梗塞性与混合型睡眠窒息、伴有低氧与碳酸过多的急性与慢性肺病。

    根据本发明的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的盐本身、以彼此的混合物或以药物制剂的形式作为药物，可用于动物，优选为哺乳动物，特别是人。本发明也涉及用作药物的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的盐、它们在上述症状的治疗与预防中的用途和在用于这些病症的药物制备中的用途。本发明进而涉及药物制剂，含有有效量的至少一种式Ⅰ化合物和／或其生理学上可耐受的盐作为活性成分，另外含有常规的药学上无害的赋形剂和助剂。药物制剂通常含有0．1至99重量百分比、优选为0．5至95重量百分比的式Ⅰ化合物和／或其生理学上可耐受的盐。药物制剂可以用本身已知的方法制备。为此，将式Ⅰ化合物和／或其生理学上可耐受的盐与一种或多种固体或液体药物载体和／或赋形剂制成适当的给药方式或剂型，如果需要的话与其他药学活性化合物组合，然后可以用作人或兽医的药物。

    含有式Ⅰ化合物和／或其生理学上可耐受的盐的药物可以口服、胃肠外、静脉内、直肠或通过吸入方式给药，优选的给药方式取决于病症的具体症状。式Ⅰ化合物在人和兽医中可以单独使用，或者与药物赋形剂一起使用。

    本领域技术人员在其专业知识的基础上，对适用于所需药物制剂的赋形剂是熟悉的。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其他活性化合物载体以外，例如还可能使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、止泡剂、矫味剂、保藏剂、增溶剂或着色剂。

    对口服给药方式来说，将活性化合物与适当的添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，通过常规方法制成适当的给药剂型，例如片剂、包衣片、硬胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性载体例如有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。制剂既可以是干燥的颗粒，也可以是湿润的颗粒。可能的油性载体或溶剂例如植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。

    对皮下或静脉内给药来说，可将活性化合物制成溶液、混悬液或乳液，如果需要的话使用为此常规的物质，例如增溶剂、乳化剂或其他助剂。适当的溶剂例如是水、生理盐水溶液或醇，如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者上述各种溶剂的混合物。

    适合以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂例如是式Ⅰ活性化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液、混悬液或乳液，溶剂特别例如是乙醇或水，或它们的混合物。

    如果需要的话，制剂也可以含有其他药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及助推气体。这样一种制剂习惯上含有约0．1至10、特别是约0．3至3重量％浓度的活性化合物。

    式Ⅰ活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的效力和作用持续时间；另外也取决于所治疗疾病的性质和严重性，以及所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。

    平均来说，式Ⅰ化合物对体重约75kg患者的每日剂量至少为0．001mg／kg、优选为0．01mg／kg，至多为10mg／kg、优选为1mg／kg体重。在疾病的急性发作期，例如心肌梗塞发作后不久，更高剂量、尤其是更频繁的给药也可能是必要的，例如每天多达4次给药。特别是i．v．给药，例如在处于特别护理单元的梗塞患者的情况下，高达每天200mg也可能是必要的。

    式Ⅰ化合物可作为独立的活性化合物使用，或者与其他药理学活性化合物组合使用。

    为达到有益的治疗作用，式Ⅰ化合物和／或其生理学上可耐受的盐也可以与其他药理学活性化合物组合以用于上述症状的治疗或预防、特别是用于心血管疾病的治疗。与钠／氢交换器(NHE)抑制剂和／或与来自其他类心血管活性化合物的活性物质的组合是优选的。

    本发明另外涉及下列组合：a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和／或其生理学上可耐受的盐与NHE抑制剂和／或其生理学上可耐受的盐；b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和／或其生理学上可耐受的盐与来自其他类心血管活性化合物的活性物质和／或其生理学上可耐受的盐；和c)式Ⅰ的NCBE抑制剂和／或其生理学上可耐受的盐与NHE抑制剂和／或其生理学上可耐受的盐、以及与来自其他类心血管活性化合物的活性物质和／或其生理学上可耐受的盐。

    已知被鉴定为NHE抑制剂的活性化合物是胍衍生物，优选为酰基胍，尤其如Edward J．Cragoe，Jr．，《利尿剂：化学、药理学与药物》J．WILEY & Sons(1983)，303-341所述或EP 98115754．8中提到的NHE抑制剂。

