芳族卤化物的还原 本发明涉及一种还原芳族卤化物的方法。
大量芳族卤化物还原方法已为人所熟悉。
要还原芳族卤化物，已知有还原剂如Cr(ClO4)2/乙二胺[88OSCo116/821]，锡/HBr[55OSCo113/132]，用阮内镍[91 CEX 109]或Pd/水合肼[59JOC421]催化还原，其它还原剂如K-Selectride/CuI[NaBH4/(Me3Si)3SiH[89TL2733]，LiAlH4[83JA631，82TL1643，59JOC917，59JOC917，89TH3329]或类似的复合氢化物如LiAlH(OMe)3/CuI[73JA6452]。还原剂LiAlH4通常与催化量或化学计算量的无机卤化物如CeCl3[85CL1491]，TiCl4[73CL291]，FeCl2，CoCl2，TiCl3，NiCl2[78JOC1263]一起使用，或通过加入这些产生其它还原剂。在还原芳族卤化物中，已知使用LiAlH4的附加条件就是同时光照[83CC907]或超声[82TL1643]。方框内的号码是指参考文献序列号。
尽管有许多已知的方法，实际上这样的情况不断地出现，其中用LiAlH4还原进程缓慢和/或产率不满意。尽管延长反应时间，使用更大摩尔过量的LiAlH4，改换溶剂(例如用四氢呋喃而非乙醚)，或者增加反应温度，但特别是在较大的起始体积的情况下，经常会产生问题，产率降低以及产生副反应。存在于待还原化合物中的其它取代基经常与催化还原法或就地产生的氢不相容。其它复合氢化物或氢化物试剂相比于LiAlH4活性经常不足以以令人满意的产率还原芳族卤化物。
本发明的目的是提供一种还原芳族和杂芳族卤化物的方法，它能更快地完成还原并有高的产率，即使在使用较大的反应体积的情况下也是如此。
根据本发明这可以通过权利要求1的方法得以实现。
本发明方法优选和有利的实施方案是从属权利要求的主题。
本发明可以采用许多还原剂，可用还原剂的实例有：氢化物试剂如DiBAL-H(二异丁基铝氢化物)，DiBAL-H/ZnCl2，异丙醇铝，Red-Al(钠-二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物(Aldrich))，K-Selectride(三仲丁基氢硼化钾(Aldrich))，L-Selectride(三仲丁基氢硼化锂(Aldrich))，KS-Selectride(三-siamyl氢硼化钾(Aldrich))，LS-Selectride(三-siamyl氢硼化锂(Aldrich))，Li-三-叔丁氧基-AlH，Li-三-乙氧基-AlH，9BBN(9-硼二环[3.3.1]壬烷)，Super-Hydride(三乙基氢硼化锂(Aldrich))，NaBH4，Zn(BH4)2，AlH3·AlCl2H或者这些还原剂的混合物，优选LiAlH4。
本发明地方法在于用一种还原剂(特别是LiAlH4)在有氧存在下(例如空气或氧气和惰性气体的混合物)还原(杂)芳族卤化物。这与通常使用还原剂如LiAlH4的反应条件相反(根据通常的反应条件必须在惰性气体(例如氮气，氩或氦气)下进行反应)，而将任选用惰性气体稀释的氧气吹入或抽吸通过反应混合物。由此可缩短反应时间和重现性地增加产率。
本发明提供一种有效的和工业上可应用的、用还原剂如LiAlH4在氧气存在下还原(杂)芳族卤化物的方法。
根据本发明，还原例如按以下的流程进行：
流程1
通过向芳族卤化物和还原剂于一种溶剂中的溶液中引入氧气，特别是(合成)空气，芳族卤化物的还原明显地加快。在许多情况下，还原不能用例如单独的LiAlH4还原的(杂)芳族卤化物变为可能。另一个还原过程中存在有氧或空气的优点是所获得的产率更高和不希望的副产物减少，这些副产物是在长反应时间过程中(无氧)出现的。
本发明的还原方法除了普通适用于实验室合成规模之外，还特别适合于以千克规模还原溴代narwedine类化合物(参见流程2)，以及适合于经济的大规模还原。
所有这些都是令人惊奇的，因为在氧化性条件下，即有氧化剂如氧气存在下，还原反应可以顺利进行，这是没有想到的。
流程2：
在下面的流程3中显示根据本发明进行还原反应的其它实例。
流程3：
实施例：1-X-萘 实施例：n-X-噻吩
本发明方法的一个优点是还原(杂)芳族卤化物的反应时间缩短了。为了显示该优点，有氧和无氧条件下直接对比还原几种卤素取代的芳族和杂芳族化合物，同样也在有氧和无氧条件下研究改变-反应(溴代narwedine缩酮)的反应量大小(表1)
表1
原料 产品 有氧条件下的反应时间 无氧条件下的反应时间
(反应量大小，5g) (达到＞99％转化率所需要的 (达到＞99％转化率所需要的
