本申请是申请号为CN02806032.6(国际申请日为2002年3月5 日)、发明名称为“对于制备二芳基甲基哌嗪衍生物的新不对称方 法和新不对称二芳基甲胺中间体”的进入国家阶段的PCT申请的分案 申请。
技术领域
本发明涉及用于制备的二芳基甲基哌嗪衍生物新的不对称的方 法和新的不对称的二芳基甲胺中间体。
背景技术
二芳基甲胺是一种重要的胺，在许多具有生物活性的化合物中存 在，例如二芳基甲基哌嗪，它们是合成这些化合物的关键中间体。 对映体纯的二芳基甲基胺和二芳基甲基哌嗪的大多数制备方法依靠 结晶拆分非对映体，丢弃了一半的原料。
几乎没有对二芳基甲基哌嗪的不对称合成进行过报道。本发明描 述了一种简单实用的方法，用于高产率和对映体纯度不对称合成二 芳基甲基哌嗪，其以不对称二芳基甲胺作为中间体。该方法涉及有 机金属化合物对手性亚磺酰亚胺的非对映异构选择性加成。
二芳基甲基哌嗪衍生物本身是已知的，特别是从WO 93/15062、 WO 95/04051和WO 97/23466中，其具有止痛作用。二芳基甲基 哌嗪衍生物从N-未被取代的哌嗪衍生物开始制备，然后烷基化，得 到所需的二芳基甲基哌嗪。
发明内容
描述了二芳基甲基哌嗪的不对称合成。该合成路线能够制备多种 的具有不同N-烷基的对映体纯的胺。本发明包括一种有机金属化合 物对手性亚磺酰亚胺的不对称加成，得到主要是一种非对映形的加 合物。色谱提纯或结晶提纯后，纯的非对映体可随后通过分裂手性 助剂转化为相应的纯对映体，然后通过烷基化方法合成哌嗪环。
因而，本发明涉及用于制备通式(I)化合物的新的不对称方法，
其中
R1是C1-C6烷基，
R2是
和
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或三唑基。
在这里使用的术语″C1-C6烷基″表示具有1-6个碳原子的直链或 支链烷基。所述C1-C6烷基的例子非限制性地包括甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链和支链的戊 基和己基。
术语″C1-C6烷氧基″表示O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基定义如上。
术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
术语″氢化物提供试剂″是可以向亚胺传递氢化物从而得到相应 的胺的化合物。此类氢化物提供试剂的例子非限制性地包括硼氢化 钠、氰基硼氢钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
在所有图中，不对称中心表示为″*″。因而本发明涉及式I对映 体纯化合物，其作为分离的R-对映体或作为相应的分离的S-对映 体。根据本发明制备的分离的对映体还可通过标明示例化合物的旋 光性表示，例如(+)-6。
在一个本发明的最优方案中，R1是乙基或异丙基，R2是
或
Ar是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
在本发明的更优选方案中，R1是乙基或异丙基，R2是 或 Ar是苯基或噻吩基。
每个R2和Ar杂芳环可任选并独立地进一步被至多三个另外的取 代基取代，取代基选自C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、 溴和碘。优选取代基是甲基。在杂芳环上的取代可以在所述环系的 任何位置。
步骤1
本发明新的不对称方法包括通式(II)对映体纯化合物
其中R1和R2定义如上，与式(III)N，N-二(2-氯乙基)-2-硝基苯磺酰胺 反应，得到通式(IV)化合物，
其中R1和R2定义如上。反应在溶剂中在升高的温度——诸如回流—— 在诸如叔胺的碱存在下进行10-50小时。使用摩尔过量的N，N-二(2- 氯乙基)-2-硝基苯磺酰胺，例如1.5-6，优选分批加入，实现完全反 应。
使用2-硝基苯磺酸盐是有利的，因为其意外地开创了使用条件。 这些温和条件比对于诸如甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)基团的其它基团 采用的相应条件更为温和。温和的脱保护条件得到更明确的反应线 路，副产品更少，提纯更容易，并且增加了收率。2-硝基苯磺酸盐 基团因而是根据本发明优选的N-保护基团。