    适当的NHE抑制剂还有苯甲酰基胍，例如US 5292755、US 5373024、US 5364868、US 5591754、US 5516805、US 5559153、US 5571842、US5641792、US 5631293、EP-A 577024、EP-A 602522、EP-A 602523、EP-A603650、EP-A 604852、EP-A 612723、EP-A 627413、EP-A 628543、EP-A640593、EP-A 640588、EP-A 702001、EP-A 713864、EP-A 723956、EP-A754680、EP-A 765868、EP-A 774459、EP-A 794171、EP-A 814077、EP-A869116中提及的；邻位取代的苯甲酰基胍，例如EP-A 556673、EP-A791577、EP-A 794172；邻位氨基取代的苯甲酰基胍，例如EP-A 690048；异喹啉，例如EP-A 590455；苯并稠合的5元杂环，例如EP-A 639573；二酰基取代的胍，例如EP-A 640587；酰基胍，例如US 5547953；携带全氟烷基的苯基取代的烷基或烯基羧酸胍，例如US 5567734、EP-A688766；杂芳酰基胍，例如EP-A 676395；二环杂芳酰基胍，例如EP-A 682017；茚甲酰基(indenoyl)胍，例如EP-A 738712；苄氧羰基胍，例如EP-A 748795；携带氟苯基的苯基取代的烯基羧酸胍，例如EP-A 744397；取代的内桂酸胍，例如EP-A 755919；磺酰亚胺酰胺，例如EP-A771788；苯二羧酸二胍，例如EP-A 774458、EP-A 774457；二芳基羧酸二胍，例如EP-A 787717；取代的噻吩基烯基羧酸胍，例如EP-A790245；双邻位取代的苯甲酰基胍，例如EP-A 810207；取代的1-或2-萘基胍，例如EP-A 810205和EP-A 810206；亚茚满基乙酰基胍，例如EP-A 837055；苯基取代的烯基羧酸胍，例如EP-A 825178；氨基哌啶基苯甲酰基胍，例如EP-A 667341；杂环氧基苄基胍，例如EP-A694537；邻位取代的苯甲酰基胍，例如EP 704431；邻位取代的烷基苄基胍，例如EP-A 699660；邻位取代的杂环基苯甲酰基胍，例如EP-A 699666；邻位取代的5-甲磺酰苯甲酰基胍，例如EP-A 708088；具有4-氨基取代基的邻位取代的5-烷磺酰苯甲酰基胍，例如EP-A723963；具有4-巯基取代基的邻位取代的5-烷磺酰苯甲酰基胍，例如EP-A 743301；4-磺酰或4-亚磺酰苄基胍，例如EP-A 758644；烯基苯甲酰基胍，例如EP-A 760365；具有稠合、环状砜的苯甲酰基胍，例如DE 19548708；苯甲酰基、多环状芳酰基与杂芳酰基胍，例如WO9426709；3-芳基／杂芳基苯甲酰基胍，例如WO 9604241；在5-位具有碱性酰胺的3-苯基苯甲酰基胍，例如WO 9725310；在5-位具有碱性取代基的3-二卤代噻吩基或3-二卤苯基苯甲酰基胍，例如WO 9727183；在4-位具有特殊氨基取代基的3-甲磺酰苯甲酰基胍，例如WO 9512584；阿米洛利衍生物，例如WO 9512592；在4-位具有特殊氨基取代基的3-甲磺酰苯甲酰基胍，例如WO 9726253；吲哚甲酰基胍，例如EP-A 622356和EP-A 708091；另外具有稠合环系的吲哚甲酰基胍，例如EP 787728；甲基胍衍生物，例如WO 9504052；1，4-苯并噁嗪甲酰基胍，例如EP-A719766；5-溴-2-萘甲酰基胍，例如JP 8225513；在2-位具有苯基的喹啉-4-羰基胍，例如EP-A 726254；肉桂酰基胍，例如JP 09059245；具有萘取代基的丙烯酰基胍，例如JP 9067332；具有吲哚取代基的丙烯酰基胍，例如JP 9067340；或杂芳基取代的丙烯酰基胍，例如WO9711055，和它们的生理学上可耐受的盐。

    优选的NHE抑制剂是在所述公开文献中强调作为优选的化合物。特别优选的化合物是cariporide(HOE 642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 183998、SM-20550、KBR-9032和它们的生理学上可耐受的盐。最优选的是cariporide或N-(4-异丙基-3-甲磺酰苯甲酰基)胍的另一种生理学上可耐受的盐。

    能够在治疗学上有利地与NCBE抑制剂组合或者能够另外与NCBE抑制剂及NHE抑制剂的组合物组合的具有心血管活性的化合物实例是，β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、袢性利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂、醛固酮拮抗剂，例如用于降低血压，还有强心甙或其他收缩力增强剂，其用于心肌机能不全和充血性心衰的治疗，以及Ⅰ-Ⅳ类抗心律失常药、硝酸酯、KATP开放剂、KATP阻滞剂、可被藜芦定活化的钠通道抑制剂等。因此例如下列是适合的：β-受体阻滞剂普萘洛尔、阿替洛尔、美多洛尔；钙拮抗剂盐酸地尔硫、盐酸维拉帕米、硝苯地平；ACE抑制剂卡托普利、依那普利、雷米普利；群多普利、喹那普利、斯哌普利，优选为雷米普利或群多普利；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、eprosartan、tasosartan、candesartan、irbesartan；袢性利尿剂呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米；噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪、美扎拉宗、吲达帕胺；保钾利尿剂阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯；强心甙地高辛、洋地黄毒甙、羊角拗质；抗心律失常药胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、氟卡尼；硝酸酯三硝酸甘油酯；K+(ATP)开放剂色满卡林、利马卡林、nocorandil、吡那地尔、米诺地尔；可被藜芦定活化的钠通道抑制剂。

    非灭活性钠通道(可被藜芦定活化的钠通道)阻滞剂是与式Ⅰ的NCBE抑制剂有利组合的组分的具体实例。NCBE抑制剂与非灭活性钠通道(可被藜芦定活化的钠通道)阻滞剂的组合适用于梗塞与再次梗塞的预防和梗塞的治疗，也适用于治疗心绞痛和抑制局部缺血诱发的心律失常、心动过速和心室纤维性颤动的产生与持续，NCBE抑制剂与非灭活性钠通道阻滞剂的组合也以预防的方式抑制或显著减少局部缺血诱发的损伤形成中的病理生理学过程。由于它们对病理缺氧和局部缺血情形具有明显的保护作用，作为显著抑制Na+流入细胞的结果，式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活性钠通道阻滞剂的新颖组合可被用作药物，用于所有由局部缺血引起的急性或慢性损伤或由局部缺血原发或继发性诱发的疾病的治疗。这涉及它们作为药物在外科手术中的用途，例如在器官移植中，式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活性钠通道阻滞剂的组合物既可用于保护摘除前和摘除过程中的供体器官，也可用于保护摘除了的器官，例如在用生理浴液处理或贮藏的过程中，以及在转移给受体的过程中。在例如在心脏和外周血管上进行血管形成的外科手术时，式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活性钠通道阻滞剂的组合物也是具有保护作用的重要药物。相应于它们对局部缺血诱发损伤的保护作用，式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活性钠通道阻滞剂的组合物也适合作为药物，用于神经系统、特别是中枢神经系统缺血的治疗，其中它们适用于中风或脑水肿的治疗。而且，式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活性钠通道阻滞剂的新颖组合物也适用于各种形式休克的治疗，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。