时间，转化率用HPLC测定) 时间，转化率用HPLC测定)
1-氟萘 萘 8小时 ＞16小时
1-氯萘 萘 4小时 ＞16小时
1-溴萘 萘 2小时 ＞16小时
1-碘萘 萘 1小时 ＞16小时
2-溴噻吩 噻吩 2-3小时 90小时
3-溴噻吩 噻吩 2小时 29小时
2-氯噻吩 噻吩 3.5小时 120小时
3-氯噻吩 噻吩 ＞5小时 ＞95小时 溴代甲酰narwedine-
丙二醇缩酮(50g) narwedine 2-3小时 24小时 溴代甲酰narwedine
丙二醇缩酮(200g) narwedine 3-4小时 ＞48小时 溴代甲酰narwedine
丙二醇缩酮(800g) narwedine 3-4小时 ＞14天 溴代甲酰narwedine
丙二醇缩酮(14g) narwedine 3-4小时 没试验
根据本发明可以使用氧气与一种或多种惰性气体(如氮气，氩气或氦气)的混合物代替工业级纯氧。
在本发明之中，优选吹入合成空气(氮气/氧气混合物 80∶20)或用抽吸引入干燥的环境空气。如果抽吸环境空气，优选干燥空气以避免在进口管中沉积而堵塞，湿空气会消耗还原剂如LiAlH4，尤其是用(很)湿空气不能排除自燃和自爆的危险。
要用LiAlH4还原50g规模的溴代narwedine缩酮成narwedine，使用95％N2和5％O2的气体混合物，这使得在3小时后完全反应。使用99％N2和1％O2的混合物以同样的量则只有在7小时后才完全反应。
同样，将空气通过一洗气瓶以使空气饱和所用的溶剂(例如，THF)，以避免由于吹走溶剂造成的损失和不断补充溶剂，这被发现也是有利的。用冷却盐水将冷凝器冷却至-40℃也大大地降低溶剂损失。
实验已表明还原剂例如LiAlH4过量是有利的，因为例如LiAlH4被空气分解并形成无活性的氧化物。因此应当使用足够过量的还原剂如LiAlH4以保证在反应混合物中存在足够量的活性还原剂如LiAlH4。用1当量LiAlH4(＝4当量氢化物)和单卤代噻吩化合物的试验表明没有完全转化，而2当量则无疑得到100％的转化率。相反，对于萘衍生物，特别是1-溴和1-碘萘，用1当量LiAlH4和空气就已得到完全的转化。工业规模还原反应成narwedine可以用1.5当量3小时后完成。用1.3当量6小时后仍未达到完全的转化率，因为这个还原反应也需要LiAlH4以还原甲酰基团(流程2)。
下面描述本发明方法的实施例和对比实验。实施例1
9.7ml LiAlH4溶液(10％于THF中，24mmol)滴加至于40ml THF中的5g 1-溴萘(24mmol)的溶液中，在50℃下通过一填充有CaCl2的干燥管和装有THF的洗气瓶抽吸入空气4小时。4小时后，薄层色谱表明反应完全。加入5ml水和5ml饱和NaHCO3水溶液分解混合物，过滤去沉淀物，用热THF洗涤二次。蒸发滤液，所得的粗产品在乙醚中重结晶：2.42g无色晶体萘(理论产率的78％)薄层色谱：石油醚(两通道)对比实施例1
9.7ml LiAlH4溶液(10％于THF溶剂中；24mmol)滴加至于40mlTHF中的5g1-溴萘(24mmol)的溶液中，混合物在50℃和轻缓氩气流下搅拌。4小时后薄层色谱表明反应转化率为25％。25小时后，转化率50％。后处理(按上面实施例1)和柱色谱(100g硅胶60，己烷)分离后得到0.95g溴代萘和1.2g萘。实施例2
向100ml THF和5g 1-卤代萘中加入1.5当量在THF中的LiAlH4(10％)，混合物在50℃下搅拌。合成空气(80％N2，20％O2)在剧烈的磁力搅拌下以50ml/min的速率通过混合物。不断地滴加THF以保持体积恒定。取约1ml样品进行分析，用5ml水分解，并用2ml己烷萃取。己烷相用于气相色谱分析。约0.5ml有机相使用针头和注射器之间插有过滤层的注射器送入气相色谱样品管中，样品管的其余体积充填石油醚。对比实施例2：
向100ml THF和5g 1-卤代萘的溶液中加入1.5当量在THF中的LiAlH4，混合物在氮气氛下于50℃搅拌。为分析，取约1ml样品，用5ml水分解，并用2ml己烷萃取。己烷相用于气相色谱分析。约0.5ml有机相使用在针头和注射器之间插有过滤层的注射器送入气相色谱样品管，样品管的其它体积充填石油醚。
将1-氟萘，1-氯萘，1-溴萘和1-碘萘根据实施例2和对比实施例2进行还原。结果总结在表2中：
表2：
1-X-萘(X＝F，Cl，Br，I)的还原
X 气体 1小时 2小时 4小时 8小时 16小时
原料 产物 原料 产物 原料 产物 原料 产物 原料 产物
F N2 89 11 83 17 80 20 73 27 66 34