步骤2
通式(IV)化合物的2-硝基苯磺酰基随后用标准条件裂开，即，使 用硫亲核试剂，如苯硫酚或巯基乙酸，在诸如碳酸钾的碱存在下进 行，得到通式(V)化合物
其中R1和R2定义如上。
步骤3
通式(V)化合物随后在标准条件下烷基化，使用
i)通式Ar-CH2-X一化合物和适合的碱，其中Ar定义如上，X是卤 素，优选溴化物；或
ii)通式Ar-CHO化合物和适合的还原剂，其中Ar定义如上；
得到定义如上的通式(I)化合物。
在上述的标准烷化步骤i)中使用的适合的碱非限制性地包括三 乙胺和碳酸钾。
用于标准还原步骤ii)的适合的还原剂非限制性地包括氰基硼氢 钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
步骤1-3非限制性的例子如下面的路线1所示。
上文定义的通式(II)不对称关键中间体通过包括下列步骤的方 法制备。
步骤4
式(VI)的(1R，2S，5R)-(-)-薄荷基(S)-对甲苯亚磺酸酯
与六甲基二甲硅氮烷锂和通式R2-CHO反应，其中R2定义如上，得 到通式(VII)的亚磺酰亚胺，
其中R2定义如上。反应在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中在氮气气氛下在 -78℃进行数小时。在该温度加入摩尔过量的六甲基二硅氮烷锂，诸 如1.5-2eq.，然后升高到大约室温数小时，例如1-4小时。此后再 一次冷却反应至约-78℃，加入摩尔过量醛，例如约1-1.5eq.，反应 数小时，例如1-4小时。
步骤5通式(VIII)的对-碘苯甲酰胺衍生物
其中R1定义如上，
与诸如丁基锂的烷基锂试剂在诸如THF的惰性溶剂中在诸如-78 ℃的低温进行反应，加入上述步骤4制备的亚磺酰亚胺，反应数分 钟，诸如5-15分钟，得到通式(IX)化合物的非对映混合物。
其中R1和R2定义如上。
步骤5产物的非对映比例是70/30、优选80/20，更优选90/10。 然后，可用标准技术，如结晶或色谱法提纯两种非对映体(与另一非 对映体分离)。
步骤6
上述步骤5制备的提纯的通式(IX)非对映体然后进行溶剂分解， 例如甲醇解，通过短时间酸处理，得到通式(II)中间化合物。
其中R1和R2定义如上。
根据本发明步骤4至6制备的通式(II)的化合物对映体过量 (ee)＞90％，优选＞95％，更优选＞98％。
如果(1R，2S，5R)-(+)-薄荷基(R)-对-甲苯亚磺酸酯用于上述 步骤4，然后如上文所述进行后继的步骤5和6，会得到通式(II)化 合物的另一种旋光异构体(对映体)。
步骤4至6非限制性的例子如下路线1所示。
在本发明的另一个实施方案中，通过包括下列步骤的方法制备通 式(II)不对称关键中间体化合物。
步骤7
结构R2-CHO的，其中R2定义如上，与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚 磺酰胺，得到通式(X)化合物
其中R2定义如上。
反应使用过量四乙醇钛——例如1.1至2eq.——在诸如四氢呋 喃的溶剂中在诸如40-80℃的升高温度进行数小时，诸如2-18小时。
步骤8
通式(VIII)的对-碘苯甲酰胺衍生物
其中R1定义如上，与诸如丁基锂的烷基锂试剂在诸如THF的惰性溶剂 中在诸如-78℃的低温进行反应，加入上述步骤7制备的亚磺酰亚 胺，反应数分钟，诸如5-15分钟，得到通式(XI)化合物的非对映混 合物，
其中R1和R2定义如上。
步骤8产物的非对映比例是70/30、优选80/20，更优选90/10。 然后，可用标准技术，如结晶或色谱法，提纯两种非对映体(与另一 非对映体分离)。
步骤9
上述步骤8制备的提纯的通式(XI)非对映体然后进行溶剂分解， 例如甲醇解，通过短时间酸处理，得到通式(II)中间化合物。
其中R1和R2定义如上。
根据本发明步骤7至9制备的通式(II)的化合物对映体过量 (ee)＞90％，优选＞95％，更优选＞98％。
如果(R)-(-)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺用于上述步骤7，如上所述 进行后面的步骤8和9，会得到通式(II)化合物的另一种旋光异构 体(对映体)。
步骤7至9非限制性的例子如下路线2所示。
