本申请是申请日为2001年10月26日的中国专利申请01135596.4 的分案申请，原申请的发明名称为“非甾族糖皮质激素受体调节剂的 制备方法”。
本发明涉及非甾族糖皮质激素受体调节剂的制备方法。
传统上将核受体定义作为配体依赖转录因子家族，它们响应配体 结合而被活化(R.M.Evans，240 Science，889(1988))。这个家族成 员包括下述的受体：糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、黄体酮和雌 激素。这些受体天然存在的配体是在健康和许多疾病中起重要作用的 低分子量的分子。这些配体的过量或缺少可能引起严重的生理后果。 如糖皮质激素过量会导致库兴氏综合症，而糖皮质激素不足会导致阿 狄森病。
糖皮质激素受体(GR)存在于糖皮质激素响应细胞中，在这里它以 非活化态存在于胞质中，直至它被激动剂刺激为止。在刺激后，糖皮 质激素受体就转移到细胞核中，在那里与DNA和/或蛋白质进行特异性 的相互作用，并以糖皮质激素响应方式调节转录。同糖皮质激素受体 相互作用的两个蛋白质的例子是转录因子API和NFk-B。这种相互作 用导致API和NFk-B介导的转录的抑制，被认为与内源给予的糖皮质 激素的某些抗炎症活性相关。此外，糖皮质激素还可以起到独立于核 转录的生理作用。生物学上相关的糖皮质激素受体激动剂包括皮质醇 和皮质酮。己有许多合成的糖皮质激素受体激动剂，包括地塞米松、 泼尼松和氢泼尼松。根据定义，糖皮质激素受体拮抗剂结合到受体上， 并防止糖皮质激素受体激动剂结合和引发GR介导的活动，包括转录。 RU486是非选择性糖皮质激素受体拮抗剂的一个实例。
本发明涉及式(I)化合物的制备方法：
该方法包含在1，1’-羰基二咪唑存在下使式(II)化合物：
同下式酰胺反应：
本发明进一步涉及式(II)化合物的制备方法，
该方法包含在极性质子溶剂中，使式(III)化合物：
同氢氧化钠水溶液反应。
本发明进一步涉及式(III)化合物的制备方法，
该方法包含在催化剂存在下使式(IV)化合物：
同氢反应。
本发明进一步涉及式(IV)化合物的制备方法，
该方法包含使式(V)化合物：
同三氟甲基丙炔反应。
本发明进一步涉及式(V)化合物的制备方法，
该方法包含在催化剂和碳酸钾存在下使式(VI)化合物：
同氢反应。
本发明还涉及式(VI)化合物的制备方法，
该方法包含在催化剂存在下使式(VII)化合物：
同氰化物源反应。
本发明进一步涉及式(VII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(VIII)化合物：
同甲醇钠反应。
本发明还涉及式(VIII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(IX)化合物：
同甲基乙烯基酮反应。
本发明还涉及式(IX)化合物的制备方法，
该方法包含使式(X)化合物：
同吡咯烷反应，接着使得到的吡咯烷烯胺中间体同苄基卤反应。
本发明涉及式(I)化合物的制备方法，
该方法包含：
(a)使式(X)化合物
同吡咯烷反应，接着使得到的吡咯烷烯胺中间体同苄基卤反应，形成 化合物IX：
(b)所形成的式IX化合物同甲基乙烯基酮反应，形成式(VIII)化 合物：
(c)所形成的式VIII化合物同甲醇钠反应，形成式(VII)化合物：
(d)所形成的式VII化合物在催化剂存在下同氰化物源反应，形成 式VI化合物：
(e)在催化剂和碳酸钾存在下，还原如此形成的式VI化合物，形 成式(V)化合物：
(f)所形成的式V化合物同三氟甲基丙炔反应，形成式IV化合物：
(g)在催化剂存在下用氢还原所形成的式IV化合物，形成式III 化合物：
(h)所形成的式III化合物在极性质子溶剂中同氢氧化钠水溶液 反应，形成式II化合物，
(i)所形成的式II化合物在1，1’-羰基二咪唑存在下同下式的酰 胺反应：
本发明涉及式(VIII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(XXII)化合物：
同甲基乙烯基酮反应。
本发明进一步涉及式(XXII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(XXIII)化合物：
同苄基卤反应。
本发明还涉及式(XXIII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(X)化合物：