    除了以固定的组合给药以外，本发明也涉及式Ⅰ的NCBE抑制剂与NHE抑制剂和／或来自另一类心血管活性化合物的活性物质的同时、单独或顺序给药，用于上述疾病的治疗。

    本发明还涉及药物制剂，包含a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和NHE抑制剂和／或其生理学上可耐受的盐；或b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和来自另一类心血管活性化合物的活性物质和／或其生理学上可耐受的盐；或c)式Ⅰ的NCBE抑制剂、NHE抑制剂和来自另一类心血管活性化合物的活性物质和／或其生理学上可耐受的盐。

    通过组合给药的方式，一种组合组分的作用可以被其他各组分所加强，也就是说，新颖的组合物或制剂的作用和／或作用的持续时间比各单独组分的作用和／或作用的持续时间更强或更持久(协同作用)。这使组合给药与单独给药相比，减少了各组合组分的剂量。新颖的组合物和制剂因此所具有的优点在于，可以显著减少活性化合物的给药量，可以消除或明显减少不希望有的副作用。

    本发明进而涉及商品包装，包含下列作为药物活性化合物：a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和NHE抑制剂和／或其生理学上可耐受的盐；或b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和来自另一类心血管活性化合物的活性物质和／或其生理学上可耐受的盐；或c)式Ⅰ的NCBE抑制剂、NHE抑制剂和来自另一类心血管活性化合物的活性物质和／或其生理学上可耐受的盐，在每种情况中还包含关于这些活性成分以组合方式同时、单独或顺序给药，用于上述症状的治疗或预防，特别是用于心血管疾病的治疗的说明。

    根据本发明的药物制剂例如可以通过下列方法制备：将各组分的粉末充分混合，或者将各组分溶于适当的溶剂，例如低级醇，然后除去溶剂。

    在根据本发明的组合和制剂中，NCBE抑制剂对NHE抑制剂或具有心血管活性的物质的重量比宜为1∶0．01至1∶100，优选为1∶0．1至1∶10。

    优选地，根据本发明的组合和制剂总共含有0．5-99．5重量％、特别是4-99重量％的这些活性化合物。

    在按照本发明用于哺乳动物、优选为人时，各活性化合物组分的剂量例如在0．001至100mg／kg／天的范围内不等。

    缩写列表：

    BCECF          2’，7’-双(2-羧乙基)-5，6-羧基荧光素

    Bn             苄基

    CH2Cl2    二氯甲烷

    DCI           解吸-化学电离

    DIP           二异丙醚

    DMA           二甲基乙酰胺

    DME           二甲氧基乙烷

    DMF           N，N-二甲基甲酰胺

    EA            乙酸乙酯(EtOAc)

    EI            电子碰撞

    eq            当量

    ES            电子喷雾电离

    ESneg         电子喷雾，阴性电离

    Et            乙基

    EtOH          乙醇

    FAB           快速原子轰击

    fmoc          9-芴基甲氧基羰基

    HEP           正庚烷

    HOAc          乙酸

    HOOBT         3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮

    KOtBu         叔丁醇钾

    Me            甲基

    MeOH          甲醇

    mp            熔点

    MTB           甲基叔丁基醚

    NCBE          钠依赖性氯化物／碳酸氢盐交换器

    NHE           钠／氢交换器

    NMP           N-甲基吡咯烷酮

    PS            聚苯乙烯

    RT            室温

    THF           四氢呋喃

    TMU           N，N，N’，N’-四甲基脲

    Tol           甲苯

    CNS           中枢神经系统

    实施例：

    固相合成的一般合成操作：

    式Ⅰ化合物在固相上的合成如下进行：按照本领域技术人员已知的方法，使磺酰胺结构通过化学连接剂结合到聚合基质上。以这种方式通过磺酰胺基团结合到聚合物上的母体结构可以进一步进行有机化学中常规的有机反应。

    具体来说，进行下列步骤，以式Ⅰa化合物为例进行描述：

    其中R(1)等于2-氯苯基，R(2)等于苄基，X等于羰基，R(3)至R(7)等于氢。

    A．连接剂／聚合物单元的合成

    使用来自Fluka的氨基甲基聚苯乙烯作为商业上可得到的聚合物(1．1mmol胺／g树脂；2％交联的DVB)。使用文献已知的化合物1作为连接剂(G．Breipohl，J．Knolle，W．Stueber《国际肽与蛋白质研究杂志》34，1989，262f)。

    为将聚合物与连接剂连接，将14．4g氨基甲基聚苯乙烯2、28．2g 1、3．2g HOOBt、11．5g二异丙基碳二亚胺在105ml DMF与45ml二氯甲烷中混合，摇动48小时。然后用吸滤法滤出树脂，用DMF和MtB彻底洗涤。

    B．与树脂结合的磺酰胺的合成

    将5g 3在RT下用哌啶／DMF(1∶3)处理30分钟，用吸滤法滤出溶液，树脂用DMF彻底洗涤。向被DMF湿润的树脂中加入3．1g文献(Gilman，Marker，JACS74，1952，5317)已知的化合物4的20ml DMF溶液。加入0．7ml吡啶后，使混合物在RT下反应18小时。用吸滤法滤出树脂，用DMF和MtB洗涤。

    C．与树脂结合的联芳基磺酰胺7的合成

    使1g5在15ml DMF中溶胀，用1．5g硼酸6、50mgPd(PPh3)4和3．5ml2m Na2CO3溶液处理。使混合物在100℃氩气氛下反应24小时。用吸滤法滤出树脂，用水、DMF和MtB彻底洗涤。

    D．固相上的还原性胺化作用：这里以苄胺为例

    将200mg与树脂结合的组分7用溶解在1ml二甲氧基乙烷／甲醇(3∶1)中的1mmol胺处理，加入0．2ml 1m乙酸的二甲氧基乙烷溶液和0．5ml 1mNaBH3CN的二甲氧基乙烷溶液。使混合物在RT下反应4小时。用吸滤法滤出树脂，用DMF和MtB彻底洗涤。

