硫羟砜金属蛋白酶抑制剂 描述 【技术领域】
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及基质金属蛋白酶的硫羟砜抑制剂、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体、制备蛋白酶抑制剂的方法以及治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。
本发明的背景
结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所必需的组分。这些组分是为包括人类和其它哺乳动物的生物体系提供刚性、分化、附着并在某些情况下提供弹性的生物物质。结缔组织组分包括如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质组成或为结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。
在正常条件下，结缔组织的更新和/或修补过程是受控的并处于平衡状态。无论何种原因引起的该平衡的丧失均可以导致多种疾病。对于导致该平衡丧失的酶的抑制可以为该组织分解提供控制机制，并因此治疗这些疾病。
结缔组织或结缔组织组分的降解是通过停留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用而进行地。涉及该功能的一类主要酶为金属锌蛋白酶(金属蛋白酶)。
可以将金属蛋白酶分为通常使用时具有数个不同名称的多种类型，每类由数个酶组成。其实例为：胶原酶Ⅰ(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)、胶原酶Ⅱ(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC3.4.24.34)、胶原酶Ⅲ(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2,72kDa明胶酶、基膜胶原酶；EC3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9,92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12,HME，人巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP为缩写，代表具有相连的数字(提供MMP组特定成员间分化)的术语基质金属蛋白酶。
经金属蛋白酶的结缔组织的不受控制分解为多种病理状态的特征。其实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；Alzheimer氏病；冠状血管血栓形成和骨疾病。也可以发生缺陷损伤修补过程。该过程可以产生导致弱修补、粘连和结疤的不适当的伤口愈合。这些缺陷可以导致由于术后粘连而变形和/或永久伤残。
基质金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成以及TNF的产生或作用的抑制有关，因此相关的化合物为临床疾病治疗的重要机制。例如TNF-(α目前被认为是最初作为28kD细胞相关的分子产生的细胞因子。它以活性的、17kD形式被释放，该因子可以介导体外和体内的多种有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化症、移植排斥反应、纤维化疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发烧、牛皮癣的发生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝结、氧过多牙槽损伤、辐射伤害和急性期反应，如在感染和脓毒症及休克(像脓毒性休克和血液动力性休克)中可见到的那些反应。活性的TNF的长期释放可以引起恶病质和厌食。TNF可以致死。
TNF-α转化酶为涉及活性TNF-α形成的金属蛋白酶。对于TNF-α转化酶的抑制可以抑制活性TNF-α的产生。抑制MMPs活性和TNF-α产生的化合物公开于WIPO国际公开号WO 94/24140、WO94/02466和WO 97/20824中。已经表明抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物可以抑制TNT的释放(Gearing等，Nature 376,555-557(1994),McGeehan等，Nature 376,558-561(1994))。但是仍然需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制剂。
MMPs也与哺乳动物的其它生化过程有关。这些过程包括排卵的控制、产后子宫复旧、可能的植入、APP(β-淀粉样蛋白前体)裂解为淀粉样蛋白斑和α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。这些金属蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治疗或预防Alzheimer氏病。此外，内源性或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质如α1-PI水平的增加和维持可以支持对下列疾病的治疗和预防：肺气肿、肺病、炎症性疾病和老化病(像皮肤或器官伸展和复原的丧失)。
其它情况下也可能需要抑制选择的MMPs。对于癌症的治疗和/或转移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治疗途径的实例，其中选择性抑制的溶基质素、明胶酶或胶原酶Ⅲ是特别是与胶原酶Ⅰ(MMP-1)相比相对最重要的抑制的酶。不抑制胶原酶Ⅰ的药物具有优越的治疗作用。骨关节炎(另一种流行性疾病，认为在发炎关节软骨降解)至少部分是由细胞如刺激的chrondrocytes释放的MMP-13引起的，通过给予其作用方式之一为抑制MMP-13的药物可能是对该疾病的最好治疗(如见Mitchell等，J.Clin.Invest.,97∶761-768(1996)和Reboul等.，J-Clin-Invest-,97∶2011-2019(1996))。
金属蛋白酶的抑制剂是已知的。其实例包括天然的生化物质例如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。已知有高分子量的蛋白分子，它们与金属蛋白酶形成无活性的配合物。抑制金属蛋白酶的一些较小的肽样化合物也有描述。已经证明巯基酰胺肽基衍生物体外和体内均可以抑制ACE。血管紧张肽转化酶(ACE)可以帮助产生血管紧张肽Ⅱ，该肽为哺乳动物中的有效的升压物质，对于该酶的抑制可以使血压降低。含有硫巯的酰胺或肽基酰胺基的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，如在WO 95/12389、WO96/11209和U.S.4595700中所示。
人们认识到抑制已知的多个MMP类酶的化合物可以抑制该类的成员，而且也抑制新的有待发现的酶。因此，技术人员可以设想本发明的新抑制剂可以用于治疗其中涉及已知的和新的MMP酶的疾病。
本发明的概述
本发明涉及治疗哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，以及涉及特别是抑制MMP-13活性的分子。
因此，简言之本发明的一个实施方案涉及治疗哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂。所给予的酶抑制剂具有相应于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的结构：或其中x和y各自独立为0、1或2；W为氧或硫；R10为烷基、芳基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、杂芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳基环；R1与抑制剂的SO2部分相连，为芳基(碳环)或杂芳基。SO2连接的取代基可以为芳基链烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、芳硫基芳烷基、芳烷基硫代烷基或芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、烷硫基烷基，并且可具有包含两个或三个可以为碳环或杂环的5或6元芳环的稠合的环结构。SO2连接的取代基优选为芳基或具有下列单个芳环的杂环(杂芳基)环：例如单环芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基烷基或芳氧基烷基。组成R1的芳基(碳环)和杂芳基取代基可以是未取代的或被一个或两个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、硫羟、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮杂芳基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳基链烷酰基、链烷酰氧基、芳基链烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、链烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳基链烷酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基链烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R2和R3取代基可以独立为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、炔基烷基、链烯基烷基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中R2和另一个取代基(R2和R4或R2和R6或R2和R8)与它们所连接的原子一起形成4至8元环；R4和R5独立选择，这些取代基可以为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、杂芳烷硫基烷基或任何所述硫代取代基的亚砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基、N--取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基独立选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中所述氮与连接的两个取代基一起形成可以含有另一个杂原子的5-8元的杂环或杂芳环，或R2和R4与它们所连接的原子一起形成4至8元环(如上)，或R4和R5与它们所连接的原子一起形成3-8元环，或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成5至8元环；R6和R7取代基也是独立选择的，R6和R7取代基可以为组成R4和R5的取代基，或者R6和R4与它们所连接的原子一起形成4至8元环，或R6和R2与它们所连接的原子一起形成5-8元环(如上述)，或者R6和R8与它们所连接的原子一起形成4至8元环，或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成3至8元环；也独立选择R8和R9取代基，R8和R9取代基可以为组成R3和R4的取代基，或者R8和R3与它们所连接的原子一起形成6至8元环(如上述)，或R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-8元环，或者R8和R4与它们所连接的原子一起形成5至8元环(如上述)，或者R8和R6与它们所连接的原子一起形成4至8元环(如上述)。
上述定义的前提为无碳原子被多于一个的巯基偕位取代。另外，式Ⅲ中带星号的“R*’基团、“y*”和“x*”与不带星号的“R”基团、“y”和“x”相同或不同。
本发明也涉及更优选的上述式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ分子的亚类。在此，x为0，因此R8和R9与它们所连接的碳原子不存在，y为1，巯基直接与带有R6取代基的碳原子相连，当存在时，如同R3、R4和R5一样，式Ⅲ-Ⅲ上的R7为氢。同样，R1为含有一个5或6元环的取代的芳基(碳环芳基)或取代的杂芳基，即R1不是稠合环取代的芳基或杂芳基，式Ⅲ化合物为同型二聚体。这些优选的化合物由下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa代表，取代基“R”和W同上述定义。或
在最优选的实施方案中，抑制剂化合物组成式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的另外一亚类化合物。在此，式Ⅰ-Ⅲ的R3、R5和R6为氢，只有R2和R6之一存在，除非它们在环中相连，SO2-连接的R1取代基为4-取代的苯基(PhR11),W为O。这些最优选的化合物为下列式Ⅰb、Ⅱb和Ⅲb所描述的化合物。所述“R”基团的特例在此后讨论。或
本发明多种益处和优势包括提供为有效的基质金属蛋白酶活性抑制剂的化合物和组合物、提供有效抑制与结缔组织失控分解的疾病和紊乱有关的金属蛋白酶的此类组合物和组合物。
更具体地讲，本发明的益处为提供有效抑制与金属蛋白酶，特别是MMP-13有关的病理状态的化合物和组合物，所述病理状态例如为类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎、角膜、表皮或胃溃疡、肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成、牙周病、蛋白尿、Alzheimer氏病、冠状血管血栓形成和骨疾病。
本发明的一个优势为提供制备此组合物的方法。另一个益处为提供治疗与异常基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。
另一个优势为提供通过选择性抑制金属蛋白酶MMP-13有效治疗与其有关的病理状态的化合物、组合物和方法，并且由于这种选择性抑制减小了由其它蛋白酶的抑制导致的副作用，而其它蛋白酶的活性对于正常人体功能是必需的或所需的。
本发明的另外的益处和优势对于技术人员而言从下列公开中是显而易见的。
优选的实施方案的描述
根据本发明，我们发现某些硫羟砜可以有效地抑制基质金属蛋白酶(“MMPs”)，该酶被认为与结缔组织的失控或其它病理分解有关。我们特别发现这些硫羟磺酰胺可以有效抑制胶原酶Ⅲ(MMP-13)，该酶如果以异常量或浓度存在或产生的话可能对组织产生特别的破坏，因此显示病理活性。
而且，我们发现许多此类硫羟砜选择性抑制MMP-13以及其它的与疾病状态相关的MMPs，而不过量抑制正常人体功能如组织的更新和修补所需的那些胶原酶。更具体地讲，我们发现本发明特别优选的硫羟砜在抑制MMP-13时特别有效，即对于MMP-13有选择性，对MMP-1具有有限的或极小的作用。关于此点在此后作详细讨论并用数个实施例说明。
本发明的一个实施方案涉及治疗哺乳动物与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法。该方法包括给予患有此疾病的宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂。所给予的酶抑制剂相应于下列式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)之一的结构：或其中x和y各自独立为0、1或2；W为氧或硫；R10为烷基、芳基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、杂芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳基环；R1与抑制剂的SO2部分相连，为芳基(碳环)或杂芳基。SO2连接的取代基可以为芳基链烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、芳硫基芳烷基、芳烷硫基烷基或芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、烷硫基烷基和可具有包含两个或三个可以为碳环或杂环的5或6元芳环的稠合的环结构。SO2连接的取代基优选为芳基或具有下列单个芳环的杂环(杂芳基)环：例如单环芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基烷基或芳氧基烷基。组成R1的芳基(碳环)和杂芳基取代基可以是未取代的或被一个或两个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、硫羟、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮杂芳基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环、杂芳基、芳偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳基链烷酰基、链烷酰氧基、芳基链烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、链烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳基链烷酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基链烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R2和R3取代基独立为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、炔基烷基、链烯基烷基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中R2和另一个取代基(R2和R4或R2和R6或R2和R8)与它们所连接的原子一起形成4至8元环；R4和R5独立选择，这些取代基可以为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、杂芳烷硫基烷基或任何所述硫代取代基的亚砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基、N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基独立选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中所述氮与连接的两个取代基一起形成可以含有另一个杂原子的5-8元杂环或杂芳环，或R2和R4与它们所连接的原子形成4-8元环(如上述)，或R4和R5与它们所连接的原子一起形成3-8元环，或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成5至8元环；也独立选择R6和R7取代基，R6和R7取代基可以为组成R4和R5的取代基，或者R6和R4与它们所连接的原子一起形成4至8元环，或R6和R2与它们所连接的原子一起形成5-8元环(如上述)，或者R6和R8与它们所连接的原子一起形成4至8元环，或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成3至8元环；也独立选择R8和R9取代基，R8和R9取代基也可以为组成R3和R4的取代基，或者R8和R2与它们所连接的原子一起形成6至8元环(如上述)，或R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-8元环，或者R8和R4与它们所连接的原子一起形成5至8元环(如上述)，或者R8和R6与它们所连接的原子一起形成4至8元环(如上述)。
上述定义的前提为无碳原子被多于一个的巯基偕位取代。另外，式Ⅲ中带星号的取代基“R*”以及“y*”和“x*”与不带星号的“R”基团、“y”和“x”相同或不同。
以更加优选的方式，在下面段落中归纳所述取代基，这些取代基可以最佳地组成R1-R10中的每个取代基以及W和x。
R1代表被一个或多个下列取代基取代的芳基或杂芳基环：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、杂芳硫基。
R1代表被一个或多个下列取代基取代的取代芳基或杂芳基环：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、芳基偶氮基、杂芳基偶氮基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中每个含有环的取代基本身含有一个单环。
R1代表6-元取代的芳环，其中所述芳环在对位(4-位)被下列取代基之一取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、芳偶氮基、杂芳基偶氮基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中每个含有环的取代基本身含有单环。
R1代表6-元取代的芳环，其中所述芳环在4位或对位被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、芳基偶氮基、芳氧基、芳硫基和芳基取代，其中每个含有环的取代基本身含有单环。
R1代表取代的苯基，其中所述苯环在对位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异戊基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丁氧基、苯氧基、苯硫基(thiophenoxy)、苯基、苯偶氮基或苯甲酰氨基取代，其中对位取代的R1苯基取代基本身可任选含有包括一个原子或不多于5个原子的非氢的链的对位取代基或在其间位和对位被亚甲二氧基取代。
R2和R3优选：
R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、芳烷基、杂芳烷基、在环上具有4-8个碳且在烷基链中具有1-3个碳的环烷基烷基、杂环烷基烷基(其中环上具有4-8个原子，而其中一个或两个可以为氮、氧或硫，其中烷基链含有1-3个碳)，被羟基羰基、氨基、一取代的氨基和二取代的氨基取代的C1-C5烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C4烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中所述两个取代基与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环。
R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基(环中具有4-8个碳，烷基链具有1-3个碳)、杂环烷基烷基(其中环上具有4-8个原子，其中一个或两个可以为氮、氧或硫，其中烷基链含有1-3个碳)。
R2代表氢或C1-C6烷基，R3为氢。
R2代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或异丁基，R3为氢。
R2代表氢、苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基，R3为氢。
R4和R5优选：
R4和R5独立为氢、羟基、氨基、链烷酰基氨基、芳基链烷酰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、羟基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基、芳烷基芳基杂芳基、环烷基、杂芳烷基或烷基环烷基。
R4和R5独立为氢、羟基、氨基、羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。
R4和R5独立为氢、羟基或氨基。
R4和R5独立为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
R4和R5独立为氢、芳基或杂芳基。