同式XXIV的胺反应：
本发明涉及式(XX)化合物的制备方法，
该方法包含使式(VII)化合物：
同硼烷或硼酸盐反应。
本发明涉及式(XVII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(XVIII)化合物：
同下式化合物反应：
本发明进一步涉及式(XVIII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(XIX)化合物：
同三甲基甲硅烷基三氟甲烷反应。
本发明涉及式(XXVII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(XI)化合物：
在1，1’-羰基二咪唑存在下同下式胺反应：
本发明进一步涉及式(XI)化合物的制备方法，
该方法包含使式(XII)化合物：
在极性质子溶剂中同氢氧化钠水溶液反应。
本发明进一步涉及式(XII)化合物的制备方法，
该方法包含在催化剂存在下用氢还原式(XIII)化合物：
本发明进一步涉及式(XIII)化合物的制备方法，
该方法包含使式(XIV)化合物：
同三氟甲基丙炔反应。
本发明进一步涉及式(XIV)化合物的制备方法，
该方法包含在催化剂存在下用氢还原式(XV)化合物：
本发明进一步涉及式(XV)化合物的制备方法，
该方法包含使式(VII)化合物：
同氰化物源反应。
本发明涉及下式(VII)化合物：
本发明涉及下式(VI)化合物：
本发明涉及下式(V)化合物：
本发明涉及下式(IV)化合物：
本发明涉及下式(III)化合物：
本发明涉及下式(II)化合物：
制备A
制备A(续)
制备B
制备C
制备D
制备D(续)
制备D(续)
制备D(续)
图解1
图解1(续)
图解1(续)
图解1(续)
图解1(续)
在制备 A的反应1中，在极性非质子溶剂如甲苯存在下使化合物 X与下式XXIV胺化合物反应：
可使化合物X转化为相应的式XXIII化合物。反应在搅拌下进行，温 度在大约90℃到大约150℃之间，优选大约115℃，时间为大约0.5 小时到大约12小时之间，优选大约2小时。
在制备 A的反应2中，在碱如二异丙基酰胺锂和酸如甲磺酸存在 下，使式XXIII化合物与苄基卤如苄基溴反应，可使式XXIII化合物 转化为相应的式XXII化合物。反应在搅拌下进行，温度在大约-78℃ 到大约室温之间，优选大约25℃，时间为大约0.5小时到大约12小 时，优选大约2小时。
在制备 A的反应3中，在酸如硫酸和极性非质子溶剂如甲苯存在 下，使化合物XXII与甲基乙烯基酮反应，可将式XXII化合物转化为 相应的式VIII化合物。反应在搅拌下进行，温度在大约-40℃到大约 180℃，优选大约38℃，时间为大约0.5小时到大约12小时，优选大 约2小时。
在制备 B的反应1中，首先在极性溶剂如四氢呋喃存在下，用碱 如正丁基锂处理化合物VII。反应在搅拌下进行，反应温度在大约-100 ℃到大约-70℃之间，优选大约-78℃，反应时间在大约0.5小时到大 约12小时，优选大约2小时。然后将硼烷如二苯基硼烷或硼酸盐加到 该反应混合物中，并在过氧化氢存在下加入氢氧化钠。将所得到的反 应混合物在大约-20℃到大约0℃之间、优选大约-10℃下搅拌大约0.5 小时到大约12小时、优选大约2小时，从而可使式VII化合物转化为 相应的式XX化合物。
在制备 C的反应1中，在四丁基氟化铵和极性非质子溶剂如四氢 呋喃存在下，使化合物XIX与三甲基甲硅烷基三氟甲烷反应，可将式 XIX化合物转化为相应的式XVIII化合物。反应在搅拌下进行，温度 在大约-78℃到大约室温之间，优选大约-10℃，时间为大约0.5小时 到大约12小时，优选大约2小时。
在制备 C的反应2中，在碱存在下，使化合物XVIII与下式化合 物反应：
可将式XVIII化合物转化为相应的式XVII化合物。反应在搅拌下进行， 反应温度在大约-10℃到大约室温之间，优选大约25℃，时间为大约 0.5小时到大约12小时，优选大约2小时。
在制备 D的反应1中，在钯偶合试剂如四(三苯基膦)钯(0)和极性 质子溶剂如二甲基甲酰胺存在下，使化合物XVI与氰化物源如氰化锌 反应，可将式XVI化合物转化为相应的式XV化合物。反应在搅拌下进 行，温度在大约25℃到大约150℃之间，优选大约80℃，时间为大约 0.5小时到大约12小时，优选大约4小时。