O2 52 48 29 71 13 87 1 99
Cl N2 87 13 81 19 77 23 64 36 50 50
O2 26 64 2 98 00 100
Br N2 83 17 76 24 70 30 52 48 48 62
O2 30 70 1.5 98.5 00 100
J N2 52 48 39 61 30 70 18 82 12 88
O2 1.5 98.2 00 100表2注解：N2＝连续性氮气流通过溶液
O2＝连续性“合成空气”(80％N2，20％O2)流通过溶液
分析方法：
气相色谱：HP 5890
柱：Silicagel Permabond OV1 DF0.25
温度程序：起始温度50℃，1分钟；加热速率10℃/分钟。
保留时间：
萘 5.2分钟
1-氟萘 6.65分钟
1-氯萘 7.85分钟
1-溴萘 9.1分钟
1-碘萘 10.5分钟实施例3
1(后来，2)当量LAlH4溶液(1mmol，在THF中)加入到1.0g在10ml无水THF中的卤代噻吩中。加热混合物至给定的反应温度并用磁力搅拌器剧烈搅拌，同时将10～20ml合成空气(N2/O2 80∶20)通过混合物。给定时间后，0.5ml溶液用10ml 2N HCl水解，用2×5ml乙醚萃取，并用30ml甲醇稀释。然后该溶液直接用于HPLC(高效液相色谱)含量的测定。对比实施例3：
1(后来，2)当量LiAlH4溶液(1mmol，在THF中)加入到1.0g在10ml无水THF中的卤代噻吩中。加热混合物至给定的反应温度并在N2下搅拌。给定时间后，0.5ml溶液用10ml 2N HCl水解，用2×5ml乙醚萃取并用30ml甲醇稀释。然后该溶液直接用于HPLC(高效液相色谱)含量的测定。
将n-X-噻吩根据实施例3和对比实施例3中描述的方法进行还原。结果总结在表3中。 表3 n-X-噻吩(n＝2，3；X＝Cl，Br)的还原 X 气体 温度 时间1 时间2 时间3 时间4 时间5 备注
(℃) 数字表示反应产率，％2-Br N2 50 1小时 2小时 17.5小时 22.5小时 90小时
23％ 46％ 83％ 96％ 100％
O2 50 0.5小时 1小时 2小时 3.25小时 8.25小时 缺THF
46％ 65％ 74％ - - *)
N2 30 1小时 2小时 4小时 19.25小时 45.5小时
17％ 26％ 33％ 65％ 100％
O2 30 0.5小时 1小时 2.25小时 4小时 8.25小时 1当量LiAlH4
52％ 58％ 58％ - - 消耗*) 3-Br N2 30 0.5小时 2小时 7.75小时 29小时 - 2当量LiAlH4
21％ 31％ 36％ 100％
O2 30 0.5小时 1小时 2小时 - - 2当量LiAlH4
74％ 100％ 100％ 2-Cl N2 30 1小时 2小时 7.8小时 29小时 120小时 2当量LiAlH4
0％ 6％ 25％ 48％ 96％
O2 30 0.1小时 1小时 2小时 3.5小时 - 2当量LiAlH4
35％ 59％ 94％ 100％ 3-Cl N2 30 1小时 3小时 8.5小时 32小时 95小时 2当量LiAlH4
8％ 9％ 8％ 17％ 44％
O2 30 0.5小时 1小时 2小时 4小时 5.5小时 2当量LiAlH4
12％ 21％ 36％ 42％ 50％
*)起初，50℃下的空气流蒸发太多THF。由此降低温度至30℃。而且氧气消耗LiAlH4，所以当使用空气时1当量LiAlH4是不够的。在接着的实验中，采用2当量。分析方法：HPLC波长 235nm注射量 20ul流动相： MeOH∶H2O(75∶25)柱： Lichrosorb RP18，10微米流速： 0.9ml/分钟实施例4：
10升THF(H2O＜0.1％)和4kg溴代甲酰narwedine-丙二醇缩酮充入一30升双层反应器中，机械搅拌下慢慢地加入10升在THF中的LiAlH4溶液(10％)，由此刚开始有大量的气体出现，混合物达到回流温度。使用流速为10l/min通过气体导入管在50℃下通入合成空气(80％氮气，20％氧气)4小时。接着滴加1200ml水和1200ml NaOH(15％)(有大量的气体产生，回流)，加入5升甲苯，继续在60℃下搅拌30分钟。通过一压滤器热过滤反应混合物，用4升甲苯/THF 1∶1 60℃下洗涤沉淀物两次，使用一50升旋转蒸发仪去除合并有机相中的溶剂，油状残余物用12升4NHCl吸收，然后加热到60℃15分钟。紧跟着用4升EtOAc萃取两次，水相在剧烈机械搅拌下滴加至2.4升浓NH4OH中。冷却悬浮液至0～5℃，过滤，用2×2000ml水冲洗，并在真空下干燥(40mbar，70℃)；2104.8g(理论值的80.5％)。