R4和R5独立为氢、苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基。
R4和R5独立为氢、链烷酰基氨基、芳基链烷酰基氨基或杂芳基羰基氨基。
R4和R5均为氢。
R6和R7优选：
R6和R7独立为氢或选自下列的基团：环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6链烷酰基、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮为(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基选自C1-C6烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个氨基氮取代基与它们连接的氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环或杂芳基环，或者(ⅲ)所述酰氨基氮为氨基酸的胺。
R6和R7独立为氢和羟基羰基。
R6和R7独立为氢、芳基和杂芳基。
R6和R7独立为氢、芳烷基和杂芳烷基。
R6和R7独立为氢、苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基。
R6和R7均为氢。
R7为氢，R6为C1-C6烷基、羧基、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮为(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基与它们连接的氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环或杂芳基环，或者(ⅲ)所述酰氨基氮为氨基酸的胺、C1-C6烷氧基羰基或氨基C1-C6链烷酰基，或R2和R6与它们所连接的原子一起形成5或6元环。后面这些环化合物在此后分别讨论。
R8和R9优选：
R8和R9独立为氢、羟基羰基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
R8和R9独立为氢和羟基羰基。
R8和R9独立为氢和C1-C6烷基。
R8和R9独立为氢、芳基或杂芳基。
R8和R9独立为氢、芳烷基或杂芳烷基。
R8和R9独立为氢、苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基。
R8和R9均为氢。
R10优选：
R10为烷基、环烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基，或其中两个取代基和它们相连的氮一起形成5至8元杂环或杂芳基环。
R10为烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基，或其中两个取代基和它们相连的氮一起形成5至8元杂环或杂芳基环。
R10为C1-C6烷基、芳基、烷氧基或杂芳基。
R10为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或异丁基。
R10为3至8元环烷基环。
R10为环己基和环戊基。
R10为单环的芳基或杂芳基。
R10为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基或3-噻吩-3-基。
R10为C1-C6烷氧基。
R10为甲氧基和乙氧基。
带星号的取代基R*、y*和x*优选与不带星号的取代基R、y和x相同，因此式Ⅲ化合物为同型二聚体。
在特别优选的实施方案中，3个碳原子的链将SO2连接的R1取代基的SO2部分与巯基分开，因此x为0,y为1。SO2连接的R1取代基为5或6元单环的取代的芳基或杂芳基，即所述芳基或杂芳基不是稠合的环基，其本身被一个另外的单环芳基或杂芳基取代，或者被含有2-约7个碳原子链的烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。当为6元环时，SO2连接的单环芳基或杂芳基R1基团在其本身4位被取代，当为5元环时，SO2连接的单环芳基或杂芳基R1基团在其本身3位被取代。
R1取代基单环的芳基或杂芳基、苯氧基、噻吩基、苯硫基、苯偶氮基或苯甲酰氨基是未取代的，或者当其为6元环时在4位被取代，有时在3和4位均被取代，当其为5元环时在3位被取代。在此讨论的环的4位和3位根据在杂芳基命名中使用的已定的环编号的位置，由取代基结合的部位进行编号。因此，可以使用单原子如卤素或含有1-约5个非氢原子的链的取代基如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羧基乙基。取代的SO2连接的R1取代基的实例包括联苯基、4-苯氧基苯基、4-硫代苯氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-戊基苯基、4-(4’-二甲氨基苯基)苯偶氮基、4-(3,4-亚甲二氧基)苯氧基和2-[(2-吡啶基)-5-噻吩基]。
当沿其最长的原子链观察时，包括其本身取代基的R1取代基总长为大于6个碳原子的饱和链长，而小于约18个、优选约12个碳原子的饱和链长，尽管在环结构或取代基中可以存在更多的原子。对长度的此种需要在下列进一步讨论。
更概括地看，除其特别的组成部分外，特别优选的R1基团(基团或部分)的长度约大于戊基的链长，如4-乙基苯基或4-甲氧基苯基。此R1基团长度也小于十八烷基的链长。也就是说特别优选的R1的长度大于约饱和的6碳链长，而小于饱和的18碳链长。更优选大于己基的链长而小于十二烷基的链长。
沿基团中最长的线性原子链测定基团的链长，并且将链上的每个原子都假定为碳以便于计算。根据发表的键角、键长和原子的半径(如需要)绘出并测量拐折的链，或者通过用商业可得到的试剂盒(kit)(其键角、键长和原子半径与接受发表的值相同)构建模型可以很容易地测定这些链长。如，苯基的长度约为丁基的长度。尽管优选使用上述测量模式，但是通过假定所有的原子具有饱和碳的键长、不饱和键与饱和键具有相同的键长以及不饱和键角与饱和键的键角相同可以不那么精确地测定半径长度。
此外，当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，特别优选的R1基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向。
因此根据这些长度和宽度的需要，R1取代基例如4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(硫代苯基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基是特别优选的R1取代基。这些取代基本身也可以在SO2基团的间位或对位或者在两个位置的第二个环上被单原子或包含最长多至5个非氢的原子链的取代基取代。
用于上述方法的特别优选的MMP-13抑制剂化合物的一个亚类具有下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa所示的结构：或
在上述特别优选的MMP-13抑制剂化合物中，R1与上述定义相同。在这些化合物中，W优选为氧(O)，但也可以为硫(S)。R10与上述定义相同，但优选为具有单环或C1-C6烷氧基的芳基或杂芳基。
R2和R3为独立选自氢、C1-C6烷基、在烷基链上具有1-3个碳的单环芳烷基或杂芳烷基、在环上具有4-8个碳且在烷基链上具有1-3个碳的环烷基烷基及在环上具有4-8个原子且其中一个或两个原子为氮、氧或硫且其中烷基链含有1-3个碳的杂环烷基烷基，或者其中R2和R6与它们所连接的原子一起形成5或6元环的基团。
R6为选自C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6链烷酰基、甲酰氨基的基团，其中所述酰氨基氮为(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基选自C1-C6烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者两个氨基氮取代基与它们连接的氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环或杂芳基环，或者(ⅲ)所述酰氨基氮为氨基酸的胺。R2和R6也可以与它们所连接的原子一起形成5或6元环(如上所述)。优选6元环，并且该环可以是芳香环。
用于上述方法的最优选的MMP-13抑制剂的一个亚类化合物具有下式Ⅰb、Ⅱb和Ⅱb所示的结构：或
在式Ⅰb、Ⅱb或Ⅲb抑制剂化合物中，R2和R6与上述讨论相同，但是只能R2或R6之一存在，除非R2和R6与它们所连接的原子一起形成5或6元环。R10与上述讨论相同。PhR11基团的苯环(Ph)在其对位被R11取代，R11可以为另一个单环芳基或杂芳基，或者被C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。在最优选的抑制剂化合物的一个实施方案中，R11取代基为苯氧基且在其对位被选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基羰基C1-C4烷氧基和C1-C3烷基甲酰氨基，或者在间位和对位被亚甲二氧基取代。
其中R2和R6与它们所连接的原子一起形成5或6元环的化合物具有相应于式Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb的结构：
下列优选的基团适用于式Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb的抑制剂化合物：
R1优选：
R1为选自下列的基团：芳基、杂芳基、烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、杂芳烷硫基烷基；任何所述硫代取代基的砜或亚砜。所述芳基或杂芳基可以在一个位置、两个位置或三个位置被选自下列的取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、环烷硫基、杂环基、环烷基、氨基、链烷酰氨基、芳基链烷酰氨基、芳基羰基氨基、杂芳基链烷酰基、杂芳基羰基氨基。
R1代表C1-C10烷基、芳基、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个下列的取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳氨基、杂芳氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基可任选在对位被一个下列取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基或苯甲酰氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基可任选在对位被一个下列取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基或苯甲酰氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基在对位被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R1代表芳基，其中所述芳基在对位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异戊基、乙氧基(thoxy)、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丁氧基取代。
R1代表芳基，其中所述芳基在对位被正丁基、正戊基、正己基、正丁氧基、正戊氧基、异丁氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被芳氧基、苯基、苯基偶氮基、苯甲酰氨基或杂芳氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被芳基或杂芳基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被C1-C6烷硫基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被甲硫基、正丙硫基、正丁硫基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被芳硫基和杂芳硫基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯硫基取代。
R10优选：
R10为选自下列的基团：烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、环烷基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基，或者其中的两个取代基和它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环。
R10代表C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基或杂芳基。
R10代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或异丁基。
R10代表3-8元环烷基环。
R10代表环己基和环戊基。
R10代表芳基或杂芳基。
R10代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基。
R10代表C1-C6烷氧基。
R10代表甲氧基和乙氧基。
式Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb抑制剂化合物特别优选和最优选的R1和R10取代基分别与上述式Ⅰa-Ⅲa和Ⅰb-Ⅲb化合物中讨论的相同。
其中R4和R6或R6和R8与它们所连接的原子一起形成6元环的另一组化合物为其中形成的环为芳香环的化合物。其实例化合物相应于下式Ⅵa、Ⅵb、Ⅶa和Ⅶb的结构。从这些式中可以看出，式Ⅵa和Ⅵb抑制剂化合物为其中y为0且x为1的式Ⅰ和式Ⅱ化合物，而式Ⅶa和Ⅶb化合物为其中y为1且x为1的式Ⅰ和Ⅱ化合物。
下列优选的基团适用于上式优选的化合物。
R1优选：
R1为选自下列的基团：芳基、杂芳基、烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、杂芳烷硫基烷基；任何所述硫代取代基的砜或亚砜。所述芳基或杂芳基可以在一个位置、两个位置或三个位置上被选自下列的取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、环烷硫基、杂环基、环烷基、氨基、链烷酰氨基、芳基链烷酰氨基、芳基羰基氨基、杂芳基链烷酰基、杂芳基羰基氨基。
R1为芳基、杂芳基、C1-C10烷基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个下列取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳氨基、杂芳氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基可任选被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基。
R1代表单环芳基，其中所述芳基可任选在对位被一个下列取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异戊基、叔丁氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丁氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被正丁基、正戊基、正己基、正丁氧基、正戊氧基、异丁氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被芳氧基或杂芳氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯氧基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被芳基或杂芳基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被C1-C6烷硫基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被甲硫基、正丙硫基、正丁硫基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被芳硫基和杂芳硫基取代。
R1代表单环芳基，其中所述芳基在对位被苯硫基取代。
R10优选：
R10选自烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、环烷基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基，或者其中的两个取代基和它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环。
R10代表C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基或杂芳基。
R10代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或异丁基。
R10代表3-8元环烷基环。
R10代表环己基或环戊基。
R10代表芳基或杂芳基。
R10代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基或3-噻吩-3-基。
R10代表C1-C6烷氧基。
R10代表甲氧基和乙氧基。
式Ⅵa、Ⅵb、Ⅶa和Ⅶb的抑制剂化合物的特别优选和最优选的R1和R10取代基分别与上述式Ⅰa-Ⅲa和Ⅰb-Ⅲb化合物中讨论的相同。
在此所述化合物可以用于在此所述的方法中在于这些化合物可以抑制MMP-13的活性。特别优选的化合物可以抑制所述酶，在此后所讨论的体外测定中其IC50值为约1000nm或更低。最优选的化合物在测定中显示IC50值约30nm或更低，部分化合物显示约1nm或更低的值。
此外，对MMP-13显示高活性的同时，许多特别优选和最优选的化合物也显示对MMP-1抑制活性的选择性。即许多化合物在体外测定中对MMP-1显示极小或无抑制，因此发现对于MMP-1的IC50值常常比10000nm大数千。MMP-1和MMP-13的IC50值的比例(IC50MMP-1/IC50 MMP-13)的实例为约5-约25000，而最优选的化合物显示比例为约500-约25000。在此后的表中给出数种实例化合物的抑制数据。
所述抑制剂化合物可以用于治疗宿主哺乳动物例如小鼠、大鼠、家兔、狗、马、灵长类如猴子或黑猩猩或人类与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病。
金属蛋白酶抑制剂化合物也可以用于治疗可以被金属蛋白酶活性影响的疾病。此类疾病的实例为由TNF-α转化酶活性影响的疾病。此类疾病的实例为中风和脓毒症急性期反应、凝结反应、出血和心血管作用、发烧和炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病时，MMP抑制剂化合物可以以无机酸或有机酸衍生的胺盐的形式使用。实例性盐包括(但不限于)下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
而且，含有碱性氮的基团可以用如下列的试剂季铵化：如低级烷基卤像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等以增加水溶性。因此可以根据所需获得水溶性或油溶性或分散的产物。可以通过将碱性化合物与所需的酸混合形成所述盐。
其它为酸的在本发明中有用的化合物也可以形成盐。其实例包括碱金属或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或与有机碱形成的盐或碱性季铵盐。
在某些情况下，所述盐也可以在本发明化合物的分离、纯化或拆分中用作辅助剂。
以单剂量或分剂量给予宿主哺乳动物的总的日剂量可以为如0.001-30mg/kg体重/天，更通常为0.01-10mg，以单剂量或分剂量给药。剂量单位组合物可以含有此量或多个分剂量以组成日剂量。可以以多个分剂量每日给予适当的剂量。根据需要由开此药的医师增加总日剂量也可以增加每目的多个剂量。
可以根据多种因素包括病人的疾病类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如活性、效力、药代动力学和使用的具体化合物的毒性作用、是否使用药物传递体系以及是否作为联合给药的部分给予化合物来选择本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案。因此，实际使用的剂量方案可以在很大范围内变化，因此可以偏离上述优选的剂量方案。
用于本发明的化合物可以制成药用组合物。然后将此组合物经口、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部以单位制剂给药，该单位制剂含有常规的非毒性药学上可接受的载体、辅助剂和所需的溶媒。局部给药也可以包括透皮给药如透皮贴剂或离子电渗装置。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。药物制剂在如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania；1975和Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980中讨论。
注射用制剂例如无菌注射水溶液和油悬浮液可以根据已知的技术用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂中包括水、Ringer氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油是常常使用的溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射剂的制备中。二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇也可以使用。溶剂和润湿剂的混合物如上述讨论的那些混合物也是有用的。
通过将药物与适当的非刺激性赋形剂例如可可油、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可以制备供药物直肠给药的栓剂，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体，因此可以在直肠融化并释放药物。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种适合所指定给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，则可将本发明的化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装填入胶囊供方便给药。此类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中分散体形式提供。当为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型也可以包括缓冲剂例如柠檬酸钠、碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢镁或碳酸氢钙。片剂和丸剂可以另外用肠包衣物制备。
在用于治疗时，胃肠外给药的制剂可以为水溶性或非水溶性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由具有一种或多种用于口服给药制剂中的上述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可以将这些化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它的辅助剂以及给药方式是药学领域人所共知的。