在制备 D的反应2中，在大约20psi到大约100psi之间、优选大 约60psi的压力下，在催化剂如披钯木炭和极性溶剂如四氢呋喃存在 下，用氢还原化合物XV，接着用酸如盐酸处理该反应混合物，可使式 XV化合物转化为相应的式XIV化合物。反应在搅拌下进行，温度在大 约0℃到大约100℃之间，优选大约25℃，时间为大约0.5小时到大 约12小时，优选大约6小时。
在制备 D的反应3中，在碱如叔丁醇钾和极性溶剂如四氢呋喃存 在下，使化合物XIV与三氟甲基丙炔反应，可使式XIV化合物转化为 相应的式XIII化合物。反应在搅拌下进行，温度在大约-78℃到大约 25℃之间，优选大约-10℃，时间为大约0.5小时到大约12小时，优 选大约1小时。
在制备 D的反应4中，在大约10psi到大约50psi之间、优选大 约20psi的压力下，在催化剂如披钯木炭存在下，用氢还原化合物 XIII，可使式XIII化合物转化为相应的式XII化合物。反应在搅拌下 进行，温度在大约0℃到大约100℃之间，优选大约25℃，时间为大 约0.5小时到大约12小时，优选大约6小时。
在制备 D的反应5中，使化合物XII在乙醇中与50％的氢氧化钠 水溶液反应，可使式XII化合物转化为相应的式XI化合物。反应在搅 拌下进行，温度在大约60℃到大约100℃之间，优选大约80℃，时间 为大约0.5小时到大约12小时，优选大约6小时。
在制备 D的反应6中，在1，1’-羰基二咪唑和极性非质子溶剂如四 氢呋喃存在下，使化合物XI与下式胺化合物反应：
可使式XI化合物转化为相应的式XXVII化合物。加热回流进行反应， 时间在大约1小时到大约3小时，优选大约2小时。
在图解 1的反应1中，在非质子溶剂如甲苯存在下，使化合物X 与吡咯烷反应。反应温度被加热到大约80℃到大约150℃之间，优选 115℃，时间大约1小时到大约3小时，优选大约2小时。然后使所得 到的吡咯烷烯胺中间体在非质子溶剂如甲苯中与苄基溴反应，反应温 度在大约80℃到大约100℃之间，优选大约90℃，时间在大约30分 钟到大约3小时，优选大约2小时，从而可将式X化合物转化为相应 的式IX化合物。
在图解 1的反应2中，首先在大约25℃到大约110℃之间、优选 100℃下，在水和非质子溶剂如甲苯中加热化合物IX，时间大约1小 时到大约3小时，优选大约2小时。然后将S-(-)α-甲基苄胺加入到 该反应混合物中，将所得溶液加热到大约80℃到大约150℃之间，优 选大约115℃。然后使形成的中间体同甲基乙烯基酮反应。接着搅拌 该反应混合物，温度在大约0℃到大约-20℃之间，优选大约-10℃， 时间为大约10分钟到大约30分钟，优选大约20分钟，从而可使式 IX化合物转化为式VIII化合物。
在图解 1的反应3中，首先在极性质子溶剂如乙醇存在下，用甲 醇钠处理化合物VIII。搅拌该反应混合物，温度在大约室温到大约80 ℃之间，时间为大约1小时到大约3小时，优选大约2小时。然后将 该反应混合物加到乙酰氯的乙醇溶液中，搅拌所得的反应混合物，温 度在大约-10℃到大约10℃之间，优选大约0℃，时间为大约15分钟 到大约1小时，优选大约30分钟，从而可将式VIII化合物转化为相 应的式VII化合物。
在图解 1的反应4中，在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和极性溶剂 如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺存在下，使化合物VII与氰化物源如 氰化锌反应，可使式VII化合物转化为相应的式VI化合物。反应在搅 拌下进行，温度在大约70℃到大约90℃之间，优选约80℃，时间为 大约10小时到大约14小时，优选大约12小时。
在图解 1的反应5中，在催化剂如披钯木炭、碳酸钾和极性非质 子溶剂如四氢呋喃存在下，用氢还原化合物VI，可使式VI化合物转 化为相应的式V化合物。反应在搅拌下进行，压力在大约40psi到大 约100psi之间，优选大约60psi，温度为室温，时间为大约4小时到 大约6小时，优选大约5小时。
在图解 1的反应6中，在叔丁醇钾和极性非质子溶剂如四氢呋喃 存在下，使化合物V与三氟甲基丙炔反应，可使式V化合物转化为相 应的式IV化合物。反应在搅拌下进行，温度在大约-20℃到大约0℃ 之间，优选大约-10℃。
