制备1-苯基吡唑啉-3-羧酸衍生物的方法 本发明涉及一种制备1-苯基吡唑啉-3-羧酸衍生物的方法，其利用2-苯基腙与经取代的烯烃在两相系统内的碱催化环加合反应。
吡唑啉-如同其它五员杂环化合物一般-可经由例如不饱和化合物与1，3-偶极性分子的[3+2]环加合反应而制得；参看例如JerryMarch，“高等有机化学”，第3版，John Wiley & Sons，N.Y.1985，743-745页，与其中所摘引的文献。由于大多数1，3-偶极性分子常不具备贮存安定性，因此权宜地在接触碱时可与1，3-偶极性分子原位反应的化合物取代之。这类反应通常在有或无溶剂之下、于碱存在中进行的。
WO 91/07874揭示出某些1-苯基吡唑啉-3-羧酸酯作为在农业和林业作物中保护有用的植物免于受到与施用杀草剂相关的不希望的伤害作用地化合物。其中所述1-苯基吡唑啉-3-羧酸酯的合成是以用卤素乙醛酸酯的2-苯基腙与经取代的烯烃利用碱催化的方式进行的。不过，此种方法会引起某些缺点：a)产率不足，b)产物纯度不足，c)用作碱的叔胺的消耗量高，d)卤化氢与叔胺反应中形成的盐的处理复杂，e)产物中有高残留量的、未反应且为毒物学上不能接受的2-苯基腙，f)在主要为碱性条件下有发生烯烃聚合的危险。
因此，本发明的一个目的为提供一种方法，其可促成高纯度1-苯基吡唑啉-3-羧酸衍生物的不昂贵制备。
此目的是根据已知的式III 1-苯基吡唑啉-2-羧酸衍生物的制备方法而达成的，其中利用式I腙与式II烯烃的碱催化反应其中ph为必要时取代的苯基，R1为氢或烷基，R2与R3彼此独立地为氢，卤素，氰基，必要时取代的有机基团，或R2
与R3一起与它们结合其上的碳原子形成一个5或6个原子的饱和
或部分饱和环，X为氨基，羟基，烷氧基，环烷氧基，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基
烷氧基，三烷基甲硅烷氧基或三烷基甲硅烷基甲氧基；且Y 为氯或溴。
因此本发明方法的特征在于，在一立体位阻胺与必要时另一种碱存在下，于一两相系统内进行反应。
本发明方法优选使用上述化合物，其中ph，R1和Y皆为上文所定义，且R2与R3彼此独立地为氢，卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6-环烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤素-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，二-(C1-C6-烷基)-氨基羰基；苯基，其为未取代的或经一个或多个相同或相异的、选自下列一组中的基团所取代；氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤素，羟基，硝基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷羰基，C1-C4-烷氧羰基，卤素-C1-C4-烷基，卤素-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和C1-C4-烷基磺酰基；或R2与R3一起与它的所结合其上的碳原子形成一个有5或6个原子的饱和环，且X为氨基，羟基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基，C1-C6-烷氨基，二-(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，三-(C1-C6-烷基)甲硅烷氧基和三-(C1-C6)甲硅烷基甲氧基。“卤素”一词涵盖氟，氯，溴和碘。
必要时经取代的有机基团为必要时经取代的苯基，或为烷基，烯基，炔基，环烷基，烷氧烷基，烷羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，它们各自在各烃基中具有多达10个碳原子、且各为未经取代的或经一个或多个相同或相异的卤素原子所取代。
“C1-C6-烷基”指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的、直链或枝链烃基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基和己基。复合名词，例如“C1-C6-烷氧基”，“C1-C6-烷氨基”和“三-(C1-C6-烷基)甲硅烷氧基”，指其所含烷基具有对应于“C1-C6-烷基”一词的意义的烷氧基，烷基氨基或甲硅烷氧基。“二-(C1-C6-烷基)氨基”指该两烷基可相同或相异的那些。