口服给药的液体剂型可包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂例如水。此类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以与载体物质混合生产单位剂型的活性成分的量根据所治疗的哺乳动物宿主和给药的特定方式变化。
某些本发明的化合物可以用作本发明的其它的化合物的药物前体。药物前体为在体内或体外可以由生物体系化学转化为活性衍生物的药物。在本发明中其实例为式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)的药物，其中所述酰基可水解为式Ⅰ(或Ⅰa或Ⅰb)化合物。另外的实例为将本发明化合物的二硫化物还原为其硫羟产物，或者在部分情况下转化为活性的混合的二硫化物。
下列表1-表40给出数个用于本发明方法中的化合物。在每种情况下，将化合物的类别或组别根据通式列出，并列出构成各种取代基的优选的部分或基团，所述取代基可以连接的位置清楚地示于通式的结构中。通用的符号例如R1、R2等与上述定义相同。该体系在化学领域是熟知的并广泛用于科学发表物和论文中。例如，在表2中，R1为随结构中可以取代R1的变量而变化的基团。有30个R1基团(包括氢)，可以以非限定的方式代表30个不同的、可以被制备以用于本发明中的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12 -R2
表13
表14
表15
表16
表17
表18
-R2
表19
表20
表21
表22
-R2
表23
表24
表25
-R2
表26
表27
表28
表29
表31
表32
表33
表34
表35
表38
表39
表40
在分子和基团的描述中，可以将分子描述语组合以产生描述结构基团的词语或词组或组合以描述结构基团。此类描述语可以用于该文件中。常常使用的说明性实例包括此类术语如芳烷基(或芳基烷基)、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。包含有后一术语芳烷氧基烷氧基羰基的化合物的特定实例为C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)-，其中C6H4-为苯基。也可以注意到结构基团可以具有一个以上的本领域的描述词组或术语，如杂芳氧基烷基羰基也可以称为杂芳氧基链烷酰基。此类组合可以用于化合物的上述描述中，本发明的组合物和另外的实施例在下面描述。下表并未全包括而是提供此类词组或术语的说明性实例。
如在此所用，术语“烷基”(包括单独的或组合的)指具有1-约12个碳原子、优选1-约10个碳原子、更优选1-约6个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
术语“链烯基”(单独或组合)指具有一个或多个双键并含有2-约12个碳原子、优选2-约10个碳原子、更优选2-约6个碳原子的直链或支链烃。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
术语“炔基”(单独或组合)指具有一个或多个三键且含有2-约12个碳原子、优选2-约10个碳原子、更优选2-约6个碳原子的直链烃。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
术语“羰基”(单独或组合)指-C(=O)-基团，其中其余的两个键(价)可以独立被取代。术语“硫羟”或“巯基”(单独或组合)指-SH基团。术语“硫代”或“thia”(单独或组合)指硫醚基团，即其中醚氧被硫原子取代的醚基团。
术语“氨基”(单独或组合)指胺或-NH2基团，术语一取代的氨基(单独或组合)指其中一个氢原子被取代基取代的取代胺-N(H)(取代基)基团，二取代胺指其中氨基的两个氢原子被独立选择的取代基取代的-N(取代基)2。
胺、氨基和酰胺为根据氨基氮的取代程度称为伯(Ⅰ°)、仲(Ⅱ°)或叔(Ⅲ°)或未取代、一取代或二取代的化合物。季铵(铵)(Ⅳ°)指具有4个取代基的氮原子[-N+(取代基)4]，该氮原子带正电荷并带有相反离子，而N-氧化物指一个取代基为氧，该基团可用[-N+(取代基)3-O-]代表，即电荷是内部平衡的。
术语“氰基”(单独或组合)指-C-三键-N(-C/N)基团。术语“叠氮基”(单独或组合)指-N三键-N(-N/N)基团。术语“羟基”(单独或组合)指-OH基团。术语“硝基”(单独或组合)指-NO2基团。术语“偶氮”(单独或组合)指-N=N-基团，其中末端位置的键可独立被取代。
术语“肼基”(单独或组合)指-NH-NH基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。肼基的氢原子可独立被取代基取代，且氮原子可形成酸加成盐或季铵化。
术语“磺酰基”(单独或组合)指-SO2-基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。术语“亚磺酰基(sulfoxido)”(单独或组合)指-SO-基团，其中其余的两个键(价)可独立被取代。
术语“砜”(单独或组合)指-SO2-基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。术语“硫化物”(单独或组合)指-SON=基团，其中所示的其余的三个键(价)可独立被取代。术语“亚磺酰氨基”(单独或组合)指-S-基团，其中其余的二个键(价)可独立被取代。
术语“烷氧基”(单独或组合)指烷基醚基团，其中术语烷基与上述定义相同。适当的烷基醚基团的实例包括加甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基”(单独或组合)指含有3-约8个碳原子的环烷基。术语“环烷基烷基”指被含有3-约8个、优选3-约6个碳原子的环烷基取代的上述定义的烷基。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”(单独或组合)指含有5元或6元芳环的部分，或者含有两个或三个环上均为碳原子即碳环芳基或在环上含有一个或多个杂原子如硫、氧和氮的杂芳基的稠合的环系。碳环芳基的实例包括苯基、茚基和萘基。此类杂环或杂芳基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(如1,2,3,4-四氢-2-喹啉基等)、1,2,3,4-四氢异喹啉基(如1,2,3,4-四氢-1-氧代-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
芳环基团任选含有一个或多个选自下列的取代基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基等，例如苯基、对-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基等。
术语“芳烷基”(单独或组合)指其中一个氢原子被如上述定义的芳基取代的如上定义的烷基，例如苄基、2-苯乙基等。
术语“芳烷氧基羰基”(单独或组合)指式-C(O)-O-芳烷基的基团，其中术语“芳烷基”与上述意义相同。芳烷氧基羰基基团的实例为苄氧基羰基。
术语“芳氧基”指式芳基-O-基团，其中术语芳基与上述定义相同。
术语“链烷酰基”或“烷基羰基”(单独或组合)指由链烷羧酸衍生的酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基羰基”指由单环或桥连的环烷羧酸衍生的酰基，例如环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基等，或者为苯并稠合的单环环烷酸衍生的酰基(任选被取代)，例如链烷酰氨基，像1,2,3,4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1,2,3,4-四氢-2-萘酰基。
术语“芳基链烷酰基”或“芳烷基羰基”指由芳基取代的链烷羧酸衍生的酰基，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(苯丙酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代苯丙酰基、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”指由芳香羧酸衍生的酰基。此类基团的实例包括芳香羧酸、任选取代的苯甲酸或萘酸衍生的酰基例如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘酰基、3-苄氧基-2-萘酰基、3-羟基-2-萘酰基、3-(苄氧基甲酰氨基)-2-萘酰基等。
杂环羰基、杂环氧羰基、杂环烷氧基羰基或杂环烷基等的杂环或杂环烷基部分为饱和的或部分不饱和的一环、二环或三环杂环，该杂环可含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。此部分可任选在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、链烷酰基、芳基或芳烷基取代，或者在叔氮原子(即=N-)上被氧取代并通过碳原子连接。具有三个取代基的叔氮原子也可以连接形成N-氧化物[=N(O)-]基团。
术语“环烷基烷氧基羰基”指式环烷基烷基-O-CO-的酰基，其中环烷基烷基与上述定义相同。术语“芳氧基链烷酰基”指式芳基-O-链烷酰基，其中芳基和链烷酰基与上述定义相同。术语“杂环氧基羰基”指具有式杂环-O-CO-的酰基，其中杂环与上述定义相同。
术语“杂环链烷酰基”指式杂环-取代的链烷羧酸的酰基，其中杂环与上述定义相同。术语“杂环烷氧基羰基”指式杂环-取代的链烷-O-CO-的酰基，其中杂环与上述定义相同。术语“杂芳氧基羰基”指由式杂芳基-O-CO-代表的酰基，其中杂芳基与上述定义相同。
术语“氨基羰基”(单独或组合)指由氨基-取代的羧酸(甲酰胺)衍生的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中所述氨基(酰氨氮)可以为含有选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等的取代基的伯氨基或仲氨基。
术语“氨基链烷酰基”指由氨基取代的链烷羧酸衍生的酰基，其中所述氨基可以为含有独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代基的伯氨基或仲氨基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”指具有上述意义的烷基且其中一个或多个氢被卤素取代。此类卤代烷基的实例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、1,1,1-三氟乙基等。
术语全氟烷基指其中每个氢均被氟原子取代的烷基。此类全氟烷基的实例除上述的三氟甲基外包括全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
组合使用时的术语“芳环”如取代的芳环砜或取代的芳环亚砜指上述定义的芳基或杂芳基。
在下列的反应流程中使用的M代表离去基团例如卤素、磷酸酯或硫酸酯。
有用的化合物的制备
流程1-流程7说明包括化学转化实例的方法，它们可以用于制备本发明有用的化合物，如式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa或Ⅰb-Ⅲb化合物。流程中所示的基团R1-R10与上述定义相同。
该讨论并不完全，普通的化学技术人员可以容易地识别和使用另外的或替换的方法、条件、反应或体系得到所示的化合物。旋光性物质以及非旋光性的异构体包括在其中，如RS异构体、对映体、非对映体、外消旋物、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体等。
这些合成方法以及在此讨论的所有其它反应均可以根据所需在干燥、惰性环境如氮气或氩气下进行。本领域技术人员已知的选择的反应可以在干燥环境下例如干燥空气下进行，而其它合成步骤例如含水酸或碱的酯或酰胺的水解在反应液与实验室空气接触下进行。
流程1
流程1中的第一个反应为硫醇化合物1与不饱和醛(其中R6为H)或酮(化合物2)的Michael反应，以形成硫化物的醛或酮(化合物3)。不饱和酯、酰胺和酸也可以用作Michael反应的作用物，其中可以制备相应的硫化物的酯、酰胺或酸。
Michael反应可以通过使用催化量的碱进行碱介导(base-mediated)，用等量或更多的碱进行或通过使用另外的试剂进行。另外，所述硫醇试剂可以为预先形成的硫醇碱盐。
可以使用的碱包括例如金属氢氧化物如钠、钾、锂或镁的氢氧化物，钠、钾、锂、钙或镁的氧化物，金属碳酸盐如钠、钾、锂、钙或镁的碳酸盐，金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，位阻的伯有机胺或仲或叔有机胺例如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳烷基胺、杂环胺或杂芳基胺、氢氧化铵或季铵氢氧化物。
作为非限定性的实例，可以用作流程1中Michael反应的碱性介导剂的此类胺包括三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂双环壬烷、三苄胺、二甲基苄胺、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺、二氮杂双环壬烷等。
可以用作碱介导剂的氢氧化铵(通常由胺和水制备)的非限定实例可以包括氢氧化铵、三乙基氢氧化铵、三甲基氢氧化铵、甲基二异丙基氢氧化铵、三苄基氢氧化铵、二甲基苄基氢氧化铵、N-甲基氢氧化吗啉鎓、N,N’-二甲基氢氧化哌嗪鎓、N-乙基氢氧化哌啶鎓等。
可以用作碱介导剂的非限定季铵化氢氧化物的实例包括四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、二甲基二异丙基氢氧化铵、苄基甲基二异丙基氢氧化铵、甲基二氮杂双环壬基氢氧化铵、甲基三苄基氢氧化铵、N,N-二甲基氢氧化吗啉鎓、N,N,N’,N’-四甲基氢氧化哌嗪鎓和N-乙基-N’-己基氢氧化哌啶鎓等。
金属氢化物、氨化物或醇化物例如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等也是用作碱性介导剂的适当的试剂。
有机金属去质子试剂例如烷基或芳基锂试剂像甲基锂、苯基锂、叔丁基锂、乙炔化锂或丁基锂、Grignard试剂例如甲基溴化镁或甲基氯化镁、有机镉(organocadium)试剂例如二甲基镉等也可以用作碱使硫醇盐形成或催化该反应。
季铵氢氧化物或混合盐也可以用于帮助相转移偶合或用作相转移试剂。
反应介质可以为单一溶剂、同类或不同类的混合溶剂，或者用作单一或混合溶剂体系的试剂。这些溶剂可以是质子的、非质子的或偶极非质子传递溶剂。
用于Michael反应的质子溶剂的非限定性实例包括水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH；变性或95％的或无水的)、异丙醇等。一般而言，非质子溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、芳香类溶剂如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯(EA)、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷等。偶极非质子传递溶剂包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。
可以用作Michael反应的溶剂或混合溶剂体系的一部分的非限定试剂的实例包括有机或无机一元或多元质子酸或碱，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、醇或胺以用于制备用来制备本发明产物的酯或酰胺或硫醇等。
Michael反应优选的温度为室温或稍低一些或适当加热(-10℃至60℃)。如果需要，反应温度可以为约-76℃至反应溶剂的回流温度。
硫化物(化合物3)为亲电试剂(为Michael反应的产物)在一步反应中用两个当量的氧化剂可以氧化为砜化合物7。用于此过程的氧化剂的非限定实例包括过一硫酸盐(OXONE_)、过氧化氢、偏氯代过苯甲酸、过苯甲酸、过樟脑酸、过乙酸、过乳酸、叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢、次氯酸叔丁酯、次氯酸钠、次氯酸、偏高碘酸钠、高碘酸等。
质子、非质子、偶极非质子传递溶剂(纯的或混合的)可以用于氧化反应，例如甲醇/水。
氧化反应可以在约-78℃至约50℃、优选约-10℃至约40℃之间进行。
所述砜的制备也可以通过两步骤反应进行，其中在第一个步骤制备亚砜化合物6。用硫化物作原料合成亚砜仅仅需要约一个当量的一种上述的氧化剂，优选温度约0℃。
作为对于选择性的辅助并作为对立体和电子因素利用的补充，本领域的技术人员可能需要使用保护的硫羟基团。上述所列举的用于Michael反应的溶剂可以用于这些选择性亚砜的制备中，例如甲醇或甲醇/水为优选的溶剂，反应温度为约-10℃至约30℃。在更具活性的氧化剂的情况下可以需要(但是不是必需的)反应在惰性气体环境下在或不在脱气的溶剂中进行。
然后可以将形成的亚砜化合物6或化合物9氧化为砜(如果需要)，在用上述讨论的氧化步骤前可以分离和鉴定亚砜或不分离或鉴定亚砜。此外，用旋光性的氧化剂例如过-樟脑酸可以制备旋光性的亚砜。
流程1也说明将化合物3转化为醇化合物4的过程。化合物3可以为醛(R6为H)或酮，或者在某些情况下为酸(R6为O)、酯(R6为OR)或酰胺(R6为N)。该转化的有用的方法是用下列有机金属试剂处理亲电化合物3，所述有机金属试剂如锂试剂、镁试剂(Grignard试剂)、锌试剂、镉试剂、钠试剂或钾试剂。当在氧上需要H时，可以用熟知的方法例如用硼氢化钠、硼氢化锂等还原羰基化合物。本领域熟知羰基化合物与有机金属试剂的此类反应可以产生醇例如化合物4或者根据使用的试剂和原料得到新的羰基化合物。
这些转化反应通常在惰性环境例如氮气或氩气下、于约-80℃至约50℃温度、于惰性非极性或偶极非质子传递溶剂或溶剂的混合物中进行。用上述方法可以将醇化合物4氧化为砜，例如化合物7或亚砜如化合物6。该醇化合物也可以转化为硫化物衍生物，例如化合物5，其中W为氧或硫。此衍生物的非限定性实例为硫代乙酸酯[-S(C=O)CH3]或二硫代乙酸酯基[-S(C=S)CH3]。
在流程1中将化合物7转化为8、6转化为9或4转化为5可以用活化的偶氮方法进行，其中用硫羟羧酸或二硫代羧酸处理膦如三苯膦和偶氮化合物例如偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和所述原料醇。该反应通常在惰性环境、于约-40℃至约室温下、于惰性溶剂例如二氯甲烷、THF或其它上述所列举的溶剂中进行。
流程2
流程2所示为用另外的方法将化合物7转化为8、6转化为9或4转化为5的相同的总的转化过程，其中该方法通过羟基活化或置换得到中间体化合物10(硫化物)、11(砜)或12(亚砜)进行。
在所述流程中，M代表下列的基团：如卤化物(Cl、Br、I)、氟化物(芳香的)、对甲苯磺酸酯(OTs)、甲磺酸酯(OMs)和三氟甲磺酸酯(OTf)等。M也可以代表基团如-SH(硫羟)或用碱处理后或预先形成的盐的-S-(硫醇盐)基团。用标准的方法例如用HCl、HBr、亚硫酰氯或亚硫酰溴、三卤化磷、五卤化磷、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等处理，可以由醇制备非硫醇化合物。
羟基活化或置换反应通常在约-25℃至溶剂回流温度下、在惰性环境例如氮气或氩气下进行。
根据试剂和其它条件，溶剂或溶剂混合物可以在很大范围内变化，可以包括上述所列举的极性或偶极非质子传递溶剂或这些溶剂的混合物。在某些情况下，碱例如三乙胺、吡啶或其它的非反应性碱可以用作试剂和/或溶剂和/或助溶剂。硫酸酯和/或有机卤化物的制备是本领域熟知的。
在某些情况下，在这些流程中，在位于不需要作为反应中心的分子的其它部分可以使用保护基团。此类保护基团可以包括酰基、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、环烷氧基醚、芳烷基、甲硅烷基以及三取代的甲硅烷基等。此类保护基团的实例包括乙酰基、THP、苄基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)或MEM基团。此类保护的化合物制备以及保护基团的去除是本领域熟知的。
流程2中化合物10、11和12的反应说明制备化合物5、8和9的第二个步骤。该含硫化合物的合成方法，即SN2类型反应的使用通常称为亲核取代反应。
双分子的亲核取代(SN2)反应在该步骤中说明，如此命名是因为其中M基团被硫醇化合物或硫醇化合物的盐置换，产生式Ⅰ或式Ⅱ化合物，或者通过式Ⅱ转化为式Ⅰ产生式Ⅰ化合物。相反的步骤也是可能的。式Ⅰ和Ⅱ化合物也是制备式Ⅲ化合物的中间体。式Ⅲ化合物也可以转化为式Ⅰ或Ⅱ化合物。
硫醇化合物或它们的盐的非限定实例为硫化氢(H2S)、硫化钠(NaSH)、硫羟乙酸[HS(C=O)CH3]、硫羟乙酸钠[NaS(C=O)CH3]、二硫代乙酸[HS(C=S)CH3]和二硫代乙酸钠[NaS(C=S)CH3]。在流程的其它部分说明硫醇类。
在流程1中讨论的Michael反应中，硫醇阴离子可以由预先形成的盐或通过加入碱就地形成的盐衍生而得。流程1中Michael反应中讨论的碱和溶剂也适用于该步骤。优选的碱为那些位阻的例如叔胺以使与硫醇盐阴离子在两个阶段反应中的竞争为最小。上述讨论的溶剂、溶剂混合物或溶剂/试剂混合物是令人满意的，但是非质子或偶极非质子传递溶剂例如丙酮、乙腈、DMF、乙腈等是优选类的实例。碱也可以用作溶剂以及试剂。上述溶剂或溶剂和碱如吡啶或三乙胺的混合物也是有用的。同样，包括亲核取代反应的步骤是本领域熟知的。
本领域也熟知流程2所示的一般的氧化/还原反应。碱水解，优选如上述讨论的碱水溶液，C=W基团与有机金属试剂的反应或其还原去除可以得到式Ⅰ的-SH(硫羟)化合物。
然后(如果需要)可以用如空气、氧气、次卤化物试剂、铅酸钠或上述所列的氧化剂氧化在流程1或2中本身未说明的硫醇化合物。优选非氧化的溶剂和碱性或稍微碱性的pH值，反应的环境可以为空气或上述的另一种气体。优选温度为0℃至40℃，但可以使用或较低或较高的温度。如果原料具有不同的结构，可以使用混合的二硫化物。
体内(ex vivo)氧化反应的逆反应需要将二硫键还原为式Ⅱ的硫醇，接着用试剂例如HO(C=W)R10的衍生物使其酰化。此类衍生物可以为用本领域(包括肽和蛋白合成以及氨基酸偶合或共轭技术)熟知的活化试剂制备的活化的羰基化合物。此类活化试剂的实例为亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧化磷、HOBT(羟基苯并三唑)、氯代甲酸异丁酯、碳二亚胺、偶氮二羧酸酯化合物等，所有这些试剂在本领域是熟知的。二硫化物还原为相应的硫醇可以通过例如用氢化物试剂像氢化铝锂、氢化铝、金属硼氢化物、氰基硼氢化钠等进行。
流程3
流程3说明本发明中间体和产物制备的另外的方法。可以使硫醇化合物例如化合物1与α-取代的醛、酮、酸、酸盐、酯或酰胺反应，其中M为α-取代基。该SN2反应可以在前述讨论的条件下进行，优选在允许温度的低限进行。该反应产生硫化物17，将其还原或用有机金属试剂处理得到醇化合物18。此两种过程以上均已讨论。
通过含有双键的原料也可以制备化合物18，如将其转化为环氧化物19，用硫醇盐阴离子(R1S-)通过SN2过程可以使其开环。在此情况下，所述试剂可以为硫化氢阴离子(HS-)，然后可以使该产物与例如R1-M试剂反应分两步形成化合物18。这些方法在前述流程中提供。
步骤4说明将醇转化为亚砜或砜，接着制备活化的中间体化合物23和24。然后将这两种化合物直接转化为式Ⅰ(Ⅰa或Ⅰb)化合物(M转化为-SH)或式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)化合物，或者转化为式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)化合物然后通过水解或还原[-S(C=W)R10基团还原为-SH]再转化为式Ⅰ(Ⅰa或Ⅰb)化合物。这些方法在前述提供。注意对于硫化物如化合物22和25可以用相同的方法如通过氧化(上述讨论)产生砜化合物26或亚砜化合物27(如反应箭头所示)。
流程4
流程4说明可以用于由硫醇官能团得到本发明化合物的方法。化合物28和化合物33均含有双键。该双键可以转化为环氧化物，它可按上述讨论使用。