    通过用1ml二氯甲烷／三氟乙酸(3∶1)处理，从树脂上除去样本(10mg)，然后对游离胺8进行HPLC和MS特征化鉴定。

    E．固相上的N-酰基化作用：这里以2-Cl-苯甲酰氯为例

    将190mg 8用2ml 1m N-乙基吗啉的二氯甲烷溶液处理。将混合物冷却至0℃，在搅拌下加入溶解在0．5ml二氯甲烷中的0．5mmol酰氯。使混合物在0℃下反应1小时。用吸滤法滤出树脂，用DMF和MtB洗涤。通过除去样本9(参见D)，利用HPLC和MS检查反应的转化。

    F．从树脂上除去

    将180mg 9用3ml二氯甲烷／三氟乙酸(3∶1)溶液在RT下处理30分钟。从聚合物中分离溶液后，将其在真空旋转蒸发器中浓缩。得到30mg游离胺10残余物，使其直接进行氰基化作用(G)。

    G．磺酰氨腈的合成

    将30mg 10溶于3ml乙腈，用0．3mmol三乙胺以及0．12mmol BrCN的乙腈溶液处理。使混合物在RT下反应18小时，然后用3ml MtB和2ml含水缓冲溶液(pH6)处理。彻底混合后，除去上层相，加至硅胶上。硅胶先用5ml MtB洗涤，然后用5ml EA／HOAc(5∶1)洗脱产物。溶剂在真空中浓缩后，得到12mg磺酰氨腈，纯度为60-90％(以11为例，90％)。所得产物进一步在RP材料上用制备型HPLC纯化。产物用HPLC19    -苄基          3-甲氧基苯基-CH2-CO-      524    25．920  -CH2-CH2-OH3-甲氧基苯基-CH2-CO-      478    37．121    4-甲氧基苄基-  3-甲氧基苯基-CH2-CO-      554    52．322    4-氯苄基-      3-甲氧基苯基-CH2-CO-      55823    -苯基          3-甲氧基苯基-CH2-CO-      509    25．924    -环己基        3-甲氧基苯基-CH2-CO-      516    92．125    -苄基          2-噻吩基-CH2-CO-          500    16．626  -CH2-CH2-OH2-噻吩基-CH2-CO-          454    47．627    4-甲氧基苄基-  2-噻吩基-CH2-CO-          530    35．528    4-氯苄基-      2-噻吩基-CH2-CO-          534    95．229    -苯基          2-噻吩基-CH2-CO-          485    55．730    -环己基        2-噻吩基-CH2-CO-          492    95．231    -苄基          4-叔丁基苯基-CO-          536    52．232  -CH2-CH2-OH4-叔丁基苯基-CO-          490    68．033    4-甲氧基苄基-  4-叔丁基苯基-CO-          566    67．234    4-氯苄基-      4-叔丁基苯基-CO-          57035    -苯基          4-叔丁基苯基-CO-          521    53．436    -环己基        4-叔丁基苯基-CO-          52837    -苄基          2-氟苯基-CO-              498    52．038  -CH2-CH2-OH2-氟苯基-CO-              452    66．739    4-甲氧基苄基-  2-氟苯基-CO-              528    51．340    4-氯苄基-      2-氟苯基-CO-              53241    -苯基          2-氟苯基-CO-              483    94．942    -环己基        2-氟苯基-CO-              49043    -苄基          烯丙基-O-CO-              460    41．644  -CH2-CH2-OH烯丙基-O-CO-              414    82．645    4-甲氧基苄基-  烯丙基-O-CO-              490    80．146    4-氯苄基-      烯丙基-O-CO-              494    52．247    -苯基          烯丙基-O-CO-              445    88．1和MS进行特征化鉴定，以NMR光谱为例。

    类似地制备下列式Ia化合物(R(3)至R(7)等于氢)。

      R(2)                       R(1)-X                    MS     10μM时NCBE

                                                           (ES-)： 的残留活性％

                                                           M-1)-1    -苄基                     CH3-CH2-CH2-CO-      4462  -CH2-CH2-OH           CH3-CH2-CH2-CO-      400     78．13    4-甲氧基苄基-             CH3-CH2-CH2-CO-      476     80．94    4-氯苄基-                 CH3-CH2-CH2-CO-      4805    -苯基                     CH3-CH2-CH2-CO-      431     89．56    -环己基                   CH3-CH2-CH2-CO-      438     84．57    -苄基                        环己基-CH2-CH2-CO-    514     33．08  -CH2-CH2-O               环己基-CH2-CH2-CO-    468     86．79    4-甲氧基苄基-                环已基-CH2-CH2-CO-    544     86．610   4-氯苄基-                    环己基-CH2-CH2-CO-    548     84．911   -苯基                        环已基-CH2-CH2-CO-    499     68．112   -环己基                      环己基-CH2-CH2-CO-    506     92．913   -苄基                                 环己基-CO-       486     74．714  -CH2-CH2-OH                      环己基-CO-        440     88．715    4-甲氧基苄基-                        环已基-CO-       516     67．616    4-氯苄基-                            环己基-CO-       520     56．417    -苯基                                环己基-CO-       47118    -环己基                              环己基-CO-       47848    -环己基                     烯丙基-O-CO-                45249    -苄基                       3，4，5-三甲氧基苯基-CO-    570    75．850  -CH2-CH2-OH             3，4，5-三甲氧基苯基-CO-    52451    4-甲氧基苄基-               3，4，5-三甲氧基苯基-CO-    60052    4-氯苄基-                   3，4，5-三甲氧基苯基-CO-    604    59．953    -苯基                       3，4，5-三甲氧基苯基-CO-    55554    -环己基                     3，4，5-三甲氧基苯基-CO-    56255    -苄基                       2-氯苯基-CO-                514    29．356  -CH2-CH2-OH             2-氯苯基-CO-                468    69．057    4-甲氧基苄基-               2-氯苯基-CO-                544    82．158    4-氯苄基-                   2-氯苯基-CO-                548    59．459    -苯基                       2-氯苯基-CO-                49960    -环己基                     2-氯苯基-CO-                506