C3-C8-环烷基为环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基和环辛氧基。
“烯基”与“炔基”意指碳链可为枝链或直链的且含有至少一复键，该复键可位于有关不饱和基团的任何位置。
必要时经取代的苯基意指苯基所含一个或多个氢原子被相同或相异的选自下列一组中的取代基所取代的那些：氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤素，羟基，硝基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷羰基，C1-C4-烷氧羰基，卤素-C1-C4-烷基，卤素-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基与C1-C4-烷基磺酰基。
“卤烷氧基”与“卤烷基”意指一个或多个氢原子被对应数目的相同或相异卤素原子所取代。
具有5或6个原子的环指一个碳环基或杂环基，其中有多达2个环原子选自氮，氧与硫，该环可为饱和的或部分饱和的且可必要时经1或2个甲基所取代，例如环戊基，环己基，环己烯基与3-氧杂环戊基。
在按本发明的方法中，其中一相(有机相)包括用于开始反应的腙(下文也称为成分I)、烯烃(下文也称为成分II)、及必要时有机溶剂，而其第二相包括水(水相)。依溶解性而定，该立体位阻胺溶在有机相及/或水相中，而另一碱原则上几乎完全溶在或悬浮在水相中。随着反应的进展，有机相中成分I和II的含量会递减，而同时式III化合物的量则递增。随着水相中的碱量因反应进展而递减，于此相中经由反应中产生的卤化氢与所含的碱形成的盐量会递增。
适当的溶剂原则上为在本发明方法的反应条件下呈惰性、亦即不会进行不良反应的所有有机溶剂。特别适用者为选自下列一组中的溶剂：脂族、环脂族、不饱和脂族和芳香族烃类，其中各个可经氯化，例如己烷，轻汽油，石油醚，环己烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷与三氯乙烷，脂族酮例如丙酮，丁酮，甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；羧酸酯例如乙酸乙酯与乙酸戊酯；羧酰胺类例如N-甲基吡咯酮，二甲基甲酰胺与二甲基乙酰胺，腈类例如乙腈与丙腈，亚砜类如二甲亚砜，及砜类如环丁烷砜。当然，也可以使用它们的混合物。同样地，可以用不同有机溶剂来进行该方法。
成分II与成分I之间的摩尔比可在一广范围内选择且通常为1至20，优选为1至10，特别是1至5。若本发明方法不用溶剂而进行时，有利地选用较高量的成分II。于此情况中，成分II与成分I之间的摩尔比优选为2至20，特别为2至10。此外，本发明方法的另一优点在于，在此种情况中剩余成分II与立体位阻胺可以在反应结束后蒸馏出来，且再用于新反应批次中。
适用于本发明方法的为能够与在反应中释出的卤化氢结合的所有立体位阻胺。特别适当的为选自下列一组组中的胺：二烷胺类如二异丙胺；三烷胺类如三乙胺和三丁胺；二烷基苄胺类如N，N-二甲基苄胺；烷基二苄基胺类；与芳胺类如吡啶。它们以催化量或至少化学计算量使用。通常，它们以相对于成分I的摩尔比值为0.001至2，优选0.01至2，特别优选0.01至0.1的量使用。
若该立体位阻胺以催化量、亦即低于化学计算量使用时，有利地为另外再使用另一碱。适用于此目的的这种碱为同样能够结合反应中释出的卤化氢的碱。特别适当的碱为选自下列一组组中者：碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸镁和碳酸钙；碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢镁和碳酸氢钙；碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁和氢氧化钙；碱金属乙酸盐如乙酸钠；与碱金属烷氧化物如甲氧化钠，乙氧化钠，叔丁氧化钾。通常，它们以相对于立体位阻胺的摩尔比为0至200，优选0至100，特别优选10至100的量使用。为了达到最佳产率，碱的总量、亦即立体位阻胺与另一碱的合计量必须选择得至少大到足以将反应中形成的卤化氢利用该碱完全地结合住。