试剂例如过氧化氢、过乙酸、过三氟乙酸可以直接完成向环氧化物的转化，而卤代醇例如次氯酸钠和次氯酸可以用于产生羟基卤化物中间体，如果需要可以用位阻的碱将其转化为环氧化物。如果需要，可以将次卤化物先转化为羟基硫化物。如果羟基是先保护的或转化为保护的硫醇官能团，然后将该卤化物转化为有机金属试剂。
步骤2说明用如流程3步骤3的方法将环氧化物直接转化为保护的硫醇。如上述讨论，可以将羟基官能团转化为卤化物(M基团)，因此转化为有机金属试剂。将有机金属试剂加入中间体环氧化物34(根据上述讨论制备)中产生其氢氧化物衍生物，化合物35。
在步骤7-9中重复前述转化得到式Ⅱ本发明化合物的产物，接着水解并氧化得到式Ⅰ和/或Ⅲ化合物。M衍生物36的制备、R1S-键的形成和氧化为亚砜化合物38(n=1)或砜化合物38(n=2)在上述数个步骤中给出。
流程5
化合物22(可以根据流程3的方法制备)在流程5中用作原料，流程5说明用式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa或Ⅰb-Ⅲb化合物的R1S-键作原料的另外的合成途径。在一种方法中，将活化的M-碳键转化为有机金属试剂化合物39，使其与环氧化物29反应。将含有两个另外的骨架碳原子的产物醇化合物40转化为活化的中间体化合物41(形成碳-M键)，用SN2方式使其与如硫化钠或硫代乙酸钠或上述讨论的其它试剂反应得到化合物37。然后以一步或两步将该中间体或药物前体氧化(如流程5(续)所示)得到保护的化合物38。可以水解或还原化合物38得到式Ⅰ、Ⅰa或Ⅰb化合物。
可以注意本领域的技术人员也可以选择进行亚砜或砜的转化(如该流程的左边所示)。
在此情况下，将氧化的硫和含M的中间体化合物42转化为有机金属试剂化合物43，使其与环氧化物29反应。然后将产生的化合物44转化为另一个含M的中间体化合物45，通过前述的SN2反应使其反应形成化合物38。
流程6
流程6说明式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa或Ⅰb-Ⅲb化合物的另外的制备方法，这些化合物可以用于本发明中。R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、M、W和METAL与上述定义相同。R2与上述定义相同，R2-M2为R2的亚组，其中R2为亲电试剂的一部分。在亲电试剂中M2为卤化物(F、Cl、Br、I)或有机硫酸酯例如对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。M2亲电试剂的另一类由酯、酰胺、酸酐、酰卤、混合的酸酐、醛、酮、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰卤、磺酸酯等代表。
步骤1代表如在流程2中所讨论的亲核取代(SN2)反应。在上述流程的一步或两步反应中可以将形成的硫化物如化合物46容易地氧化形成在此所示的砜化合物47。磺酰基去除α-氢得到阴离子中间体例如化合物48。氢去除可以用强碱例如上述讨论的那些强碱进行。此类碱通常为有机金属碱或氢化物碱，如位阻的Grignard试剂、烷基锂如叔丁基锂、氢化物如氢化钾、金属氨化物如氨化钠等。阴离子形成通常在惰性环境例如氮气或氩气下、在约-100℃至约30℃温度下进行。优选的温度范围为约-80℃至约0℃。
此类反应的溶剂通常为中性非质子溶剂、偶极非质子传递溶剂或混合物或混合物的部分。也可以将氨或胺与如氨化钠或二异丙基氨化钠一起使用。
一旦得到阴离子，则可以进行步骤4以得到化合物50。步骤4所示的SN2类型的反应或亲电加成反应在上述讨论过。烷基化试剂包括环氧化物、卤化物、硫酸酯等。芳基氟代化合物也可以为此类试剂。各种双键化合物的亲电加成反应也是本领域熟知的加成基团的通用方法。其试剂包括上述讨论的酯、酰胺、酸酐、酰卤、混合的酸酐、酮、醛、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰卤、磺酸酯等。一般而言，这些反应在与阴离子形成的相同的溶剂中、在相同的环境和相同的温度下进行。如本领域所知，可能需要在比亲电试剂反应中温度较高或较低的温度下进行阴离子形成反应。本领域的技术人员可以根据原料的特征、去除的质子的酸性和亲电试剂的活性选择阴离子形成的温度和反应的亲电试剂。氨和胺是在阴离子制备后常常去除的溶剂。
在上述讨论的将羟基转化为硫醇或硫醇盐之后，将化合物50转化为化合物51。因此，可以根据流程2所述的将化合物6或7转化为化合物12或11的方法将化合物50转化为化合物52。使化合物52与硫化钠或硫氢化钠反应可以用于形成化合物55。同样，可以使用活化的偶氮偶合方法将化合物50转化为化合物51。产物化合物51和53分别为式Ⅱ、Ⅱa或Ⅱb和Ⅰ、Ⅰa或Ⅰb的亚类化合物。
流程7
具有上述表13和19中所示类型的R6取代基的硫醇砜可以通过如流程7所示的开环加成反应合成。使硫醇化合物1与2,4-二羟基丁酸酐(α-羟基-γ-丁内酯)51反应产生具有距硫化物基团3个碳的羟基和R6取代基为-COOH的硫化物52。该反应可以通过使用催化量或等当量的流程1中Michael反应有用的碱介导剂进行碱介导，并使用与Michael反应基本相同的溶剂和反应条件。可以通过一步或两步方法(如上述流程1中Michael反应产物所述)将硫化物52氧化为砜化合物53。
用流程2所示的羟基活化或置换方法，可以将α羟基转化为硫羟基，在亲核取代反应中离去基团M可以被硫羟基置换。在将α羟基转化为硫羟基之前或之后，可以衍生化-COOHR6取代基化合物53。流程7所示在形成所述硫醇之前衍生化。可以通过本领域熟知的方法，优选用碱介导通过酯化或氨化衍生化-COOHR6取代基。按流程7所示用N-(2-氨基乙基)吗啉使化合物53氨化为化合物54，接着进行羟基活化或置换形成化合物55。本发明的化合物可以通过化合物55的亲核取代，接着进行产物的水解形成化合物56制备。
在通过流程7所示的反应方法制备化合物的示范合成方法中，根据下述可以制备最初的含硫羟基的化合物1，其中硫醇化合物1的R1为4-(苯甲酰氨基)-苯基。
于室温下，向氯代三苯基甲烷(三苯甲基氯，5.00g,39.94mmol)的5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中滴加4-氨基苯硫酚(9.28g,33.28mmol)。于室温下，将产生的混合物搅拌0.5小时。然后用水稀释该混合物，用2.5N氢氧化钠中和。再用水洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。然后用乙醚研磨黄色固体得到三苯甲基保护的4-氨基苯硫酚盐(10.2g,69％)，为灰白色固体，m/z=368(M+H)。
向三苯甲基保护的4-氨基苯硫酚盐(10.2g,27.70mol)和三乙胺(5.70ml,41.55mmol)的二氯甲烷溶液中加入苯甲酰氯(3.54ml,30.47mmol)。于室温下1小时后，用二氯甲烷稀释该混合物。然后用水洗涤该反应混合物，干燥，过滤并浓缩。用乙醚研磨产生的固体得到三苯甲基保护的4-(苯甲酰氨基)-苯硫酚盐(23.9g,99％)，为白色固体，m/z=472(M+H)。
向三苯甲基保护的4-(苯甲酰氨基)-苯硫酚盐(7.82g,16.58mmol)的二氯甲烷溶液中加入三异丙基硅烷(16.98ml,82.91mmol)和三氟乙酸(25ml)。于室温下将该混合物搅拌0.5小时，然后浓缩。加入己烷并收集产生的固体，得到去保护的4-(苯甲酰氨基)-苯硫酚(3.69g,97％)，为黄色固体，m/z=230(M+H)。用类似的方法可以制备4-(苯氧基)-苯硫酚。
提供上述步骤作为流程1-流程7的一部分。在这些流程中使用的术语和反应如活化的偶氮偶合、亲电取代、亲核取代和水解是本领域熟知的步骤。
一般以其最广泛的使用术语意义公开上述化学反应以制备本发明有用的化合物。在某些情况下，所述反应可能不适用于包括在所公开范围内的每个化合物或在某些情况下可能是不安全的。发生此种情况的化合物是容易为本领域技术人员认识到的。在所有这些情况下，可以由本领域技术人员进行修改例如通过适当的保护干扰基团、通过改变另外的常规试剂、通过修改反应条件等成功进行上述反应，或者其它在此公开的或常规的反应对于本发明相应化合物的制备是适用的。在所有这些制备方法中，所有的原料是已知的或由已知的原料容易地制备。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程5(续)
流程6
流程7
实施本发明的最佳模式
无须进一步说明，相信本领域技术人员根据上面描述可以充分利用本发明。因此下列优选的特定的实施方案仅仅用于说明本发明，而不以任何方式限制该公开的其余内容。
实施例1:(R,S)1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]丙-2-硫醇的制备
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入3.4g对甲氧基苯硫酚、1.95ml(R,S)-氧化丙烯(1.15eq)、370mg碳酸钾(1.15eq)的60ml甲醇溶液。将该反应物于室温下搅拌30分钟，此时HPLC分析表明无原料存在。过滤该反应物，真空浓缩滤液。将粗品硫化物溶于125ml甲醇和100ml水中，与45g(3.0eq)OXONE_反应。将该反应物搅拌过夜，过滤并将滤液浓缩至原体积的1/2。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到5.0g(R,S)1-[(4-甲氧基苯基)]磺酰基]丙-2-醇。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入1.3g乙醇、1.63g三苯膦(1.1eq)的40ml THF溶液。将该反应混合物冷却至0℃，加入1.25ml DIAD。2分钟后，加入0.42ml硫代乙酸，将该反应物搅拌1小时。经标准后处理后，粗品反应混合物经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷)得到大部分所述烯烃和100mg混有烯烃的所需醇。将该物质不经进一步纯化使用。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入得自部分B的粗品产物的15ml甲醇溶液。向该混合物中加入1.5ml25％的氢氧化铵水溶液。将该反应物搅拌2小时，然后用干冰骤冷。使该反应混合物分配于乙酸乙酯/水之间，真空浓缩有机相，得到75mg粗品油状物。经硅胶快速层析(100％MeCl)得到15mg纯品(R,S)1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]丙-2-硫醇。
实施例2:(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]丁-2-硫醇的制备
部分A：向25.0g(178mmol)4-甲氧基苯硫酚的250ml无水DMF溶液中加入16.4ml(18.5g,196mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮气15分钟后，加入74.0g(535mM)粉末状碳酸钾。16小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到36.0g粗品硫化物，适合用于下一步反应。
部分B：向得自部分A的硫化物(36.0g,181mmol)的800ml甲醇和160ml水的溶液中加入351g(571mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。15小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到40.0g粗品产物，经鉴定为3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/e=？？(M+H)。
部分C：于0℃，向5.0g(22mmol)得自部分B的4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇和12.1ml(8.8g,87mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中加入13.8g(87mmol)三氧化硫-吡啶复合物的25ml DMSO溶液。1小时后，将该反应混合物加至300ml冰中，加入乙酸乙酯，分离有机层，用水、5％硫酸氢钾溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.1g 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛，适合用于下一步反应。
部分D：向配有磁力搅拌棒、加料漏斗和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入2.87ml 3.0M MeMgBr的乙醚(2.0eq)和15ml THF溶液。将该反应混合物冷却至0℃，滴加得自部分C的1.0g粗品醛的5ml THF溶液。于0℃、1小时后，用饱和的氯化铵水溶液骤冷该反应物。使该反应混合物分配于乙酸乙酯/硫酸氢钾水溶液之间，用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩，得到粗品醇。经硅胶快速层析(50％乙酸乙酯-己烷，100％乙酸乙酯)得到360mg纯品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-2-醇。
部分E：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入360mg得自部分D的醇的5ml THF溶液。将该溶液冷却至0℃，使其与444mg三苯膦(1.15eq)反应，然后与0.27ml DEAD(1.15eq)反应。搅拌5分钟后，用0.12ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时后真空浓缩。于-78℃，将残留物在5ml二氯甲烷中制成淤浆，过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到200mg 90％纯品硫代乙酸酯，不经进一步纯化使用。
部分F：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入200mg得自部分E的粗品硫代乙酸酯的20ml甲醇溶液。将该溶液冷却至0℃，加入2.0eq甲醇钠。20分钟后，使该反应物分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩为粗品产物。经硅胶层析(100％二氯甲烷-10％乙酸乙酯-二氯甲烷)得到87mg纯品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-2-硫醇。
实施例3:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2(S)-甲基丙硫醇的制备
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入1.3g 3-溴代-2(S)-甲基丙醇、2.28ml对甲氧基苯硫酚、7.7g碳酸钾(3.0eq)的60ml甲醇溶液。于室温下6小时后，HPLC分析表明反应完成。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。
用盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩得到粗品硫化物。将该硫化物溶于150ml甲醇中，加至36g(3.0eq)OXONE_的150ml水的淤浆中。于室温下将该反应物搅拌过夜，然后过滤并浓缩为原体积的1/2。乙酸乙酯萃取后，真空浓缩得到2.9g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2(S)-甲基丙醇。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入2.9g在50mlTHF中的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2(S)-甲基丙醇。将该溶液冷却至0℃，加入3.42g三苯膦(1.15eq)，然后加入2.1ml DEAD(1.15eq)。搅拌5分钟后，用0.85ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。于-78℃将残留物在25ml二氯甲烷中制成淤浆，然后过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(50％Et2O-H/80％Et2O-H)得到2.0g纯品硫代乙酸酯。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入1.2g在35ml甲醇中的硫代乙酸酯。用1.0ml 25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。30分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩为粗品产物。经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到400mg 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2(S)-甲基丙硫醇。
实施例4:3-[(4-(3-苯基丙氧基)-苯基)磺酰基]-丙硫醇的制备部分A：向10.0g(79mmol)4-羟基苯硫酚的100ml无水DMF溶液中加入7.3ml(8.2g,87mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮气15分钟后，加入33.0g(238mM)粉末状碳酸钾。17小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到16g粗品产物，m/z=183(M-H)。
部分B：向得自部分A的产物(2.0g,10.6mmol)的20ml无水DMF溶液中加入4.5g(31.8mmol)粉末状碳酸钾，接着加入2.1g(10.6mmol)1-溴代-3-苯基丙烷。24小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.3g粗品产物，将其溶于100ml甲醇中，加入20g在80ml水中的OXONE_。于室温下，将该反应物搅拌过夜，过滤并浓缩为原体积的1/2。用乙酸乙酯萃取，接着干燥并真空浓缩得到3.3g砜醇。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入3.6g得自部分B的醇的50ml THF溶液。将该溶液冷却至0℃，加入2.8g三苯膦，然后加入1.7ml DEAD。搅拌5分钟后，用0.8ml硫代乙酸处理反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。于-78℃，将残留物在25ml二氯甲烷中制成淤浆，过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化得到1.4g纯品硫代乙酸酯。
部分D：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入655mg在50ml甲醇中的硫代乙酸酯。用1.1ml 25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。30分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩为粗品产物。经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到420mg纯品3-[(4-(3-苯基丙氧基)苯基)磺酰基]-丙硫醇。
实施例5：下式化合物的制备：
部分A：向2.1g得自实施例部分A产物的50ml无水DMF溶液中加入4.75g(3eq)粉末状碳酸钾，然后加入2.25g溴代乙酸叔丁酯。4小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3.4g粗品产物，将其溶于80ml二氯甲烷中，使其与8.2g MCPBA(2.5eq)反应。于室温下，将该反应物搅拌过夜，用亚硫酸钠骤冷，用2x饱和的碳酸氢钠洗涤。通过CELITE_。过滤有机相，干燥并真空浓缩得到3.9g粗品砜醇，通过氧化铝短柱过滤(10％乙醇-乙酸乙酯)去除MCPBA得到3.5g纯品产物。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入3.5g得自部分A的醇的50ml THF溶液。将该溶液冷却至0℃，加入2.8g三苯膦，然后加入1.67ml DEAD。搅拌5分钟后，用0.76ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。于-78℃，将残留物在15ml二氯甲烷中制成淤浆，过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到2.1g纯品硫代乙酸酯。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入382mg在15ml甲醇中的硫代乙酸酯。用0.46ml 25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。30分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩为粗品产物。经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到250mg纯品产物。
实施例6：下式化合物的制备：
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在10ml 4N HCl-二氧六环中的1.65g得自实施例5部分B的硫代乙酸酯。于室温下，将该反应物搅拌过夜。真空浓缩后，用乙醚研磨得到1.0g纯品酸。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在15ml甲醇中的382mg硫代乙酸酯。用0.39ml(3.0eq)25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。15分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩得到粗品产物，为硫醇∶二硫化物的65∶35的混合物。
实施例7:(R,S)反式-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]环己烷硫醇的制备
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入在50ml脱气的甲醇中的4.6g环己烯酮、6.7g对甲氧基苯硫酚。向该搅拌的溶液中加入6.8g三乙胺。将该反应物搅拌30分钟，然后真空浓缩去除三乙胺。将粗品产物溶于65ml甲醇中，冷却至0℃，用3.6gNaBH4小心处理。于0℃将该反应物搅拌90分钟，然后用1N HCl骤冷，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤合并的有机物，干燥并真空浓缩得到粗品产物，将其溶于200ml甲醇中，加入86g OXONE_在200ml水的淤浆中。4小时后，HPLC分析表明反应完成，过滤该反应混合物，真空浓缩至原体积的1/2。因此乙酸乙酯萃取后，用水和盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩，得到8.9g醇的3∶1的非对映异构体混合物。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入在20ml THF中的得自部分A的1.2g醇。将该溶液冷却至0℃，加入1.16g三苯膦，然后加入0.7ml DEAD。搅拌5分钟后，用0.35ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。HPLC分析表明为6∶1比例的非对映体。于-78℃，将残留物在10ml二氯甲烷中制成淤浆，然后过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到0.4g纯品硫代乙酸酯，HPLC分析发现非对映体比例＞30∶1。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在15ml甲醇中的395mg硫代乙酸酯。用0.78ml 25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。30分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩得到320mg纯品(R,S)-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]环己烷硫醇，300 MHz质子NMR表明砜和硫羟基为反式关系。