DC：CHCl3/MeOH(9∶1)
HPLC：含量＞95％实施例5
根据在实施例4中的条件，不同量的溴代甲酰narwedine-丙二醇缩酮在无氧(“无氧”)和有氧(表中“有氧”)下进行还原。表4中列出了量大小，反应时间和产率。表4量大小 反应时间 产率 反应时间 产率(g原料) 无氧 (narwedine) (有氧) (narwedine) 5g 24小时 80％ 2小时 80％ 50g 48小时 72％ 2-3小时 82％ 200g 6天 56％ 3-4小时 92％ 800g ＞14天 30％ 3-4小时 78％ 4kg - - 3-4小时 80％ 14kg - - 3-4小时 76％ 下面给出实施例4和5(“有氧”)方法的反应流程：
参考文献[55OSCo113/132] Koelsch，C.F.Org.Synth.Coll.(有机合成文
集)Vol.III，132(1954)，Sn/HBr[59JOC421] Mosby，W.L.J.Org.Chem.(有机化学杂志)24，421
(1959)，Pd/N2H4.H2O[59JOC917] Benington，F；Morin，R.D.；Clarck Jr.，L.C.J.
Org.，Chem.(有机化学杂志)24，917(1959)，LiAlH4[59JOC917] Szewcyk，J.，Lewin，A.H.；Carrol，F.I.J.
Heterocycl.，Chem.(杂环化学杂志)25，1809(1988)，
LiAlH4 am Bromformylnarwedin 53％I[73CL291] Mukaiyama，T.；Hayashi，M.；Narasaka，K.
Chem.Lett.(化学快报)291，(1973)LiAlH4/TiCl4[73JA6452] Masumane，S.，Rossey，P.A.；Bates，G.S.J.Am.
Chem.Soc.(美国化学会志)95，6452，1973，
LiAlH(OMe)3/CuI[74CC762] Yoshida，T.Negishi，E.J.Chem.Soc.Chem.
Commun.(化学会志，化学通讯)762(1994)，K-
Selectrid/CuI[78JOC1263] Ashby，E.C.，Lin.J.J.J.Org.Chem.(有机化学杂
志)43，1263(1978)，LiAlH4/FeCl2，CoCl2，TiCl3，
NiCl2[82TL1643] Han，B.H.，Boudjouk，P.；Terahedron Lett.(四面
体快报)23，1643(1982)，LiAlH4[82TL1643] Han，B.H.；Boudjouk，P Tetrahedron Lett.(四面
体快报)23，1643(1982)，LiAlH4/Ultraschall[83CC907] Beckwith，L.J.Goh.S.H.J，Chem.Soc.Chem.
Commun.(化学会志，化学通讯)907(1983)，
LiAlH4/liv[83JA631] Falck，J.R.Manna，S.J.Am.Chem.Soc.(美国化
学会志)105，631(1983)，LiAlH4[88OSCo116/82I] Wade，R.S.Castro，C.E.Org.Synth.Coll.(有机合
成文集)Vol.VI，821(1988)，Cr(ClO4)2/H2N
(CH2)2NH2[89TL2733] Lesage，M.Chatgilialoglu，C.Griller，D.
Tetrahedron Lett.(四面体快报)30，2733(1989)，
(Me3Si)3SiH[89TH3329] Vlahov，R.Krikorian，D.Spassov，G.Chino va，
M；，LiAlH4 an Brom，
Vlahov，I.Parushev，S.Snatzke，G.Ernst L.
Kieslich，K.，
Abraham，W.-R.Sheldrick，W.S.Tetrahedron
(四面体)45，3329(1989)，Galanthaminon 96％[85CL1491] Imamoto，T.Takeyama，T.Kusumoto，T.Chem.
Lett.(化学快报)1491，(1985)，LiAlH4/CeCl3[91CEX109] Nishiyama，T.Kameopka，H.Chem.Express(化
学专刊)6(2)109，
112(1991)，Raney-Ni/H3