在本发明的另一个实施方案中，通过包括下列步骤的方法制备通 式(II)不对称关键中间体化合物。
步骤10
通式(XII)的酮
其中R1和R2定义如上，与上述步骤7所述的(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺 酰胺反应，得到通式(XIII)化合物
其中R1和R2定义如上。
步骤11
然后，通式(XIII)化合物用诸如硼氢化钠的氢化物提供试剂在 标准条件下还原，得到通式(XI)化合物的非对映体混合物
其中R1和R2定义如上。
步骤11产物的非对映体比例是70/30、优选80/20，更优选90 /10。然后，可用标准技术，如结晶或色谱法，提纯两种非对映体(与 另一非对映体分离)。
步骤12
上述步骤11制备的通式(XI)提纯的非对映体燃油如上述步骤9所 述进行处理，得到通式(II)的关键中间体化合物。
其中R1和R2定义如上。
根据本发明步骤10至12制备的通式(II)的化合物对映体过量 (ee)＞90％，优选＞95％，更优选＞98％。
如果(R)-(-)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺用于上述步骤10，如上所 述进行后面的步骤11和12，会得到通式(II)化合物的另一种旋光 异构体(对映体)。
步骤10至12的非限制性例子如下路线3所示。
步骤13
通过用诸如丁基锂的烷基锂试剂在诸如THF的惰性溶剂中在诸如 -78℃的低温处理上述通式(VIII)化合物，制备上述通式(XII) 酮，然后加入通式R2-CHO化合物，其中R2定义如上，反应数分钟，诸 如5-15分钟，得到通式(XIV)化合物
其中R1和R2定义如上，此后在标准条件下氧化，例如使用吡啶重铬 酸盐，得到如上定义的通式(XII)的相应的酮。
本领域技术人员可理解到，上述方法中起始原料或中间体化合物 的官能基可能需要被保护基保护。
预期保护的功能基保护羟基和氨基。
保护基可根据本领域技术人员公知的技术加入和除去。在 ″Protective Groups in Organic Synthesis″，第二版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)中描述了保护基的使 用。保护基还可以是聚合树脂，诸如王氏树脂或2-氯三苯甲基氯树 脂。
因而本发明更实用，更易于在控制条件下进行，对反应条件不敏 感，更通用，比任何其它制备二芳基甲基哌嗪和二芳基甲胺的不对 称方法收率更高。
中间体
本发明的另一个目的是提供用于所述方法的新中间体化合物。
因此，本发明的一个方面是通式(II)化合物，
其中，R1是C1-C6烷基，和R2是
其用作所述方法的中间体。
本发明优选的中间体化合物是通式(II)化合物，其中R1是甲基 或异丙基，R2是 烷基 或
本发明更优选的中间体化合物是通式(II)化合物，其中R1是甲 基或异丙基，R2是
或
每个R2环可任选并独立地进一步被至多三个另外的取代基取 代，取代基选自C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。 取代基可在所述环系的任何位置；
新化合物
本发明已经制备了下列新化合物。
本发明通过下述实施例非限制性地详细说明。
实施例
步骤1
(-)-N，N-二乙基-4-[{4-(2-硝基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基}(8-喹 啉基)甲基]-苯甲酰胺(8)
(-)-6(0.14g、0.42mmol)溶于含有Et3N(1ml)的甲苯(2ml)。 加入N，N-二(2-氯乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.20g、0.61mmol)，反 应在110℃搅拌。在反应完成以前36小时内再加入两次N，N-二(2-氯 乙基)-2-硝基苯磺酰胺。在二氧化硅上色谱提纯得到(-)-8(90mg， 36％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.2，1.1(m，6H)，2.60(m，4H)，3.1-3.6(m，8H)， 6.10(s，1H)，7.20-8.15(m，13H)，8.92(m，1H).