实施例8:(R,S)3-丁基-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]环己烷硫醇的制备
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在25mlTHF中的2.5g得自实施例7部分A的醇。将该溶液冷却至-78℃，用2.65ml(2.5eq)DMPU处理，然后用在己烷中的1.93ml(2.2eq)的10M正丁基锂处理。于-78℃，将该二价阴离子溶液搅拌30分钟，然后使其与0.94ml丁基溴反应。于室温下，将该反应物搅拌过夜，然后用饱和的氯化铵骤冷。使该反应物分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，并真空浓缩得到粗品产物，将其经层析(70％乙酸乙酯-己烷)得到120mg移动较快的异构体和480mg移动较慢的异构体。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在8ml THF中的得自部分A的0.48g醇。将该溶液冷却至0℃，加入0.41g三苯膦，然后加入0.25ml DEAD。搅拌5分钟后，用0.12ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。于-78℃，将残留物在5ml二氯甲烷中制成淤浆，然后过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(25％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到132mg硫代乙酸酯，混有烯烃。将该粗品硫代乙酸酯不经进一步纯化使用。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在4ml甲醇中的132mg粗品硫代乙酸酯。用0.14ml 25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。30分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩得到粗品产物，经层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到55mg硫醇。
实施例9:下式化合物的制备：
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入在75ml脱气甲醇中的5.2g环戊烯酮、8.9g对甲氧基苯硫酚。向该搅拌的溶液中加入8.9ml三乙胺。将该反应物搅拌30分钟，然后真空浓缩去除三乙胺。将粗品产物溶于100ml甲醇中，冷却至0℃，用4.8gNaBH4小心处理。于0℃，将该反应物搅拌90分钟，然后用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤合并的有机物，干燥，真空浓缩得到14.8g粗品产物，将其溶于250ml甲醇中，并加至117g OXONE_的250ml水的淤浆中。12小时后，HPLC分析表明反应完成，过滤该反应混合物，真空浓缩至原体积的1/2。用乙酸乙酯萃取后，用水和盐水洗涤有机相，真空浓缩得到15.5g 3∶1的醇的非对映异构混合物。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入在50ml THF中的得自部分A的3.0g醇。将该溶液冷却至0℃，加入3.0g三苯膦，然后加入1.78ml DEAD。搅拌5分钟后，用0.98ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。于-78℃，将残留物在20ml二氯甲烷中制成淤浆，然后过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到780mg硫代乙酸酯，经HPLC分析发现为2.6∶1比例的非对映体。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在15ml甲醇中的780mg硫代乙酸酯。用0.78ml 25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。30分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩得到500mg粗品硫醇，将其不经进一步纯化使用。
实施例10:(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-巯基丁酸甲酯的制备：
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在35ml二氯甲烷中的1.0g 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛。将该反应物冷却至0℃，加入700mg(1.2eq)的三甲基硅烷基氰化物和1.1g(1.1eq)溴化锌，并于室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用5ml乙酸和15ml 6N HCl处理残留物，加热至回流达3小时。真空浓缩该反应混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。将粗品羟基酸(435mg)溶于15ml甲醇中，用0.18ml亚硫酰氯处理，于室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。粗品酯经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷/100％乙酸乙酯)得到360mg纯品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-羟基丁酸甲酯。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在5ml THF中的250mg得自部分A的醇。将该溶液冷却至0℃，加入250mg三苯膦，然后加入0.14ml DEAD。搅拌5分钟后，用0.1ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。于-78℃将残留物在5ml二氯甲烷中制成淤浆，然后过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到100mg澄清油状物。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在10ml甲醇中的100mg硫代乙酸酯。用0.2ml 25％甲醇钠的甲醇溶液处理该反应混合物。30分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩得到70mg粗品硫醇，通过硅胶短柱过滤，用二氯甲烷洗脱得到45mg纯品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-巯基丁酸甲酯。
实施例11:(R,S)-3-[(4-甲氧基苄基)-磺酰基]丙硫醇的制备
部分A：向4.1g苄基硫醇的40ml无水DMF溶液中加入3.0g 3-氯代-1-丙醇。向该溶液中通入氮气15分钟后，加入8.7g粉末状碳酸钾。16小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5.6g玫瑰色液体，将其溶于100ml甲醇中，并加至58g(3.0eq)OXONE_的100ml水的淤浆中。将该反应物搅拌3小时，过滤该反应混合物，真空浓缩至原体积的1/2。用乙酸乙酯萃取后，用水和盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩得到3.55g白色固体。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在10ml THF中的1.0g得自部分A的醇。将该溶液冷却至0℃，加入1.25g三苯膦，接着加入.82ml DEAD。搅拌5分钟后，用0.36ml硫代乙酸处理该反应物。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。于-78℃，将残留物在10ml二氯甲烷中制成淤浆，然后过滤去除杂质，滤液经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到210mg澄清油状物。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入在3ml甲醇中的210mg硫代乙酸酯。用在甲醇中的0.5ml氢氧化铵处理该反应混合物。60分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。干燥有机相，真空浓缩得到170mg粗品硫醇，将其用乙醚研磨得到150mg纯品硫醇。
实施例12:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇的制备
部分A：向7.1g(50mmol)4-甲氧基苯硫酚的100ml无水DMF溶液中加入4.4ml(5.0g,53mmol)的3-氯代-1-丙醇。向该溶液中通入氮气15分钟后，加入21.0g(151mmol)粉末状碳酸钾。30分钟后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到10.3g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向10.0g(50mmol)得自部分A的产物的200ml甲醇和20ml水溶液中加入93g(151mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。2小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到11.8g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=237(M+Li)。实施例13:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇的制备
部分A：于0℃，向2.8g(9mmol)得自实施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇的20ml二氯甲烷溶液中加入1.3ml(1.0g,9mmol)三乙胺，接着加入0.7ml(1.0g,9mmol)甲磺酰氯。16小时后，真空浓缩该反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.7g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向2.8g(9mmol)得自部分A产物的20ml无水DMF溶液中加入1.4ml(1.0g,10mmol)三乙胺和0.7ml(0.8g,10mmol)硫代乙酸。16小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.6g粗品产物。将其经硅胶层析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.8g纯品硫代乙酸酯，m/z=295(M+Li)。
部分C：向0.9g(3mmol)得自部分B的硫代乙酸酯的20ml无水甲醇溶液中加入0.3g(12mmol)金属钠。1小时后，用干冰骤冷反应物，加入乙酸乙酯和5％硫酸氢钾，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.5g粗品产物。将其经硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.4g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇，m/z=253(M+Li)。
实施例14:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2R-甲基丙-1-硫醇的制备
部分A：向4.4g(31mmol)4-甲氧基苯硫酚的100ml无水DMF溶液中加入3.4ml(5.0g,33mmol)(R)-(-)-3-溴代-2-甲基-1-丙醇。向该溶液中通入氮气15分钟后，加入12.9g(93mM)粉末状碳酸钾。1小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7.4g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向得自部分A的产物(6.6g,31mmol)的150ml甲醇和15ml水溶液中加入67g(108mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。3小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯萃取(2x)水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.3g粗品产物。将其经硅胶层析，用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到5.9g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2R-甲基丙-1-醇，m/z=251(M+Li)。
部分C：于0℃，向5.9g(24mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2R-甲基丙-1-醇和6.9g(26mmol)三苯膦的100ml无水THF溶液中加入4.2ml(4.3g,21mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，于5分钟后接着加入1,9ml(2.0g,26mM)硫代乙酸。1小时后，真空浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到8.6g产物，将其再经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱得到4.0g纯品硫代乙酸酯，m/z=309(M+Li)。
部分D：向得自部分C的硫代乙酸酯(1.4g,5mmol)的40ml无水甲醇溶液中加入0.4g(17mmol)金属钠。1小时后，冷却反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/已烷洗脱得到0.6g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2R-甲基丙-1-硫醇，m/z=267(M+Li)。
实施例15:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,2-二甲基丙-1-硫醇的制备
部分A：向5.0g(36mmol)4-甲氧基苯硫酚的50ml无水DMF溶液中加入4.6ml(6.3g,37mmol)3-溴代-2,2-二甲基-1-丙醇。向溶液中通入氮气15分钟后，加入14.8g(107mM)粉末状碳酸钾。67小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到8.4g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向得自部分A的产物(8.1g,36mmol)的150ml甲醇和15ml水溶液中加入77g(125mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。3小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯萃取(2x)水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到8.3g粗品产物。将其经硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到6.6g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,2-二甲基丙-1-醇，m/z=265(M+Li)。
部分C：于0℃，向5.0g(19mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,2-二甲基丙-1-醇和5.6g(21mmol)三苯膦的80ml无水THF溶液中加入3.4ml(3.7g,21mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于5分钟后加入1.5ml(1.6g,21mM)硫代乙酸。16小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.9g纯品硫代乙酸酯，m/z=334(M+NH4)。
部分D：向得自部分C的硫代乙酸酯(2.0g,6mmol)的60ml无水甲醇溶液中加入0.5g(23mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1NHCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.7g粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.3g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,2-二甲基丙-1-硫醇，m/z=292(M+NH4)。
实施例16:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-戊-1-硫醇的制备
部分A：于-70℃、氮气环境下，向得自实施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇(4.6g,20mmol)和6ml DMPU的60ml无水THF溶液中加入5.8ml(2.8g,44mmol)10.0M正丁基锂的己烷溶液。于-70℃搅拌30分钟后，加入1.6ml(2.4g,22mmol)1-溴代乙烷溶液。2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入25ml饱和的氯化铵溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分层，用乙酸乙酯将水层萃取两次。合并3次有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4g粗品产物。将其经硅胶层析，用40％-55％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.4g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-戊-1-醇，m/z=265(M+Li)。
部分B：于0℃，向3.1g(12mmol)三苯膦的100ml无水THF溶液中加入1.9ml(2.0g,12mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后加入2.4g(9mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-戊-1-醇和0.9ml(0.9g,12mM)硫羟乙酸的溶液。1小时后，真空浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.5g纯品硫代乙酸酯，m/z=323(M+Li)。
部分C：向得自部分B的硫代乙酸酯(1.5g,5mmol)的20ml无水甲醇溶液中加入0.4g(18mmol)金属钠。1小时后，冷却反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.4g粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.6g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-戊-1-硫醇，m/z=281(M+Li)。
实施例17:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-十二烷-1-硫醇的制备
部分A：于-70℃、氮气环境下，向4.7g得自实施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇(20mmol)和6ml DMPU的100ml无水THF溶液中加入5.9ml(2.9g,45mmol)10.0M正丁基锂的己烷溶液。于-70℃搅拌30分钟后，加入4.3ml(4.7g,22mmol)1-溴代壬烷溶液。16小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入25ml饱和的氯化铵溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分层，用乙酸乙酯将水层萃取两次。合并3次有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到11g粗品产物。将其经硅胶层析，用30％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.2g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-十二烷-1-醇，m/z=363(M+Li)。
部分B：于0℃，向4.2g(12mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-十二烷-1-醇和4.6g(18mmol)三苯膦的100ml无水THF溶液中加入2.8ml(3.1g,18mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后加入1.3ml(1.3g,18mM)硫代乙酸。1小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.3g纯品硫代乙酸酯，m/z=421(M+Li)。
部分C：向得自部分B的硫代乙酸酯(2.0g,5mmol)的25ml无水甲醇溶液中加入0.7g(29mmol)金属钠。1小时后，冷却反应物，加入1NHCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.9g粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.6g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-硫醇，m/z=343(M+Li)。
实施例19:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-丁-1-硫醇的制备