    实施例554

    4’-{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酰氨腈

    a)4-溴-1-溴甲基-2-氯苯

    将7．1ml 4-溴-2-氯甲苯溶于20ml氯苯，在130℃下用9．4gN-溴琥珀酰亚胺与200mg过氧化二苯甲酰的混合物分批处理。混合物回流30分钟，冷却后用100ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和Na2SO3水溶液洗涤一次，再用100ml饱和NaHCO3水溶液洗涤一次。经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。得到11．0g淡黄色的油。Rf(EE／HEP1∶8)=0．49    MS(DCI)：283(M+H)+

    b)苄基-(4-溴-2-氯苄基)胺

    将765μl苄胺溶于10ml THF(无水)，在0℃下用1．0g 4-溴-1-溴甲基-2-氯苯处理，在RT下搅拌4小时。然后加入100ml半饱和Na2CO3水溶液，混合物用EA萃取三次，每次100ml。经MgSO4干燥，用DIP进行硅胶色谱纯化。得到590mg无色的油。Rf(DIP)=0．30    MS(DCI)：310(M+H)+

    c)2-噻吩-2-基乙酸苄基-(4-溴-2-氯苄基)酰胺

    将580mg苄基-(4-溴-2-氯苄基)胺溶于10ml CH2Cl2(无水)，先用300μl吡啶处理，然后用330mg2-噻吩-2-基乙酰氯处理。混合物在RT下搅拌4小时，然后用100ml CH2Cl2稀释，用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤。经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。用DIP进行硅胶色谱纯化，得到490mg无色的油。Rf(DIP)=0．56    MS(ES)：434(M+H)+

    d)4’-{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酸叔丁基酰胺

    将480mg 2-噻吩-2-基乙酸苄基-(4-溴-2-氯苄基)酰胺、426mg N-叔丁基-2-二羟硼烷-2-基苯磺酰胺(《医药化学杂志》(J．Med．Chem．)1997，40，547)、26．2mg三苯膦、11．2mg乙酸Pd(Ⅱ)和133mgNa2CO3悬浮在1ml水、0．5ml EtOH和5ml甲苯中，回流2小时。混合物冷却，然后在真空中除去挥发性成分。将残余物用2ml CH2Cl2溶解，用DIP进行硅胶色谱分离。得到520mg无色无定形固体。Rf(DIP)=0．20    MS(ES)：567(M+H)+

    e)4’-{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酰胺

    在RT下，使510mg 4’-{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酸叔丁基酰胺和110μl茴香醚在3ml三氟乙酸中保持18小时。然后在真空中除去挥发性成分，将残余物溶于5ml甲苯，再次在真空中除去挥发性成分。得到586mg无色的油，使用时无需进一步纯化。Rf(DIP)=0．12    MS(ES)：511(M+H)+

    f)4’-{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酰氨腈

    将586mg 4’-{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酰胺、372mg K2CO3和180μl 5摩尔浓度的BrCN的乙腈溶液回流1．5小时。冷却后，全部混合物用EA／MeOH 10∶1进行硅胶色谱分离。得到181mg无色无定形固体。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．22    IR(CN)：2172．5cm-1    MS(ES)：536(M+H)+

    10μM NCBE的残留活性：15％

    类似于实施例554的方法，合成实施例555的标题化合物。

    实施例555

    4’-{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-甲磺酰联苯-2-磺酰氨腈

    a)2-溴-5-甲基苯磺酰氯

    在-10℃和搅拌下，向250ml氯磺酸中缓慢加入40g 4-溴甲苯。混合物在该温度下搅拌30分钟，升至0℃，倒在过量的冰上。用吸滤法滤出产物，用少量水洗涤。在真空中经P4O10干燥，得到63g无色固体，直接用于进一步的反应。

    b)2-溴-5-甲基苯亚磺酸

    将37．6g亚硫酸钠溶于500ml水，加热至70℃。在该温度下分批加入62g2-溴-5-甲基苯磺酰氯。同时滴加10N NaOH水溶液，使溶液的pH保持在pH=9与pH=10之间。混合物在70℃下搅拌1．5小时，滤出溶液，然后在冰浴中用饱和HCl水溶液调至pH=0。随后搅拌30分钟，然后滤出产物，用少量水洗涤，干燥。得到49．6g白色晶体。mp120-122℃    MS(ES)：236(M+H)+

    c)2-溴-5-甲基苯亚磺酸钠

    将49．6g2-溴-5-甲基苯亚磺酸溶于400ml甲醇，用等摩尔量的NaOH的50ml水溶液处理。混合物在RT下搅拌3小时，滤出溶液，然后在真空中除去溶剂。最后，用50ml甲苯共沸法除去残留的水。固体残余物在真空中经P4O10干燥，得到54．0g产物，mp288-290℃(分解)。

    d)1-溴-2-甲磺酰-4-甲基苯

    将54．0g2-溴-5-甲基苯亚磺酸钠悬浮在300ml无水DMF中，用45．7ml甲基碘处理。在这个过程中，溶液的温度升至50℃。在50℃下搅拌3小时，在真空中除去DMF。残余物用500ml水搅拌，随后在0℃下搅拌1小时，滤出。产物用水洗涤，干燥，用活性炭从400mlHEP／250ml EA中重结晶。得到27．0g无色晶体，mp110-114℃。Rf(EE／HEP1∶4)=0．09    MS(DCI)：250(M+H)+

    e)1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰苯

    将9．9g1-溴-2-甲磺酰-4-甲基苯溶于100ml氯苯，加入77mg过氧化苯甲酰和7．1g N-溴琥珀酰亚胺，混合物回流1小时。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶于100ml CH2Cl2，溶液用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤两次，用50ml水洗涤一次。经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。使残余物从80ml HEP／30ml EA中重结晶，得到6．9g淡黄色固体，mp120-124℃。Rf(EE／HEP1∶2)=0．38    MS(DCI)：329(M+H)+

    f)苄基-(4-溴-2-甲磺酰苄基)胺

    将652μl苄胺溶于10ml THF(无水)，在0℃下缓慢加入1．0g1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰苯。混合物在RT下搅拌4小时，然后用100ml饱和Na2CO3水溶液处理，用EA萃取两次，每次100ml。经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。用MTB／DIP1∶1进行硅胶色谱分离，得到510mg无色的油。Rf(DIP)=0．10    MS(ES)：354(M+H)+

    g)4’{[苄基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-甲磺酰联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．21    IR(CN)：2175．3cm-1    MS(ES)：580(M+H)+