步骤2
(-)-N，N-二乙基-4-[1-哌嗪基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(9)
(-)-8(90mg、0.15mmol)溶于DMF(6ml)，加入K2CO3(0.25g、 1.8mmol)和苯硫酚(66μl、0.6mmol)。在25℃继续搅拌2小时。通 过逆相色谱提纯(LiChroprep RP-18)。萃取(CH2Cl2/K2CO3(aq))然后 蒸发得到(-)-9(40mg，66％)。
IR(KBr，vmax)3297，2982，2716，2474，1611，1434，1380，1288，1098 cm-1.
MS(胺)：402，318，246，217，109.
′H NMR胺，CDCl3)：δ1.2，1.1(2s，6H)，2.94，2.51(2m，8H)， 3.5-3.1(m，5H)，6.05(s，1H)，8.94-7.20(m，10H).
步骤3
4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二甲基苯甲酰胺 (10)
(+)-9(0.40g、1.0mmol)的样品和三乙胺(0.28ml、2.0mmol) 溶于MeCN(5ml)。加入溴化苄(0.24ml、2.0mmol)同时在25℃搅拌。 在12小时后，浓缩溶液，通过逆相色谱提纯(LiChroprep RP-18)。 在萃取(CH2Cl2/K2CO3(aq))后，得到游离碱(+)10(0.47g、95％)。
IR(2X HCl，KBr)：2388，1606，1434，1356，1287(cm-1).
1H NMR(游离胺，CDCl3)δ＝1.05(m，6H)，2.5(m，8H)，3.1-3.6(m， 6H)，6.04(s，1H)，7.18-8.98(m，15H).
Anal.(C32H38Cl2N4O)C，H，N.
步骤4
(+)-(S)-4-甲基-N-[(E)-8-喹啉基亚甲基]苯亚磺酰胺(3)
(1R，2S，5R)-(-)-薄荷基(S)-对-甲苯亚磺酸酯(6.0g、20mmol) 溶于是THF(100ml)并在氮气下冷却至-78℃。滴加六甲基二硅氮烷 锂(1.0M、26ml、26mmol)并在25℃搅拌溶液2小时。将溶液再次 冷却至-78℃，加入溶于THF(2ml)的8-喹啉醛(3.5g、22mmol)。 在-78℃搅拌2小时以后，加入水，混合物用乙醚/水萃取。干燥(MgSO4) 有机相，在真空中蒸发，残渣下二氧化硅上色谱提纯，得到3(4.1g、 67％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.40(s，3H)，7.32(m，2H)，7.48(m，1H)， 7.61(m，1H)，7.71(m，2H)，7.99(m，1H)，8.19(m，1H)，8.45(m， 1H)，9.01(m，1H)，10.27(s，1H).
步骤5
(+)-N，N-二乙基-4-[{(2S)-(4-甲基苯基)亚硫酰基]氨基}(8- 喹啉基)甲基]苯甲酰胺(5)
N，N-二乙基-4-碘代苯甲酰胺(3.1g、10mmol)溶于干燥的甲苯/ THF(9∶1，200ml)并在氮气下冷却至-78℃。在5至10分钟期间滴 加正-BuLi(7.8ml、在己烷中1.3M、10mmol)。再过5到10分钟后， 加入溶于甲苯(1ml)中的3(1.0g、3.4mmol)。溶液搅拌10分钟、 然后加入NH4Cl(aq.)。浓缩，水处理，在二氧化硅上色谱提纯，得 到共0.70g(44％)70∶30非对映体混合物。通过再一次色谱提纯 得到纯的主要的异构体5(0.37g)。
′H NMR(CDCl3)：δ1.2(m，6H)，2.4(s，3H)，3.4(m，4H)，6.35(d， J＝7.5HZ，1H)，6.61(d，J＝7.5HZ，1H)，7.15-7.55(m，11H)， 7.75(m，1H)，8.12(m，1H)，8.75(m，1H).
步骤6
(-)-4-[氨基(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺[(-)-6]
用三氟乙酸(123G 1、1.6mmol)在甲醇(5ml)中在25℃处理 5(0.37g、0.79mmol)12小时。在真空中浓缩，用逆相色谱法提纯， 得到6(0.15g、53％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.2(m，6H)，2.2(s，2H)，3.4(m，4H)，6.40(s， 1H)，7.30-7.58(m，7H)，7.71(m，1H)，8.15(m，1H)，8.92(m，1H).