部分A：于0℃，向2.6g(18mmol)4-甲氧基苯硫酚的30ml甲醇溶液中加入2.2ml(2.0g,20mmol)异丁烯酸甲酯。向溶液中通入氮气15分钟后，加入2.8ml(2.1g,20mmol)三乙胺。4.5小时后，加入20ml甲醇和10ml水，接着加入36g(59mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。65小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯萃取(2x)水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.1g粗品产物。将其经硅胶层析，用25％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.5g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-丁酸甲酯，m/z=279(M+Li)。
部分B：于0℃、氮气环境下，向3.5g(13mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁酸甲酯的50ml无水THF溶液中加入14.2ml(0.5g,13mmol)1.0M氢化铝锂的THF溶液。1.5小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入0.6ml水，接着加入0.6ml 2.5N氢氧化钠溶液和1.8ml水，过滤该反应物，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到2.7g纯品3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]丁-1-醇，m/z=251(M+Li)。甲醇溶液中加入0.4g(18mmol)金属钠。1小时后，冷却反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.7g粗品产物。将其经硅胶层析，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.2g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-十二烷-1-硫醇，m/z=379(M+Li)。
实施例18:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-硫醇的制备
部分A：于-70℃、氮气环境下，向5.0g得自实施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇(22mmol)和6ml DMPU的100ml无水THF溶液中加入5.7ml(2.8g,43mmol)10.0M正丁基锂的己烷溶液。于-70℃搅拌30分钟后，加入2.3ml(3.3g,20mmol)苄基溴。18小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入25ml饱和的氯化铵溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分层，用乙酸乙酯将水层萃取两次。合并3次有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经硅胶层析，用35％-45％乙酸乙酯/己烷洗脱得到5.3g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-醇，m/z=327(M+Li)。
部分B：于0℃，向5.3g(17mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-醇和6.5g(25mmol)三苯膦的100ml无水THF溶液中加入3.9ml(4.3g,25mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后加入1.8ml(1.9g,25mM)硫代乙酸。1小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5.5g纯品硫代乙酸酯，m/z=385(M+Li)。
部分C：向得自部分B的硫代乙酸酯(2.9g,8mmol)的35ml无水
部分C：于0℃，向得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]丁-1-醇(2.7g,11mmol)和3.6g(14mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入2.2ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于5分钟后，加入1.0ml(1.1g,14mM)硫代乙酸。18小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.8g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-丁-1-硫代乙酸酯，m/z=303(M+H)。
部分D：向2.8g(9mmol)得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-丁-1-硫代乙酸酯的40ml无水甲醇溶液中加入0.8g(34mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1NHCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.8g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-丁-1-硫醇，m/z=261(M+H)。
实施例20:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-己-1-硫醇的制备
部分A：于0℃，向2.8g(20mmol)4-甲氧基苯硫酚的40ml甲醇溶液中加入2.6g(20mmol)反式2-己烯酸甲酯。向溶液中通入氮气15分钟后，加入3.0ml(2.2g,21mmol)三乙胺。将该反应物于回流温度加热16小时，然后真空浓缩，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％柠檬酸溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5.1g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向5.1g(17mmol)得自部分A的产物的50ml甲醇和10ml水溶液中加入40g(65mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。2小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯萃取(2x)水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5.8g粗品产物。将其经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.4g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-己酸，m/z=307(M+Li)。
部分C：于0℃、氮气环境下，向4.4g(15mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]己酸的50ml无水THF溶液中加入16.2ml(0.6g,15mmol)1.0M氢化铝锂的THF溶液。1小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入0.6ml水，接着加入0.6ml 2.5N氢氧化钠溶液和1.8ml水，过滤该反应物，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到3.6g纯品3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]己-1-醇，m/z=273(M+H)。
部分D：于0℃，向得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]己-1-醇(3.6g,12mmol)和3.8g(15mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入2.3ml(2.6g,15mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后，加入1.1ml(1.1g,15mM)硫代乙酸。15小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用10％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.3g纯品硫代乙酸酯，m/z=331(M+H)。
部分E：向2.0g(6mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的40ml无水甲醇溶液中加入0.5g(23mmol)金属钠。2小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经硅胶层析，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.0g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-己-1-硫醇，m/z=289(M+H)。
实施例21:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-苯基丙烷-1-硫醇的制备
部分A：于0℃，向3.0g(21mmol)4-甲氧基苯硫酚的40ml甲醇溶液中加入3.5g(21mmol)反式肉桂酸甲酯。向溶液中通入氮气15分钟后，加入3.1ml(2.3g,22mmol)三乙胺。将该反应物于回流温度加热16小时，然后真空浓缩，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.5g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向6.5g(21mmol)得自部分A的产物的100ml甲醇和20ml水溶液中加入42g(68mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。19小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.5g粗品产物。将其经硅胶层析，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到6.1g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-苯基丙酸，m/z=341(M+Li)。
部分C：于0℃、氮气环境下，向5.0g(15mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-苯基丙酸的60ml无水THF溶液中加入16.4ml(0.6g,15mmol)1.0M氢化铝锂的THF溶液。2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入1.2ml水，接着加入1.2ml 2.5N氢氧化钠溶液和3.6ml水，过滤该反应物，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到3.9g纯品3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-3-苯基丙-1-醇，m/z=313(M+Li)。
部分D：于0℃，向3.7g(14mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入2.2ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于30分钟后，加入向得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-3-苯基丙-1-醇(3.9g,13mmol)和1.0ml(1.1g,14mM)硫代乙酸溶液。1小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.9g纯品硫代乙酸酯，m/z=371(M+Li)。
部分E：向2.0g(5mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的60ml无水甲醇溶液中加入0.5g(21mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1NHCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.8g粗品产物。将其经硅胶层析，用15％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.1g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-苯基丙-1-硫醇，m/z=329(M+Li)。
实施例22:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-辛-1-硫醇的制备
部分A：于0℃，向2.7g(19mmol)4-甲氧基苯硫酚的40ml甲醇溶液中加入3.0g(19mmol)反式-2-辛烯酸甲酯。向溶液中通入氮气15分钟后，加入2.8ml(2.0g,20mM)三乙胺。将该反应物于回流温度下加热16小时，然后真空浓缩，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5.7g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向5.7g(19mmol)得自部分A的产物的120ml甲醇和20ml水溶液中加入38g(62mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。18小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5.5g粗品产物。将其经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.4g 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-辛酸甲酯，适合用于下一步反应。
部分C：于0℃、氮气环境下，向4.4g(13mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]辛酸的60ml无水THF溶液中加入14.6ml(0.5g,13mmol)的1.0M氢化铝锂的THF溶液。2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入0.5ml水，接着加入0.5ml 2.5N氢氧化钠溶液和1.5ml水，过滤该反应物，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到3.3g纯品3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-辛-1-醇，m/z=307(M+Li)。
部分D：于0℃，向3.6g(14mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入2.2ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后，加入得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-辛-1-醇(3.3g,11mmol)和1.0ml(1.0g,14mM)硫代乙酸溶液。1小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.4g纯品硫代乙酸酯，m/z=365(M+Li)。
部分E：向2.0g(6mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的25ml无水甲醇溶液中加入0.5g(21mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.7g粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.0g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-辛-1-硫醇，m/z=323(M+Li)。
实施例23:1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-庚-3-硫醇的制备
部分A：于0℃，向5.0g(22mmol)得自实施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇和12.1ml(8.8g,87mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中加入13.8g(87mmol)三氧化硫-吡啶复合物的25ml DMSO溶液。1小时后，将该反应混合物加至300ml冰中，加入乙酸乙酯，分离有机层，用水、5％硫酸氢钾溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.1g 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛，适合用于下一步反应。
部分B：于0℃，向22.3ml(4.3g,37mM)的2.0M丁基氯化镁的THF溶液中加入4.1g(18mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛。3小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入40ml饱和的氯化铵溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.7g粗品产物。将其经硅胶层析，用30％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.1g纯品1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-庚-3-醇，m/z=324(M+NH4)。
部分C：于0℃，向得自部分B的1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-庚-3-醇(3.1g,11mmol)和6.0g(23mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入3.6ml(4.0g,23mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于1小时后，加入1.7ml(1.7g,23mM)硫代乙酸。1小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.2g硫代乙酸酯，适合用于下一步反应。
部分D：向1.2g(3mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的40ml无水甲醇溶液中加入0.3g(13mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.9g粗品产物。粗品产物经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.6g纯品1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-庚-3-硫醇，m/z=303(M+H)。
实施例24:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-苯基丙-1-硫醇的制备
部分A：于0℃，向5.2g(23mmol)得自实施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇和12.6ml(9.1g,90mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中加入14.4g(90mmol)三氧化硫-吡啶复合物的25ml DMSO溶液。1小时后，将该反应混合物加至200ml冰中，加入乙酸乙酯，分离有机层，用水、5％硫酸氢钾溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.9g 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛，适合用于下一步反应。
部分B：于0℃，向11.4ml(3.2g,23mM)的2.0M苯基氯化镁的THF溶液中加入2.6g(11mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛的20ml THF溶液。1.5小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入20ml饱和的氯化铵溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2.7g粗品产物。将其经硅胶层析，用35％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.7g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-苯基丙-1-醇，m/z=324(M+NH4)。
部分C：于0℃，向得自部分B的产物(1.7g,6mmol)和3.1g(12mmol)三苯膦的40ml无水THF溶液中加入1.8ml(2.0g,12mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于1小时后，加入0.9ml(0.9g,12mM)硫代乙酸溶液。16小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用15％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.8g硫代乙酸酯，适合用于下一步反应。
部分D：向0.8g(2mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的15ml无水甲醇溶液中加入0.2g(8mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.5g粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.2g纯品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-苯基丙-1-硫醇，m/z=340(M+NH4)。
实施例25:4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-1-硫醇的制备
部分A：向5.0g(36mmol)4-甲氧基苯硫酚的50ml无水DMF溶液中加入4.4ml(4.8g,44mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮气15分钟后，加入17.3g(125mM)粉末状碳酸钾。66小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用盐水(3x)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到8.2g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向7.6g(36mmol)得自部分A产物的250ml甲醇和20ml水溶液中加入77g(125mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。16小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到8.3g粗品产物。将其经硅胶层析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到5.8g纯品4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-1-醇，m/z=251(M+Li)。