    10μM NCBE的残留活性：31％

    实施例556

    4’-{[苄基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酰氨腈

    a)噻吩-2-磺酸苄基-(4-溴-2-氯苄基)酰胺

    将2．0g苄基-(4-溴-2-氯苄基)胺(实施例Xb)和1．0g吡啶溶于20ml CH2Cl2，在RT下缓慢地用1．4g噻吩-2-磺酰氯处理。混合物在RT下搅拌4小时，然后用200ml EA稀释，用5％硫酸氢钠水溶液洗涤两次，每次100ml，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，每次50ml。经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用DIP进行硅胶色谱分离，得到1．5g无色的油。Rf(DIP)=0．21    MS(FAB)：456(M+H)+

    类似于实施例554d)-f)进行进一步的反应，得到实施例556的标题化合物。

    b)4’-{[苄基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-氯联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．17    IR(CN)：2178．5cm-1    MS(FAB)：580(M+Na)+

    10μM NCBE的残留活性：0％

    类似于实施例556的方法，从实施例555b)的标题化合物合成实施例557的标题化合物：

    实施例557

    4’-{[苄基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-甲磺酰联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．28    IR(CN)：2175．0cm-1    MS(ES)：602(M+H)+10μM NCBE的残留活性：14％

    实施例558

    4’-{[苄基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酰氨腈

    a)4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基苯胺

    将22．0g3-羟基-4-甲基苯胺、24．9g2-溴乙基甲基醚和233g Cs2CO3溶于570ml DMF，在40℃下搅拌8小时。加入31 10％碳酸氢钠水溶液，混合物用EA萃取6次，每次750ml，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，每次1l。经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。得到32．9g黄色的油，即可进一步利用之。Rf(EE／HEP1∶1)=0．33

    b)4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯

    将32．8g4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基苯胺悬浮在660ml半饱和HBr水溶液中，在0℃下缓慢滴加12．5gNaNO3的25ml水溶液。混合物随后在0℃下搅拌30分钟，然后将该溶液缓慢加入到51．9gCuBr在490ml饱和HBr水溶液中的加热至50℃的溶液中。然后经过6小时将反应混合物从50℃缓慢加热至70℃。随后冷却，用二乙醚萃取4次，每次500ml，用500ml饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。用EA／HEP1∶8进行硅胶色谱分离，得到15．4g无色的油。Rf(EE／HEP1∶1)=0．41    MS(DCI)：245(M+H)+

    c)4-溴甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯

    将15．3g4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯溶于300ml氯苯，在回流下分批加入11．1gN-溴琥珀酰亚胺与125mg过氧化苯甲酰的混合物。混合物回流24小时，在真空中除去溶剂，然后将残余物用500ml CH2Cl2溶解。混合物先用200ml饱和Na2SO4水溶液洗涤，然后用100ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。用EA／HEP1∶15进行硅胶色谱分离，得到12．8g淡黄色的油。Rf(EE／HEP1∶4)=0．42    MS(DCI)：323(M+H)+

    d)苄基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基苄基]胺

    将2．4ml苄胺溶于20ml THF(无水)，在0℃下缓慢地用3．2g4-溴甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯处理。混合物在RT下搅拌19小时，然后用200ml EA稀释，用100ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用MTB进行硅胶色谱分离，得到1．3g无色的油。Rf(MTB)=0．20    MS(DCI)：350(M+H)+

    e)噻吩-2-磺酸苄基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基苄基]酰胺

    将1．2g苄基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基苄基]胺、713mg噻吩-2-磺酰氯和430μl吡啶溶于50ml CH2Cl2，在RT下搅拌17小时。混合物然后用100ml CH2Cl2稀释，先用5％硫酸氢钠水溶液洗涤两次，每次50ml，然后用50ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用DIP进行硅胶色谱分离，得到900mg无色的油。

    Rf(DIP)=0．2    MS(ES)：496(M+H)+

    f)二羟基硼烷-2-基苯磺酰胺

    将50gN-叔丁基-2-二羟基硼烷-2-基苯磺酰胺(《医药化学杂志》1997，40，547)和23．3g茴香醚溶于500ml三氟乙酸，在RT下保持2天。在真空中除去挥发性成分，溶于100ml水，再次在真空中除去挥发性成分。最后将残余物溶于100ml甲苯，再次在真空中除去挥发性成分。得到56g无色的油，使用时无需进一步纯化。Rf(MTB)～0．4

    g)二羟基硼烷-2-基苯磺酸二甲氨基亚甲基酰胺

    将20g二羟基硼烷-2-基苯磺酰胺和66ml二甲基甲酰胺缩二甲醇溶于200ml DMF(无水)，在RT下保持18小时。将反应混合物倒在1．51水中，用EA萃取4次，每次500ml。经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。从100ml EA中结晶，得到5．2g无色晶体，mp175℃(分解)。Rf(EE)=0．25