步骤7
(R)-(+)-2-甲基-N-[(E)-8-喹啉基亚甲基-2-丙亚磺酰胺(14)
(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.14g、1.2mmol)和8-喹啉醛 (0.19g、1.2mmol)溶于THF(5ml)，加入四乙醇钛(1ml、-2.4mmol)。 溶液在65℃加热12小时，然后真空浓缩。在二氧化硅上色谱提纯得 到14(0.29g，93％)。
′H NMR(CDCl3)：δ1.31(s，9H)，7.49(m，1H)，7.66(m，1H)， 8.01(m，1H)，8.21(m，1H)，8.49(m，1H)，9.02(m，1H)，10.09(s， 1H)
步骤8
4-[[(叔丁亚磺酰基)亚氨基(8-喹啉基)甲基]-N，N-二甲基苯甲 酰胺(15)
N，N-二乙基4-碘代苯甲酰胺(0.18g、0.6mmol)溶于干燥的THF(4 ml)，在氮气下冷却至-78℃。在5-10分钟期间滴加正BuLi(0.46ml、 在己烷中1.3M、0.6mmol)是。5分钟后，用导管加入溶于THF(2ml) 中的14(78mg、0.30mmol)，冷却至-78℃。溶液搅拌10分钟，然后 加入NH4Cl(aq.)。浓缩，水处理，在二氧化硅上色谱提纯，得到的产 物(135mg)含作为80∶20非对映体混合物的15，以及一些未反应的 N，N-二乙基-4-碘代苯甲酰胺。
步骤9
(+)-4-[氨基-(8-喹啉基)甲基]-N，N-二甲基苯甲酰胺((+)-6)
在乙醚(0.3ml、0.6mmol)中在MeOH(2ml)在25℃用HCl处理的 15(135mg、-030mmol)用于5分钟。在真空中浓缩，用水稀释，用 EtOAc洗涤。然后用K2CO3(aq)碱化溶液，萃取，蒸发得到(+)-6(53mg、 基于14产率为53％)。
′H NMR(CDCl3)：δ1.2(m，6H)，2.2(s，2H)，3.4(m，4H)，6.40(s， 1H)，7.30-7.58(m，7H)，7.71(m，1H)，8.15(m，1H)，8.92(m，1H).
用(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯处理(+)-6得到非 对映体衍生物。
′H NMR(主要的非对映体)(CDCl3)：δ1.0-1.2(2m，6H)， 3.1，3.5(2m，4H)，3.43(s，3H)，6.82(d，J＝9.0，1H)，7.10-7.40(m， 9H)，7.52(m，1H)，7.71(m，1H)，7.79(m，1H)，8.14(m，1H)，8.68(m， 1H)，9.83(d，J＝9.0，1H).
步骤10
(-)-4-[[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二 甲基苯甲酰胺(18)
13(0.25g、2.0mmol)和17(0.66g、2.0mmol)溶于THF(20ml)， 加入四乙醇钛(2.5ml、4mmol)。溶液在65℃加热3天，然后真空浓 缩。在二氧化硅上色谱提纯，得到18(0.44g、50％)。
[α]D20＝-144°(c 1.32，CH2Cl2).
′H NMR(CDCl3)：δ1.10，1.25(2m，6H)，1.31(s，9H)， 3.20，3.55(2m，4H)，7.30-7.80(m，7H)，7.97(m，1H)，8.24(m，1H)， 8.86(m，1H).
步骤11
4-[[(叔丁亚磺酰基)亚氨基(8-喹啉基)甲基]-N，N-二甲基苯甲 酰胺(15)
18(25mg、0.06mmol)和四乙醇钛(18μl、0.12mmol)一起溶于 干THF(1ml)，在氮气下在-50℃入到硼氢化钠(9mg、0.23mmol)在 THF(1ml)中的悬浮液中。慢慢将温度升高到0℃ 4小时，然后加入 NH4Cl(aq.)处理溶液。浓缩得到粗产物，其在二氧化硅上色谱提纯， 得到15(10mg、40％)非对映体混合物。
′H NMR(主要的非对映异构体)(CDCl3)：δ1.0-1.2(2m，6H)， 1.23(s，9H)，3.1，3.5(2m，4H)，6.30(m，1H)，7.20-7.50(m，9H)， 7.58(m，1H)，7.60(m，1H)，8.10(m，1H)，8.79(m，1H).