部分C：于0℃，向得自部分B的5.0g(21mmol)4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-1-醇和5.9g(23mmol)三苯膦的80ml无水THF溶液中加入3.5ml(3.9g,23mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于5分钟后，加入1.6ml(1.7g,23mM)硫代乙酸溶液。65小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.9g纯品硫代乙酸酯，m/z=320(M+NH4)。
部分D：向2.0g(7mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的60ml无水甲醇溶液中加入0.6g(24mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.7g粗品产物。将其经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.3g纯品4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-1-硫醇，m/z=267(M+Li)。
实施例26:3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇的制备
部分A：向10.0g(79mmol)4-羟基苯硫酚的100ml无水DMF溶液中加入7.3ml(8.2g,87mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮气15分钟后，加入33.0g(238mM)粉末状碳酸钾。17小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用盐水(3x)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到16g粗品产物，m/z=183(M-H)。
部分B：向3g(16mmol)得自部分A的产物的20ml无水DMF溶液中加入6.8g(49mmol)粉末状碳酸钾，接着加入3.3g(24mM)1-溴代丁烷。65小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用盐水(3x)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.9g粗品产物，m/z=247(M+Li)。
部分C：向得自部分B的产物(3.9g,16mmol)的50ml甲醇和10ml水溶液中加入32g(52mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。16小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.3g产物，经鉴定为3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=279(M+Li)。
实施例27:3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇的制备
部分A：于0℃，向4.3g(16mmol)得自实施例27的3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇和5.1g(19mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入3.1ml(3.4g,19mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后加入1.4ml(1.5g,19mM)硫代乙酸。1小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用10％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.4g纯品硫代乙酸酯，m/z=348(M+NH4)。
部分B：向得自部分A的硫代乙酸酯(2.0g,6mmol)的40ml无水甲醇溶液中加入0.5g(22mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.3g纯品3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇，m/z=289(M+H)。
实施例28:3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-硫醇的制备
部分A：于-70℃、氮气环境下，向得自实施例26的3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇(4.0g,15mmol)和6ml DMPU的100ml无水THF溶液中加入3.9ml(1.9g,29mmol)10.0M正丁基锂的己烷溶液。于-70℃搅拌30分钟后，加入1.6ml(2.3g,13mmol)苄基溴。15小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入25ml饱和的氯化铵溶液。加入乙酸乙酯和水，分层，用乙酸乙酯将水层萃取两次。合并3次有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到8.4g粗品产物。将其经硅胶层析，用25％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.3g纯品3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-醇。
部分B：于0℃，向4.3g(12mmol)得自部分A的3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-醇和4.7g(18mmol)三苯膦的100ml无水THF溶液中加入2.8ml(3.1g,18mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后加入1.3ml(1.4g,18mM)硫代乙酸。1小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.1g纯品硫代乙酸酯。
部分C：向得自部分B的硫代乙酸酯(2.0g,5mmol)的30ml无水甲醇溶液中加入0.4g(18mmol)金属钠。1小时后，冷却反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.9g粗品产物。将其经硅胶层析，周5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.2g纯品3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-硫醇。
实施例29:3-[(4-丙氧基苯基)磺酰基]丙硫醇的制备
部分A：向10.0g(79mmol)4-羟基苯硫酚的100ml无水DMF溶液中加入7.3ml(8.2g,87mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮气15分钟后，加入33.0g(238mM)粉末状碳酸钾。17小时后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用盐水(3x)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到16.1g纯品产物，m/z=183(M-H)。
部分B：向2.8g(15mmol)得自部分A的化合物的20ml无水DMF溶液中加入6.3g(46mmol)粉末状碳酸钾，接着加入2.8g(23mM)l-溴代丙烷。16小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用盐水(3x)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.4g产物，m/z=233(M+Li)。
部分C：向3.4g(16mmol)得自部分B的化合物的50ml甲醇和10ml水的溶液中加入31g(51mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。18小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3.9g3-[(4-丙氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=259(M+H)。
部分D：于0℃，向3.9g(15mmol)得自部分C的3-[(4-丙氧基苯基)-磺酰基]丙-1-醇和4.9g(19mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入2.9ml(3.2g,19mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后，加入1.4ml(1.4g,19mM)硫代乙酸。2小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.1g纯品硫代乙酸酯，m/z=334(M+NH4)。
部分E：向2.0g(6mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的40ml无水甲醇溶液中加入0.6g(23mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.2g纯品3-[(4-丙氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇，m/z=275(M+H)。
实施例30:3-(苯磺酰基)丙-1-硫醇的制备部分A：向3.0g(27mmol)苯硫酚的50ml无水DMF溶液中加入2.4ml(2.7g,28mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮气达15分钟后，加入11.3g(8lmM)粉末状碳酸钾。1小时后真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用盐水(3x)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.6g适合用于下一步反应的产物。
部分B：向4.6g(27mmol)得自部分A的产物的80ml甲醇和20ml水的溶液中加入53g(87mmol)过一硫酸钾(OXONE_)。65小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.7g 3-(苯磺酰基)丙-1-醇，m/e=207(M+H)。
部分C：于0℃，向得自部分B的4.7g(24mmol)的3-(苯磺酰基)丙-1-醇和7.6g(29mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入4.6ml(5.0g,29mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于15分钟后，加入2.1ml(2.2g,29mM)硫代乙酸溶液。1.5小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.3g纯品硫代乙酸酯，m/z=265(M+Li)。
部分D：向2.0g(8mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的40ml无水甲醇溶液中加入0.7g(29mmol)金属钠。1小时后，冷却该反应物，加入1N HCl溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.6g粗品产物。将其经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.9g纯品3-(苯磺酰基)丙-1-硫醇，m/z=217(M+H)。
实施例31：下式化合物的制备：
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入1.0g 5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、1.5g对甲氧基苯硫酚的35ml脱气甲醇的溶液。向该搅拌的溶液中加入1.5ml三乙胺。将该反应物搅拌30分钟，然后真空浓缩去除三乙胺。将粗品产物溶于35ml二氯甲烷中，用7.6gMCPBA处理。于室温下，将该反应物搅拌过夜，然后用2eq亚硫酸钠骤冷。用二氯甲烷和水稀释该反应混合物。用10％氢氧化铵水溶液、盐水洗涤有机相，真空浓缩，得到2.5g 80∶20比例的内酯：羟基甲酯，将其不经进一步纯化使用。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入2.5g得自部分A的粗品、在15ml MeOH中的12.8ml 40％甲胺(20eq)水溶液。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩，经层析纯化(100％乙酸乙酯/10％甲醇-乙酸乙酯)得到1.8g纯品酰胺。
部分C：于0℃，向得自部分B的羟基酰胺(1.8g)和1.65g三苯膦的30ml无水THF溶液中加入1.0ml偶氮二羧酸二乙酯，接着于5分钟后加入0.5ml硫羟乙酸。1.5小时后，浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用75％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.8g粗品硫代乙酸酯，混有三苯膦氧化物。用2eq甲醇钠的甲醇溶液使500mg该粗品物质去保护。20分钟后，用1N HCl骤冷该反应物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，真空浓缩为粗品产物。用制备性反相HPLC进行纯化得到纯品硫醇。
实施例32:N-[1-(巯基甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基)乙基)乙酰胺的制备
部分A：向N-乙酰基-脱氢丙氨酸甲酯(20g,139mmol)的400ml甲醇的搅拌脱气(氮气)溶液中加入4-甲氧基苯硫酚(19.5g,139mmol)，接着加入三乙胺(14.0g,140mmol)，将产生的溶液搅拌2小时。通过加入800ml甲醇、160ml水和OXONE_(250g,417mmol)将产生的N-乙酰基-β-(4-甲氧基硫代-苯基)-D,L-丙氨酸甲酯就地氧化。将悬浮液搅拌3小时，然后通过烧结玻璃的布氏漏斗过滤。旋转蒸发浓缩滤液，使浓缩的物质分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为白色固体，将其用冷乙酸乙酯研磨并过滤，得到28.5g N-乙酰基-β-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸甲酯。
部分B：向冰冷的N-乙酰基-β-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸甲酯(1.6g,5mmol)的20ml无水四氢呋喃搅拌溶液中加入1M氢化铝锂(5ml,5mmol)的乙醚溶液。20分钟后，加入2ml 2.5M氢氧化钠水溶液骤冷产生的悬浮液。通过CELITE_过滤形成的悬浮液，旋转蒸发浓缩滤液，得到530mgN-[1-(羟甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基)乙基)乙酰胺。
部分C：将三苯膦(471mg,1.8mmol)和N-[1-(羟甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基)乙基)乙酰胺(520mg,1.8mmol)溶于15ml四氢呋喃中，并于氮气环境下冷却至0℃。向该溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(313mg,1.8mmol)，接着加入硫代乙酸(140mg,1.8mmol)，将该溶液搅拌2小时。旋转蒸发浓缩产生的澄清溶液，经硅胶层析，用15％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到等摩尔比例的三苯膦氧化物和所需的N-[l-(硫代乙酰基甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基)乙基)乙酰胺的混合物。将该混合物溶于10ml甲醇中，向其中加入1ml 25％甲醇钠的甲醇溶液，将其搅拌30分钟。用1N盐酸酸化该溶液，用乙酸乙酯萃取。浓缩产生的有机层，经反相C18层析纯化得到150mg N-[1-(巯基甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基)乙基)乙酰胺，m/e=310(M+Li)。
实施例33:2-R,S-(N-羰基苄氧基甘氨酰基)氨基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙硫醇的制备
部分A：于氮气环境下，将N-乙酰基-β-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸甲酯在125ml浓盐酸和125ml冰乙酸中的溶液回流数小时。旋转蒸发浓缩内容物得到粗品固体，将其在无水甲苯中制成淤浆，过滤得到14.3gβ-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸盐酸盐，为白色结晶固体。
部分B：用20分钟，向β-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸盐酸盐(8.87g,30mmol)的200ml无水甲醇的冰冷溶液中滴加亚硫酰氯(10.7g，90mmol)，将该溶液于氮气环境下回流过夜。将内容物冷却至室温，并旋转蒸发浓缩，用乙醚研磨。过滤收集产物得到6.2gβ-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
部分C：于氮气环境下，向β-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸甲酯盐酸盐(6.2g,20mmol)的四氢呋喃冰冷、搅拌溶液中滴加氢化铝锂(20ml,20mmol)的四氢呋喃溶液。2小时后，通过加入5ml 10％氢氧化钠小心骤冷该冰冷的溶液，通过CELITE_过滤产生的悬浮液。经硫酸镁干燥滤液，过滤并浓缩得到2.7gβ-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨醇。
部分D：将β-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨醇(2.4g,10mmol)加至含有羟基苯并三唑(2.0g,10mmol)、EDC(2.0g,10mmol)和N-羰基苄氧基甘氨酸(2.0g,10mmol)和1.5g三乙胺的二甲基甲酰胺溶液中。于室温下将该反应物搅拌过夜。将产生的溶液浓缩为油状物，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品物质，将其经柱层析纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到850mg 2-R,S-(N-羰基苄氧基-甘氨酰基)氨基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙醇。
部分E：向2-R,S-(N-羰基苄氧基-甘氨酰基)氨基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙醇(650mg,1.97mmol)的50ml无水四氢呋喃冰冷、搅拌溶液中依次加入三苯膦(525mg,2.0mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(348mg,2.0mmol)和硫代乙酸(150mg,2.0mol)，将产生的澄清溶液搅拌数小时。粗品混合物经旋转蒸发仪浓缩，经硅胶层析，用100％乙酸乙酯作为洗脱液得到600mg 2-R,S-(N-羰基苄氧基-甘氨酰基)氨基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙硫醇，为白色固体。m/e=459(M+Li)。
实施例34:1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]乙-2-硫醇的制备
部分A：向5.0ml(6.0g,74.9mmol)的2-氯代乙醇的100ml无水DMF溶液中加入8.7ml(10.0g,71.3mmol)的4-甲氧基苯硫酚。通入氮气5分钟后，加入31.0g(224mmol)粉末状碳酸钾。反应物的温度开始上升，因此将反应物在冰浴上冷却，15分钟后去除。于室温下搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到11.85g所需产物(4-甲氧基苯基)(2-羟乙基)硫化物，m/e=184(M+H)。
部分B：向11.85g(64mmol)得自部分A的粗品产物的240ml甲醇和24ml水溶液中加入118.6g(193mmol)OXONE_，此时温度开始上升，将该反应物加热至回流达15分钟。冷却至室温后，过滤出固体，用甲醇洗涤，蒸发滤液，再溶于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤后，经硫酸镁干燥，去除溶剂得到12.8g所需的1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]乙-2-醇，m/e=323(M+Li)。
部分C：于0℃，向2.0g(9.2mmol)得自部分B的产物和2.67g(10.2mmol)三苯膦的45ml无水THF溶液中加入2.0ml(10.2mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，接着加入0.73ml(10.2mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1 5小时后，浓缩该反应物，残留物经150g硅胶层析，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.5g所需产物，使其从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到0.55g所需纯品产物，m/e=381(M+Li)。
部分D：向0.54g(1.95mmol)得自上述部分C的产物的5ml无水甲醇悬浮液中加入1.6ml(7.0mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。30分钟后，将该溶液于冰上冷却，加入2％盐酸。加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到0.30g所需的1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]乙-2-硫醇，m/e=239(M+Li)。
实施例35:3-[(4-苯硫基)苯磺酰基]丙-2-硫醇的制备
