《一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510436399.2 (22)申请日 2015.07.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104974165 A (43)申请公布日 2015.10.14 (73)专利权人 青岛华之草医药科技有限公司 地址 266555 山东省青岛市黄岛区峨眉山 路396号青岛光谷软件园第27栋第2层 专利权人 毕宾娜 (72)发明人 毕宾娜 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (56)对比文件 EP 0463756 A1,1992.01.。
2、02,全文. CN 104370915 A,2015.02.25,实施例1. 向红琳等.枸橼酸西地那非合成工艺改进. 湖南医学高等专科学校学报 .2000,第2卷(第1 期),47-48. Dmitrijs Stepanovs et al.Molecular and Crystal Structure of Sildenafil Base. Zeitschrift Fur Naturforschung B .2004, 第67卷(第5期),491-494. 审查员 张英姝 (54)发明名称 一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地 那非化合物 (57)摘要 本发明公开了一种治疗男性勃起功能障碍 的。
3、枸橼酸西地那非化合物， 属于医药技术领域。 该枸橼酸西地那非化合物使用Cu-K射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示， 实验结果 表明， 本发明提供的枸橼酸西地那非化合物不易 吸湿， 水分及杂质含量低、 稳定性好。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 104974165 B 2017.12.01 CN 104974165 B 1.一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物， 其特征在于， 所述的枸橼酸 西地那非化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。 2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非化合物， 其特征在于由如下方法制得： 将枸橼酸西地那非溶解于N-。
4、甲基乙酰胺、 氯仿的混合溶剂中； 先以30-50ml/min的速度 加入二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂， 边加边搅拌， 控制温度25-30， 养晶 0.5-1小时； 然后再以20-25ml/min的速度加入二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶 剂， 养晶3-5小时后， 降温， 然后保持搅拌速度150-180转/分钟搅拌析晶、 养晶2-4小时； 过 滤， 干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104974165 B 2 一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种治疗男性勃起功能障碍。
5、的枸橼酸西地那非化 合物。 背景技术 0002 西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物， 1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市， 西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5) 抑制剂， PDE5在阴茎海绵体中高度表达， 而在其它组织中 （包括血小板、 血管和内脏平滑肌、 骨骼肌） 表达低下。 西地那非通过选择性抑制PDE5， 增强一氧化氮(NO)-cGMP途径， 升高cGMP 水平而导致 阴茎海绵体平滑肌松弛， 使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。 勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。 0003 枸橼酸西地那非吸湿性强， 常态下易。
6、吸湿而变质， 因此含水量的高低对药物的稳 定性影响较大， 需要严格控制产品质量， 给制剂的制备带来了较大困难。 因此， 有必要提供 一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。 0004 本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手， 经过大量的试验制 备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物， 经过试验惊喜地发现， 该化合物晶体明显改善了 其吸湿性， 水分及杂质含量低， 大大提高了其稳定性。 发明内容 0005 本发明的目的在于提出一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物。 0006 为了实现本发明的目的， 采用的技术方案为： 0007 一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物， 其特。
7、征在于， 所述的枸橼 酸西地那非化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。 0008 药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。 药物的多晶型现象会影响其 理化性质， 进而可能影响到药物的临床疗效。 现有技术中的枸橼酸西地那非吸湿性强， 常态 下易吸湿而变质。 本发明人通过大量的试验得到了一种吸湿性改善， 水分、 杂质含量低， 稳 定性好的枸橼酸西地那非化合物。 0009 上述枸橼酸西地那非化合物的制备方法包括如下步骤： 0010 将枸橼酸西地那非溶解于N-甲基乙酰胺、 氯仿的混合溶剂中； 先以30-50ml/min的 速度加入二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混。
8、合溶剂， 边加边搅拌， 控制温度25-30， 养 晶0.5-1小时； 然后再以20-25ml/min的速度加入二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶 剂， 养晶3-5小时后， 降温， 然后保持搅拌速度150-180转/分钟搅拌析晶、 养晶2-4小时； 过 滤， 干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。 0011 作为优选， 所述N-甲基乙酰胺、 氯仿的混合溶剂的体积为枸橼酸西地那非重量的 8-10倍， N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1。 0012 作为优选， 先加入的二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂的体积总量为枸 说明书 1/4 页 3 CN 104974165 B 3 橼酸。
9、西地那非重量的15-20倍， 二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1。 0013 作为优选， 再加入二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂的体积总量为枸橼 酸西地那非重量的5-8倍， 二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1。 0014 作为优选， 所述降温为以20-25/小时的速度降温至-5。 0015 作为优选， 所述干燥为35-45、 减压干燥。 0016 本发明人在对其进行了大量的研究后， 得到了上述制备方法， 制备出了一种不同 于现有技术的枸橼酸西地那非晶体化合物， 经过试验惊喜地发现， 该化合物晶体明显改善 了其吸湿性， 水分及杂质含量低，。