实施本发明方法所需的水量也可以在一个宽范围内选择。其必须大到足以能够容纳在反应中从卤化氢、立体位阻胺与另一碱所形成的盐。水与成分II之间的摩尔比通常是在2至100，优选为2至50的范围内。此处，所给摩尔比以所用的总水量、亦即在反应开始时导入的水量加上，必要时，于反应过程中滴加的-包括另一碱的-水量为基准。
本发明方法所具有的一项特别优点也见于下述事实：该相当昂贵的立体位阻胺可以只用催化量来使用，且其可经由另外加添的相对不贵的碱予以连续地再生。
当然，也可以加入添加剂例如聚乙二醇，季铵盐和冠醚等，以增加碱的溶解度。这些添加剂为本领域技术人员所熟悉。
成分I的制备载于，例如，WO 91/07874之中。一般而言，成分II为商业上可得者或可以用为本领域技术人员所熟悉的方法制备。
本发明方法通常这样进行：将成分I与II、立体位阻胺、水及，必要时，有机溶剂导入到一反应容器内。若立体位阻胺不是以催化量使用，而是以至少化学计算量使用时，则不再加入其它的碱，并将反应混合物加热到所需的反应温度且在此温度下搅拌。所需反应温度基本上决定于所用成分I与II所具有的反应性。其通常是在0至150℃之间，优选在20与120℃之间。该程序可在大气压力或减压下进行。若用了溶剂时，必须小心使其沸点至少与所需反应温度一样高。再者，于使用相间媒介性溶剂例如二甲基甲酰胺，丙酮与甲醇的情况下要特别小心，使反应混合物的两相系统得以维持住。若立体位阻胺要以催化量使用时，可于反应混合物中、在所需反应温度下加入另一碱-其有利地溶于一种适当溶剂内-其方式要使得反应混合物的水相所具有的pH值保持在6至9的范围内。适当溶剂的选择基本上决定于所用碱的本质。例如，对于例如碳酸钾和氢氧化钠的碱可以使用水，而于烷氧化物的情况中，方便的是使用该碱据以形成的醇，例如在甲氧化钠的情况中使用甲醇。pH值可以例如利用浸在反应混合物的pH计予以连续地检测，或在短暂时间间隔采样而非连续地检核。
该反应可能要花大约2至48小时且可例如以薄层层析法予以监测，且其优选进行到成分I的反应完全为止。反应混合物的后处理可以用通常已知的方法例如蒸馏、萃取及/或过滤来进行。后处理方法决定于反应混合物所具有的性质。原则上，可先将反应混合物脱除掉所有挥发性成分，例如，利用蒸馏法脱除掉溶剂、水、立体位阻胺和剩余成分II。本发明方法的一项优点在于，此种蒸馏物中包括胺与成份II而可用于另一反应批料中。要进一步纯化时，可利用溶剂从蒸馏剩余物萃取出粗产物、且于除掉溶剂后，以层析法，蒸馏或结晶法予以纯化。
通常，以本发明方法可以比用先有技术方法得到较高的产率和纯度的式I化合物。此外，毒物学上不可接受的式I腙的含量也显著地较低。再者，需要较少的胺。
下面的比较实施例显实本发明方法较先有技术为优。实施例1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3，5-二羧酸二乙酯(IIIa)的制备
将598.2克(2摩尔)2-氯-(2，4-二氯苯基腙基)羧酸乙酯(Ia)，456克(4摩尔)甲基丙烯酸乙酯(IIa)与10.1克(0.1摩尔)的三乙胺与100毫升的水导入到一搅拌烧瓶内。于60至65℃温度下，在2小时过程内滴加195克(1.95摩尔)碳酸氢钾于600毫升水中的溶液，其方式为使得反应混合物所含水相的pH值不超过8。在滴加结束后，在上述温度下继续搅拌20分钟。将剩余的甲基丙烯酸乙酯与水和三乙胺真空蒸馏出。用甲苯萃取反应剩余物。脱除掉所得甲苯萃取液的溶剂后，在高真空下蒸馏。如此得到754.2克(98％理论值)1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3，5-二羧酸二乙酯(IIIa)，熔点42-44℃，且为97％纯度(以HPLC测定)。
下面的表显示出本发明方法(实验A)与先有技术(实验B)的相关反应参数与分析数据的比较。
表实验 物质量 [摩尔当量]产率[％]纯度[％]Ia含量[ppm] 成分碱水IaIIaA120.05Net3+1.0KHCO35098971)＜53)B141.5Net3085882)900
1)熔点42至44℃的固体
2)折射率为n20D＝1.5651的油
3)超出检测限值之外