    h){[苄基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酸二甲氨基亚甲基酰胺

    将900mg噻吩-2-磺酸苄基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基苄基]酰胺、1．4g二羟基硼烷-2-基苯磺酸二甲氨基亚甲基酰胺、47mg三苯膦、20mg乙酸Pd(Ⅱ)和575mg Na2CO3悬浮在30ml甲苯、5ml水和5ml EtOH中。混合物回流6小时，然后冷却，用100ml EA稀释。用饱和NaCl水溶液洗涤两次，每次50ml。经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用MTB进行硅胶色谱分离，得到560mg无色粘性的油。Rf(MTB)=0．13    MS(ES)：628(M+H)+

    i){[苄基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酰胺

    将550mg{[苄基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酸二甲氨基亚甲基酰胺在5ml EtOH与5ml饱和HCl水溶液中回流1小时。加入100ml 10％碳酸氢钠水溶液，混合物用EA萃取3次，每次100ml。经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用MTB／DIP 1∶1进行硅胶色谱分离，得到188mg无色的油。Rf(MTB／DIP1∶1)=0．33    MS(ES)：573(M+H)+

    j)4’-{[苄基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酰氨腈

    将180mg{[苄基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酰胺、63μl 5摩尔浓度的BrCN的乙腈溶液和131mg K2CO3悬浮在3ml乙腈(无水)中，回流2小时。使全部反应混合物冷却，用EA／MeOH 10∶1进行硅胶色谱分离，得到149mg无定形固体。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．13    IR(CN)：2175．3cm-1    MS(FAB)：598(M+H)+

    10μM NCBE的残留活性：30％

    实施例559

    4’-{[苄基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酰氨腈

    a)4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯

    将10g4-氟-2-甲基苯酚、7．5ml1-溴-2-甲氧基乙烷和22gK2CO3悬浮在200ml DMF(无水)中，在120℃下搅拌12小时。使混合物冷却，在真空中除去溶剂。将残余物用400ml MTB溶解，溶液用10％NaOH水溶液洗涤3次，每次200ml，再用100ml饱和NaCl水溶液洗涤一次。经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。得到10．4g淡黄色的油。Rf(EE／HEP)=0．39    MS(DCI)：185(M+H)+

    b)2-溴甲基-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯

    将10．4g 4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯溶于100ml氯苯，在回流温度下，用10．1g NBS与200mg过氧化苯甲酰的混合物分批处理。混合物回流30分钟。使其冷却，用300ml EA稀释。然后，先用100ml饱和Na2SO3水溶液洗涤一次，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，每次100ml。经硫酸镁干燥，在真空除去溶剂。用EA／HEP1∶4进行硅胶色谱分离，得到5．2g无色的油。Rf(EE／HEP1∶4)=0．20    MS(DCI)：262(M+H)+

    b1)1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰苯

    将9．9g1-溴-2-甲磺酰-4-甲基苯溶于100ml氯苯，加入77mg过氧化苯甲酰和7．1g N-溴琥珀酰亚胺，混合物回流1小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于100ml CH2Cl2，混合物各用50ml饱和Na2CO3水溶液洗涤两次，用50ml水洗涤一次。经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物从80ml HEP／30ml EA中重结晶，得到6．9g淡黄色固体，mp120-124℃。Rf(EE／HEP1∶2)=0．38    MS(DCI)：329(M+H)+

    c)2-(4-溴-2-甲磺酰苄基)异吲哚-1，3-二酮

    在100℃下，将3．0g4-溴-1-溴甲基-2-甲磺酰苯和2．0g邻苯二甲酰亚胺钾在30ml无水DMF中搅拌1小时。使混合物冷却，用200ml水稀释，将混悬液RT下搅拌30分钟。然后滤出产物，得到1．8g无色固体，mp188-190℃。MS(ES)：393(M+H)+

    d)4-溴-2-甲磺酰苄基胺

    先在60℃下，将1．8g2-(4-溴-2-甲磺酰苄基)异吲哚-1，3-二酮和1．5ml水合肼在30ml EtOH中搅拌1小时，然后回流4小时。使混合物冷却，滤出沉淀，在真空中除去滤液的挥发性成分。将残余物用100ml CH2Cl2溶解，再次滤出固体成分。在真空中除去滤液的溶剂，得到1．3g淡黄色的油。

    Rf(EE／MeOH10∶1)=0．10    MS(DCI)：264(M+H)+

    e)(4-溴-2-甲磺酰苄基)-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]胺

    将1．3g4-溴-2-甲磺酰苄基胺和1．4ml三乙胺溶于20ml THF(无水)，在0℃下滴加1．3g2-溴甲基-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯的5mlTHF(无水)溶液。混合物在RT下搅拌60小时，然后用200ml EA稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤两次，每次100ml。经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。用EA进行硅胶色谱分离，得到910mg无色的油。Rf(EE)=0．43    MS(ES)：446(M+H)+

    类似于实施例558 f)-j)进行进一步的反应。

    f)4’-{[苄基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酰氨腈

    Rf(EE／MeOH10∶1)=0．33  IR(CN)：2174．3cm-1  MS(ES)：694(M+H)+

    10μM NCBE的残留活性：12％

    类似于实施例558的方法，合成实施例560的标题化合物：

    实施例560

    4’-{[苄基-2-(噻吩-2-基)乙酰氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基联苯-2-磺酰氨腈

    Rf(EE／MeOH5∶1)=0．36    IR(CN)：2175．0cm-1    MS(ES)：597

    (M+H)+

    mp95℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：8．0％

    实施例561

    4’-{[苄基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈

    a)4’-(苄氨基甲基)联苯-2-磺酸(二甲氨基)亚甲基酰胺

    将4．4ml苄胺溶于90ml THF(无水)，在0℃下分批加入7．6g4’-(溴甲基)-N-[(二甲氨基)亚甲基]-(1，1’-联苯)-2-磺酰胺(《医药化学杂志》1995，38，2357)。混合物在RT下搅拌24小时，然后用500ml EA稀释，各用200ml饱和Na2CO3水溶液洗涤两次。经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。用EA／MeOH10∶1进行硅胶色谱分离，得到3．8g无色的油。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．25    MS(FAB)：408(M+H)+