步骤12
(-)-4-[氨基-(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺[(-)-6]
在甲醇中用HCl处理10分钟15，萃取处理得到(-)-6。NMR数据和 在前制备的6一致。用(R)-(-)-a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯乙酰氯处 理的(-)-6，用NMR测定，得到9∶1比例的非对映体衍生物。
1H NMR(主要的非对映体)(CDCl3)：δ1.0-1.2(2m，6H)，3. 1，3.5(2m，4H)，3.42(s，3H)，6.82(d，J＝9.0，1H)，7.10-7.50(m， 9H)，7.55(m，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，1H)，8.19(m，1H)，8.78(m， 1H)，9.90(d，J＝9.0，1H).
步骤13
N，N-二乙基-4-(8-喹啉羰基)苯甲酰胺(17)
N，N-二乙基-4-碘苯甲酰胺(4)(0.67g、2.2mmol)溶于干THF(25 ml)，在氮气下冷却至-78℃。n-在5分钟内滴加BuLi(1.3ml、在己 烷中1.6M、2.2mmol)。再过10分钟后，加入溶于THF(1ml)中的8- 甲酰基喹啉(0.17g、1.1mmol)。溶液搅拌1小时、然后加入 NH4Cl(aq.)。浓缩后，水处理，在二氧化硅上色谱提纯，总共得到 0.29g(78％)N，N-二乙基-4-[羟基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(16)。
MS：334，262，234，215，204，178，156，129.
16(3.0g、9.0mmol)溶于CH2Cl2(25ml)，在25℃分批加入吡啶 鎓重铬酸盐(PDC)(5.0g、13mmol)粉末。在3小时和12小时后再加 入两份PDC(0.5g)。在24小时后，溶液用庚烷稀释，然后用硅胶过 滤。用EtOAc洗脱，在真空中蒸发，得到17(1.8g、60％)。
MS：332，303，275，260，232，204，176，156，128，115.
′H NMR(CDCl3)：δ1.1，1.3(2m，6H)，3.22，3.55(2m，4H)，7.39(d， J＝8Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.65(m，1H)，7.75(m，1H)，7.86(d， J＝8Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.23(m，1H)，8.83(m，2H).
(+)-N，N-二乙基-4-{8-喹啉基[4-(3-噻吩甲基)-1-哌嗪基]甲 基}苯甲酰胺((+)-19)
化合物(+)-9(0.60mg、1.5mmol)和3-噻吩羧酸醛(0.28ml、3.0 mmol)溶于MeOH(5ml)，加入乙酸(431、0.75mmol)。在搅拌1小 时后，在6小时期间分批加入NaBH3CN(94mg、1.5mmol)，浓缩溶液， 逆向色谱提纯产物(LiChroprep RP-18、在水中10-80％ MeCN，0.1％ TFA)，得到(+)-19双三氟醋酸盐(0.57g、77％)。
[α]D20＝+84.5(c 0.87，MeOH).
1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.2(2m，6H)，3.2-3.5(m，12H)，4.35(s， 2H)，6.19(s，1H)，H)，7.20(m，1H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.50(m， 1H)，7.55(m，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)， 7.83(m，1H)，8.07(m，1H)，8.28(m，1H)，8.94(m，1H).
(+)-N，N-二乙基-4-{[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基) 甲基}苯甲酰胺((+)-20)
过程如(+)-19。(+)-9(50mg、0.12mmol)与3-呋喃羧酸甲醛 (21μl、0.24mmol)反应，得到(+)-20双三氟醋酸盐(58mg、68％)。
[α]D20＝+78.2°(c 0.60，MeOH).
1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.2(2m，6H)，3.1-3.6(m，12H)，4.21(s， 2H)，6.19(s，1H)，6.58(s，1H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.50(m， 1H)，7.61(m，2H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.83(m， 1H)，8.07(m，1H)，8.28(m，1H)，8.94(m，1H).
路线1
路线2
路线3.