10、 大大提高了其稳定性。 0017 附图说明： 0018 图1为实施例1制备的枸橼酸西地那非化合物的X-射线粉末衍射图。 具体实施方式 0019 本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明， 并不对本发明的内容构 成限制。 0020 实施例1： 枸橼酸西地那非化合物的制备 0021 将枸橼酸西地那非溶解于35体积为枸橼酸西地那非重量的8倍的N-甲基乙酰 胺、 氯仿的混合溶剂中， N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1； 先以30ml/min的速度加入体 积总量为枸橼酸西地那非重量的15倍的二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂， 二氯 甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3。
11、:1， 边加边搅拌， 控制温度25， 养晶0.5小时； 然后再以20ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的5倍的二氯甲烷、 乙醇、 N- 甲基吡咯烷酮的混合溶剂， 二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1， 养晶3小时 后， 以20/小时的速度降温至-5， 然后保持搅拌速度150转/分钟搅拌析晶、 养晶2小时； 过滤， 35、 减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。 0022 对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱 图如图1所示。 0023 实施例2： 枸橼酸西地那非化合物的制备 0024 将枸橼酸西地那非溶解于40体积为枸橼。
12、酸西地那非重量的9倍的N-甲基乙酰 胺、 氯仿的混合溶剂中， N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1； 先以40ml/min的速度加入体 积总量为枸橼酸西地那非重量的17.5倍的二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂， 二 氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1， 边加边搅拌， 控制温度27.5， 养晶0.75 小时； 然后再以22.5ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的6.5倍的二氯甲 烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂， 二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1， 养晶4小时后， 以22.5/小时的速度降温至-5， 然后保持搅拌速。
13、度165转/分钟搅拌析晶、 养晶3小时； 过滤， 40、 减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。 0025 对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱 图与实施例1相似。 0026 实施例3： 枸橼酸西地那非化合物的制备 0027 将枸橼酸西地那非溶解于45体积为枸橼酸西地那非重量的10倍的N-甲基乙酰 胺、 氯仿的混合溶剂中， N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1； 先以50ml/min的速度加入体 说明书 2/4 页 4 CN 104974165 B 4 积总量为枸橼酸西地那非重量的20倍的二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂， 二氯 甲烷、 乙。
14、醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1， 边加边搅拌， 控制温度30， 养晶1小时； 然 后再以25ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的8倍的二氯甲烷、 乙醇、 N-甲 基吡咯烷酮的混合溶剂， 二氯甲烷、 乙醇、 N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1， 养晶5小时后， 以25/小时的速度降温至-5， 然后保持搅拌速度180转/分钟搅拌析晶、 养晶4小时； 过 滤， 45、 减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。 0028 对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱 图与实施例1相似。 0029 试验例1： 吸湿性试验 0030 本试验例比较。
15、了本发明提供的枸橼酸西地那非化合物和现有技术的枸橼酸西地 那非的吸湿性。 0031 试验方法： 分别在湿度60%和90%的条件下， 室温， 各取样品1g置于电子天平上， 定 时记录重量， 以检测吸湿程度， 结果见表1。 0032 表1、 样品吸湿性测定结果 0033 0034 其中： 0035 样品1： 本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非； 0036 样品2： 本发明实施例2制得的枸橼酸西地那非； 0037 样品3： 按照 “枸橼酸西地那非合成工艺改进” 【向红琳， 胡高云， 等.枸橼酸西地那 非合成工艺改进， 湖南医学高等专科学校学报， 2000， 2 （1） ： 47-48】 的方法制得的。
16、枸橼酸西 地那非化合物； 0038 样品4、 枸橼酸西地那非原料药进口产品 （Pfizer Ireland Pharmaceuticals） 。 0039 从上述试验结果可以看出， 与现有技术的枸橼酸西地那非相比， 本发明所提供的 枸橼酸西地那非具有明显改善的吸湿性。 0040 对本发明其它实施例所制备的枸橼酸西地那非化合物也进行了上述试验， 其获得 的结果相似。 0041 试验例2： 稳定性试验 0042 按照中国药典2010年版二部附录X IX C 药物稳定性试验指导原则 对枸橼酸西 地那非进行了稳定性考察试验。 选择性状、 水分、 含量、 有关物质为重点考察项目。 0043 样品1： 本。
17、发明实施例1制得的枸橼酸西地那非； 0044 样品2： 本发明实施例2制得的枸橼酸西地那非； 0045 样品3： 按照 “枸橼酸西地那非合成工艺改进” 【向红琳， 胡高云， 等.枸橼酸西地那 说明书 3/4 页 5 CN 104974165 B 5 非合成工艺改进， 湖南医学高等专科学校学报， 2000， 2 （1） ： 47-48】 的方法制得的枸橼酸西 地那非化合物； 0046 样品4、 枸橼酸西地那非原料药进口产品 （Pfizer Ireland Pharmaceuticals） 。 0047 1、 加速试验 0048 取样品， 按市售包装， 在加速试验 （温度402、 相对湿度75%5。
18、%） 条件下放置 6个月， 各项质量指标检查结果见表2。 0049 表2 加速试验结果 0050 0051 由加速试验结果可知， 样品3和样品4经6个月加速试验水分、 含量、 有关物质均有 明显变化， 而本发明产品经6个月加速试验性状、 水分、 含量、 有关物质均无明显变化， 且水 分及有关物质含量均远远低于样品3和样品4， 由此可见， 本发明所得的枸橼酸西地那非化 合物稳定性好， 水分、 杂质含量低。 0052 2、 长期试验 0053 取样品， 按市售包装， 在长期试验 （温度302、 相对湿度65%5%） 条件下放置 24个月， 各项质量指标检查均无明显变化， 且水分均控制在1.0%以下， 有关物质含量均在 0.15%以下， 远远低于样品3和4， 由此可见， 本发明所得的枸橼酸西地那非化合物稳定性好， 水分、 杂质含量低。 说明书 4/4 页 6 CN 104974165 B 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 104974165 B 7 。