    b)邻甲苯基乙酰氯

    将4．8g邻甲苯基乙酸溶于36ml SOCl2，回流12小时。然后在真空中除去挥发性成分，将残余物溶于甲苯3次，每次50ml，在真空中除去挥发性成分。得到6．6g淡黄色液体，使用时无需进一步纯化。

    c)4’-{[苄基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酸(二甲氨基)亚甲基酰胺

    将408mg4’-(苄氨基甲基)联苯-2-磺酸(二甲氨基)亚甲基酰胺溶于9ml CH2Cl2(无水)，在RT下先加入162μl吡啶，然后加入220mg邻甲苯基乙酰氯。混合物在RT下搅拌24小时，用100ml CH2Cl2稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次50ml。经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。用EA／HEP2∶1进行硅胶色谱分离，得到330mg无色的油。Rf(EE／HEP2∶1)=0．52    MS(FAB)：540(M+H)+

    d)4’-{[苄基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰胺

    将320mg4’-{[苄基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酸(二甲氨基)亚甲基酰胺溶于6ml MeOH，在RT下加入3ml饱和HCl水溶液。混合物回流8小时，冷却后用6N NaOH水溶液调pH=5-6。用70ml水稀释，用EA萃取3次，每次70ml。经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。得到300mg无色的油。Rf(EE)=0．68    MS(ES)：485(M+H)+

    e)4’-{[苄基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈

    将280mg4’-{[苄基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰胺和245mg K2CO3溶于6ml乙腈(无水)，在RT下注入116μl 5N BrCN的乙腈溶液。全部反应混合物回流2小时，冷却后用EA／MeOH10∶1进行硅胶色谱分离。得到130mg无色固体，mp108℃(分解)。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．27 IR(CN)：2177．0cm-1    MS(FAB)：532(M+Na)+

    10μM NCBE的残留活性：16％

    类似于实施例561的方法，合成实施例562至568的标题化合物：

    实施例562

    4’-{[苄基-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈

    Rf(EE／MeOH10∶1)=0．30IR(CN)：2178．0cm-1  MS(FAB)：586(M+Na)+

    mp90℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：33％

    实施例563

    4’-{[苄基-2-(2-三氟甲氧基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．26    IR(CN)：2177．0cm-1    MS(ES)：580(M+H)+

    mp125℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：46％

    实施例564

    4’-{[苄基-2-(2-三氟甲硫基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．27    IR(CN)：2176．0cm-1    MS(ES)：596(M+H)+mp122℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：23％

    实施例565

    4’-{[苄基-2-甲基苯甲酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．22    IR(CN)：2174．0cm-1    MS(ES)：496(M+H)+mp173℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：42％

    实施例566

    4’-{[苄基-2-三氟甲基苯甲酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．20IR(CN)：2176．0cm-1    MS(ES)：550(M+H)+mp165℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：72％

    实施例567

    4’-{[苄基-2-三氟甲氧基苯甲酰氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．22    IR(CN)：2176．0cm-1    MS(ES)：566(M+H)+mp160℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：69％

    实施例568

    4’-{[苄基-(5-甲基噻吩-2-基)羰基氨基]甲基}联苯-2-磺酰氨腈

    Rf(EE／MeOH10∶1)=0．16  IR(CN)：2175．0cm-1    MS(FAB)：524(M+Na)+

    mp166℃(分解)。10μM NCBE的残留活性：70％

    药理学数据：

    Na+-依赖性Cl-／HCO3-交换器(NCBE)在人内皮细胞中的抑制作用

    借助于胰蛋白酶／EDTA缓冲液(在磷酸盐缓冲液中的浓度为0．05／0．02％)，从培养烧瓶内分离人内皮细胞(ECV-304)，离心(100g，5分钟)后，溶于缓冲盐溶液(mmol／l：115NaCl，20NH4Cl，5KCl，1CaCl2，1MgSO4，20N-(2-羟乙基)哌嗪-N□-2-乙磺酸(HEPES)，5葡萄糖和1g／l牛血清白蛋白；pH7．4)。将该细胞悬液在37℃下用5μM BCECF乙酰氧基甲基酯培养20分钟。然后洗涤细胞，再次悬浮在不含钠和碳酸氢盐的缓冲溶液(mmol／l：5HEPES，133．8氯化胆碱，4．7KCl，1．25MgCl2，0．97K2HPO4，0．23KH2PO4，5葡萄糖；pH7．4)中。

    随后为在FLIPR(荧光成像平板读数器)中进行荧光测量，用移液管将各含有20000个细胞的100μl该细胞悬液加入到96孔微量滴定盘的每一孔内，将该微量滴定盘离心(100g，5分钟)。在FLIPR中，然后从其它备好的微量滴定盘中各取出100μl缓冲溶液，并用移液管加入到96孔测量盘的每孔内。在这种情况下，使用含有50μM HOE 642的含碳酸氢盐与钠的缓冲溶液(mmol／l：5 HEPES，93．8 NaCl，40NaHCO3，4．7KCl，1．25CaCl2，1．25MgCl2，0．97Na2HPO4，0．23NaH2PO4，5葡萄糖；pH7．4)作为100％对照、即细胞内pH(pHi)通过NCBE的恢复。使用也加入有50μM HOE 642的不含碳酸氢盐、但含钠的缓冲溶液(mmol／l：5HEPES，133．8NaCl，4．7KCl，1．25CaCl2，1．25MgCl2，0．97Na2HPO4，0．23NaH2PO4，5葡萄糖；pH7．4)作为0％对照、即根本没有pHi恢复。在不同浓度的含钠与碳酸氢盐溶液中加入根据本发明的化合物。向位于测量盘中的被染色和酸化的细胞内加入缓冲溶液后，在微量滴定盘的每孔内测定对应于pHi增加的荧光强度的增加。在这种情况下，在35℃下记录2分钟内的动力学。将不同浓度的根据本发明的化合物所引起的荧光强度的增加与两种对照相关联，由此测定物质的抑制作用。