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入10g对氟代苯硫酚和8.1g 3-氯代-1-丙醇的80ml DMF溶液。向其中加入32.4g碳酸钾，将该反应物于室温下搅拌45分钟。真空浓缩反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，干燥并真空浓缩得到14.5g纯品产物。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入6.0g得自部分A的产物、4.2ml(1.5eq)苯硫酚和11.4g(3eq)碳酸钾的70ml DMF溶液。将该反应物加热至70℃4小时，然后使其分配于乙酸乙酯和水之间。用1N HCl和盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩。经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到6.5g白色固体。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入0.31g 3-[(4-苯硫基)苯磺酰基]丙醇、0.1ml MsCl(1.25eq)、0.2ml三乙胺的6ml二氯甲烷溶液。将该反应物搅拌20分钟，然后真空浓缩，使其分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩有机相，溶于5ml无水DMF中，使其与114mg(1eq)硫代乙酸钾反应。将该反应混合物搅拌24小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用1N硫酸氢钾和盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩。经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到195mg橙色油状物。
部分D：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的50ml圆底烧瓶中加入190mg得自部分C的产物、0.2ml(3eq)25％甲醇钠的甲醇溶液和5ml甲醇。将该反应物搅拌30分钟，然后用1N HCl骤冷，真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，干燥并真空浓缩。HPLC显示为1∶1比例的产物∶二硫化物。经硅胶层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到40mg纯品3-[(4-苯硫基)苯磺酰基]丙-1-硫醇。
实施例36:3-[(4-苯氧基)苯磺酰基]丙-1-硫醇的制备
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入10g对氟代苯硫酚和8.1g 3-氯代-1-丙醇的80ml DMF溶液。向其中加入32.4g碳酸钾，将该反应物于室温下搅拌45分钟。真空浓缩该反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，干燥并真空浓缩得到14.5g纯品产物。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入7.9g得自部分A的产物、5.1g苯酚和15.1g碳酸钾的75ml无水DMF溶液。将该反应物加热至80℃达24小时，然后真空浓缩并将残留物分配于乙酸乙酯和水之间，干燥并真空浓缩得到12.3g红色液体。经硅胶层析(30％-60％乙酸乙酯-己烷)得到6.8g 64％的灰白色固体。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入1.63g得自部分B的产物的25ml无水THF溶液。将该反应物冷却至0℃，加入1.83g三苯膦、1.2gDEAD，搅拌5分钟，然后加入0.5g硫代乙酸。将该反应物搅拌20分钟，然后真空浓缩。经硅胶层析(30％-60％乙酸乙酯-己烷)得到1.45g产物。从乙醚中结晶得到900mg白色固体。
部分D：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml的圆底烧瓶中加入870mg得自部分C的产物、1.6ml(3eq)25％甲醇钠的甲醇溶液和25ml甲醇。将该反应物搅拌30分钟，然后用干冰骤冷，真空浓缩。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间，干燥并真空浓缩得到670mg白色3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇。
实施例37:3-[(4-苯基)-苯磺酰基]丙-1-硫醇的制备
部分A：向2.80g(10mmol)3-(4-溴苯)磺酰基丙醇的75ml的乙二醇二甲醚搅拌溶液中加入1.35g(11.15mmol)苯基硼酸，接着加入25ml2M碳酸铯水溶液，然后加入1.0g(1mmol)四-三苯膦钯，将反应物搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释形成的两相溶液，用乙酸乙酯稀释，用水2×200ml洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩为黑色油状物，经硅胶柱层析纯化，用2∶1乙酸乙酯：己烷作为洗脱液，得到1.6g 60％产率的3-[(4-苯基)苯磺酰基]-丙醇，为澄清油状物。
部分B：通过注射器向1.6g(5.8mmol)3-(4-苯基苯)磺酰基丙醇和1.65g(6.3mmol)三苯膦的25ml无水四氢呋喃的冰冷却的溶液中加入1.0g(6.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入500mg(6.3mmol)硫代乙酸。将反应物于室温下搅拌两小时，旋转蒸发浓缩产生的溶液，经硅胶层析纯化，得到1.93g所需化合物。
部分C：向得自部分B的产物(1.33g,3.99mmol)的10ml甲醇悬浮液中加入3ml 25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液，固体在5分钟内溶解。30分钟后，于室温下加入50ml 1N盐酸水溶液骤冷反应物。用乙酸乙酯萃取悬浮液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到930mg白色固体，经鉴定为3-[(4-苯基)-苯磺酰基]丙-1-硫醇，m/e=293(M+H)。
实施例38:(R,S)反式-3-[(苯硫基)苯磺酰基]环己硫醇的制备
部分A：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入5g对氟代苯硫酚和50ml脱气甲醇中的3.75g环己烯酮。向该溶液中加入5.5ml三乙胺。于室温下，将该反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物溶于60ml甲醇中，用1.6g(1.2eq) NaBH4处理。将该反应混合物于0℃搅拌90分钟。用浓盐酸骤冷该反应物，真空浓缩去除甲醇，分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机相，真空浓缩为粗品硫化物醇，将其悬浮于160ml甲醇/10ml水中，与72g(3eq)的OXONE_反应。将该悬浮液加热至65℃以保证均一性。将该反应物搅拌8小时，然后过滤并真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，真空浓缩得到9.5g粘稠油状物。HPLC显示为78∶18比例的非对映体。
部分B：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入2.0g得自部分A的产物、0.87ml(1.1eq)苯硫酚和3.2g(3eq)碳酸钾的70ml DMF溶液。将该反应物加热至70℃达4小时，然后使其分配于乙酸乙酯和水之间。用1N HCl、盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩。经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.7g纯品(R,S)反式-3-[((4-苯硫基)苯基)磺酰基]环己醇。
部分C：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入1.7g(R,S)反式-3-[((4-苯硫基)苯基)磺酰基]环己醇、0.4ml MsCl(1.25eq)和1.0ml三乙胺的二氯甲烷溶液。将该反应物搅拌20分钟，然后真空浓缩，使其分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩有机相，将其溶于10ml无水DMF中，与6.5g(10eq)硫代乙酸钾反应。将该反应混合物加热至70℃达4小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用1N硫酸氢钾和盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩。经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.1g橙色油状物。
部分D：向配有磁力搅拌棒和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入1.0g得自部分C的产物、1.7ml(3eq)25％甲醇钠的甲醇溶液和25ml甲醇。将该反应物搅拌30分钟，然后用干冰骤冷，真空浓缩。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间，干燥并真空浓缩得到粗品硫醇。经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到0.9g(R,S)反式-3-[(4-苯硫基)苯磺酰基]环己硫醇。
实施例39:N1-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-硫烷基(sulfanyl)丙基-3-吗啉代丙酰胺
部分A：向10g(78mmol)4-氟代苯硫酚和8g(86mM)3-氯代-1-丙醇的80ml无水DMF溶液中通入氮气达20分钟，然后用32g(234mM)碳酸钾处理。1小时后，真空浓缩该反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层，用盐水(3x)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到16g粗品产物。将该粗品产物经硅胶层析，用30-45％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到12g纯品3-[(4-氟代苯基)硫代]丙-1-醇，m/z=203(M+NH4)。
部分B：用168g(273mM)过一硫酸钾(OXONE_)处理16g(78mmol)得自部分A的3-[(4-氟代苯基)硫代]丙-1-醇的300ml甲醇和60ml水的溶液。72小时后，过滤该反应物，用甲醇洗涤滤饼，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并3次的有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到13g纯品3-[(氟代苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=225(M+Li)。
部分C：向得自部分B的13g(58mmol)3-[(4-氟代苯基)磺酰基]丙-1-醇和16g(175mM)苯酚的100ml无水DMF溶液中通入氮气1.5小时，然后用24g(175mM)碳酸钾处理。然后将该反应混合物置于100℃油浴中。24小时后，真空浓缩该反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层，用1N HCl溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并浓缩得到29g粗品产物。将其经硅胶层析，用30-45％乙酸乙酯/己烷洗脱得到12g纯品3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=299(M+Li)。
部分D：用25ml(18g,178mM)三乙胺处理13g(44mmol)得自部分C的3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇的60ml无水二氯甲烷的冷却溶液。然后用1.5小时加入28g(178mM)吡啶-三氧化硫复合物的60ml甲基亚砜淤浆处理。搅拌1小时后，将该反应混合物倾至500ml冰中，加入乙酸乙酯。分离各层，用5％硫酸氢钾溶液、水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩得到13g 3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛，适合用于下一步反应。
部分E：用8.9ml(6.6g,67mM)三甲基硅烷基氰化物(TMSCN)处理得自部分D的13g(44mmol)3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛的150ml二氯甲烷中的冷却溶液，接着用15.0g(67mM)溴化锌处理。18小时后，再加入TMSCN和溴化锌以使反应完成。真空浓缩反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和2N HCl溶液之间。分离各层，用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩得到13.7g粗品产物。将其经硅胶层析纯化，用25-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9g 1-羟基-3-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丙基氰化物，适合用于下一步反应。
部分F：用100ml浓盐酸处理得自部分E的1-羟基-3-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丙基氰化物(9g,28mmol)的25ml冰乙酸溶液并置于90℃油浴上两个小时。真空浓缩反应物，然后向粗品产物中加入甲苯(1x)和乙腈(2x)并蒸发。真空下经五氧化二磷干燥得到7.1g 2-羟基-4-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丁酸，适合用于下一步反应。
部分G：将3.4g(10mmol)得自部分F的2-羟基-4-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丁酸和2.1g(15mM)HOBT的15ml无水DMF溶液于冰浴上冷却，用2.3g(12mM)EDC处理。2小时后，用1.5g(12mM)4-(2-氨基乙基)吗啉和3.3ml(3.1g,30mM)N-甲基吗啉的5ml无水DMF溶液处理该反应物。搅拌66小时后，真空浓缩该反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。分层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩得到3.5g粗品产物。将粗品产物经硅胶层析，用5％甲醇/乙酸乙酯，然后用20％乙醇/THF依次洗脱，得到2.1g N1-(2-吗啉代乙基)-2-羟基4-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丁酰胺，适合用于下一步反应。
部分H：用0.5ml(0.8g,7mM)甲磺酰氯处理2.1g(5mmol)得自部分G的N1-(2-吗啉代乙基)-2-羟基4-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丁酰胺的55ml无水二氯甲烷的冷却溶液，然后用1.0ml(0.7g,7mM)三乙胺处理。1小时后，真空浓缩反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。分层，用乙酸乙酯(1x)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到2.5g 1-[(2-吗啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丙基甲磺酸酯，适合用于下一步反应。
部分Ⅰ：用0.8g(7mM)硫代乙酸钾处理2.5g(5mmol)得自部分H的1-[(2-吗啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丙基甲磺酸酯的20ml无水DMF溶液。1小时后，使该反应物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间。分离各层，用盐水(3x)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到2.4g粗品产物。将其经硅胶层析，用1-3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到1.8g 1-[(2-吗啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丙基硫代乙酸酯(ethanethioate)，适合用于下一步反应。
部分J：将1.0g(2mmol)得自部分Ⅰ的1-[(2-吗啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基苄基)磺酰基]丙基硫代乙酸酯的8ml无水甲醇冷却溶液用新制备的甲醇钠溶液(由0.05g(2mmol)金属钠和2ml无水甲醇制备)处理。1小时后，用干冰骤冷反应物，然后使其分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层，用乙酸乙酯(1x)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到0.7g粗品产物。经反相HPLC纯化，用20-30％乙腈/水洗脱。离子交换处理得到游离碱，用浓HCl的乙腈溶液将其转化为盐酸盐。浓缩得到0.6g纯品N1-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-硫烷基丙基-3-吗啉代丙酰胺，m/z=465(M+H)。
根据上述给出的方法制备实施例40-实施例103的化合物并制成下列“实施例表”。
实施例表1
实施例表3
实施例表4
实施例表5实施例编号 P N
实施例表6实施例编号 P N
实施例表7实施例编号 P N R2
实施例表8实施例编号 P N R2
实施例表9实施例编号 P N R6
实施例表10
实施例表2
实施例104：体外金属蛋白酶抑制实验
通过体外分析，对按照实施例l-39所述方法制备的大部分化合物检验其活性。根据Knight等的方法[FEBS Lett.296(3):263(1992)]。简言之，将4-氨基苯基乙酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与各种浓度的抑制剂化合物于室温孵育5分钟(向缓冲液中加入0.02％的2-巯基乙醇，将硫醇化合物孵育5分钟或过夜)。
更具体地讲，在受托人的实验室内制备重组人MMP-13和MMP-1酶。在杆状病毒中以酶原形式表达MMP-13，并首先经肝素琼脂糖柱纯化，然后经螯合氯化锌柱纯化。经APMA激活将酶原用于测定中。由Howard Welgus教授(Washington University,St.Louis,MO)提供在转染的HT-1080细胞中表达的MMP-1。也用APMA激活该酶，然后经异羟肟酸柱纯化。
酶底物为含有甲氧基香豆素的多肽，具有下列序列：
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA为甲氧基香豆素，Dpa为3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物可由Baychem以产品M-1895由商业获得。
用于测定的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH为7.5。测定于室温下进行，用二甲基亚砜(DMSO)(终浓度为1％)溶解抑制剂化合物。
将在DMSO/缓冲液中的测定抑制剂化合物与作为对照的无抑制剂的等量的DMSO/缓冲液比较，用MicrofluorTM白色培养板(Dynatech)。将抑制剂或对照溶液在培养板上保持10分钟，加入底物至终浓度为4μM。
在不存在抑制剂活性时，在gly-leu肽键处裂解荧光肽，从2,4-二硝基苯基猝灭剂中分离高荧光肽，导致荧光强度增加(于328nm激发/于415nm发射)。以荧光强度的降低作为抑制剂浓度的函数测定抑制，使用Perkin Elmer L550培养板读出器。由读出值计算IC50值结果列于下列抑制表中，用IC50表示三个重要的数据。
抑制表
实施例 hMMP 13(nM) hMMP 1(nM)
1 400 4000
2 33 8000
3 475 ＞10000
4 1000 ＞10000
5 400 ＞10000
6 ＞10000 ＞10000
7 22 1000
8 1300 ＞10000
9 500 ＞10000
10 15 4000
11 ＞10000 ＞10000
13 70 8000
14 190 6500
15 700 ＞10000
16 4 600
17 210 ＞10000
18 0.6 60
19 200 7000
20 7 1500
21 1500 ＞10000
22 0.5 1100
23 45 ＞10000
24 48 3500
25 700 ＞10000
27 40 ＞10000
28 1.5 9000
29 55 10000
30 900 ＞10000
31 35 4750
32 70 4000
33 42 900
34 200 8000
35 3 ＞10000
36 0.6 2400
37 170 ＞10000
38 0.4 ＞10000
39 0.2 370
实施例105：体内血管生成测定
血管生成研究取决于新血管反应的刺激和抑制的可信和重现性模型。角膜微囊(micropocket)测定提供此类小鼠角膜血管生成模型(见A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea；Kenyon,BM等，Investigative Ophthalmology & Visual Science,July 1996,Vol.37,No.8)。
在该测定中，制备含有bFGF和硫糖铝的均一大小的HydronTM颗粒，并通过手术植入与颞缘相邻的小鼠角膜基质内。通过制备含有10μg重组bFGF、10mg硫糖铝和10μl 12％HydronTM乙醇液的20μl无菌盐水的悬浮液形成所述颗粒。然后将该淤浆沉积于每片10×10mm的无菌尼龙网上。干燥后，分离该网的尼龙纤维以释放所述颗粒。
麻醉7周龄的C57B1/6雌性小鼠，然后用jeweler氏钳突出眼睛制备角膜囊。借助解剖显微镜，用#15手术刀平行插入侧直肌，进行长约0.6mm的中心、基质内线性角膜切开。用改良的白内障刀，沿颞缘作层状微囊解剖。所述囊延伸至颞缘内1.0mm。用jeweler氏钳将单个颗粒置于所述囊基质的角膜表面上。然后将所述颗粒向该囊的远端推进。然后给眼睛涂抗生素软膏。
测定过程中每天给药予小鼠。动物的剂量根据生物利用度和化合物的总效力决定。若为实施例39的化合物，则口服剂量为50mg/kg，每日两次。角膜基质的新血管生成约在第三天开始，使其在测定化合物的影响下继续至第五天。在第五天，通过用狭缝灯显微镜观察新血管进展来记录对血管生成抑制的程度。
将所述小鼠麻醉，再次突出所研究的眼睛。测定由角膜缘血管丛延伸至所述颗粒的新血管生成的最大血管长度。此外，以钟小时(clockhours)测量新血管生成的相邻周缘区域，30度弧等于1个钟小时。血管生成的面积用下式计算：
此后将研究的小鼠与对照小鼠比较，记录新血管生成面积的差异。实施例39的化合物N1-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-硫烷基丙基-3-吗啉代丙酰胺显示51％的抑制，而熔媒对照的抑制为0％。
从前述可以看出可以进行许多修改和改变而不偏离本发明的宗旨和范围。可以理解就给出的特殊实施例而言不用于限制或应该作推论。所述公开的内容由所附的权利要求所包括，所有的此类修改包括在权利要求书的范围内。