在图解 1的反应7中，在催化剂如披钯木炭和极性非质子溶剂如 四氢呋喃存在下，用氢还原化合物IV，可使式IV化合物转化为相应 的式III化合物。反应在搅拌下进行，压力从大约10psi到大约30psi 之间，优选大约20psi，温度为室温，时间为大约2小时到大约7小 时，优选大约5.5小时。
在图解 1的反应8中，在极性质子溶剂如乙醇存在下，使化合物 III与氢氧化钠水溶液反应，可使式III化合物转化为相应的式II化 合物。反应在搅拌下进行，温度在大约70℃到大约90℃之间，优选大 约80℃，时间为大约12小时到大约18小时，优选大约15小时。
在图解 1的反应9中，在1，1’-羰基二咪唑和极性非质子溶剂如四 氢呋喃存在下，使化合物II与下式胺反应：
可使式II化合物转化为相应的式I化合物。加热回流进行反应，时间 在大约1小时到大约3小时，优选大约2小时。
实验部分
除非另有说明，所有试剂都是市场上可买到的，无需纯化即可使 用。用Thomad Hoover毛细管熔点仪测定熔点，未校正。用 UNITYplus-400(400MHz)分光光度计在氚氯仿、丙酮-d6或DMSO-d6中获得NMR光谱。在Nicolet Avatar 360 FT-IR上记录红外光谱。用 Perkin Elmer 241旋光仪测定旋光性。用M-Scan Inc.，West Chester， PA获得质谱。由Schwarzkopf Microanalytical Laboratory，Woodside， NY.进行元素分析。
实施例1
1-(1(RS)-苄基-6-溴-3，4-二氢-1H-亚萘-2-基)-吡咯烷鎓溴化物
将溴代四氢萘酮的亚硫酸氢盐加成物(250g，760mmol)的饱和碳 酸氢钠(1.25L)和乙酸乙酯(2.5L)溶液剧烈搅拌过夜。分离各相， 将有机相转移至新的烧瓶中，加入甲苯(1L)。减压蒸馏该溶液使体 积至大约为500ml。另外加入500ml甲苯，减压蒸馏至体积大约为 300ml。将溶液冷却至室温，加入吡咯烷(54.1g，760mmol)。在 Dean-Stark条件下，加热至150℃进行反应。两小时后大约收集到13ml 水，浓缩小量样品进行NMR分析表明反应已经完成。将吡咯烷烯胺的 甲苯溶液冷却至90℃，向其中滴加苄基溴(105ml，912mmol)。30分 钟后固体开始形成颗粒，溶液变得非常粘稠。加入500ml甲苯以利于 搅拌，并在90℃继续加热2小时。使浆液冷却至室温，并粒化过夜。 过滤出固体，用甲苯洗涤(2次，500ml)，在真空烘箱中(50℃)干 燥过夜，收集棕色固体：250g，(557mmol)，产率73％；mp 203-205 ℃；IR(膜)υ1654，1596cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.17-7.13(m，3H)，7.08(dd，1H，J＝8.3，1.7 Hz)，6.98-6.93(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.3Hz)，4.29(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，4.25- 4.17(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝13.7，6.6Hz)， 3.14-3.05(m，3H)，2.07-1.95(m，3H)，1.92-1.84(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ189.2， 137.2，136.1，132.2，131.2，130.9，130.6，129.8，129.2，127.8，122.1，55.1，55.2，51.3， 39.3，34.0，25.6，24.9，24.2.
元素分析：C21H22BrN，计算值：C，56.15；H，5.16；N，3.12。实测值： C，55.64；H，5.22；N，3.22。
实施例2
1(R)-苄基-5-溴-9(S)-氢-10(R)-羟基-10(R)-甲基-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-13-酮
将1-(1(RS)-苄基-6-溴-3，4-二氢-1H-亚萘-2-基)-吡咯烷鎓溴 化物(245g，545mmol)的甲苯(275ml)和水(275ml)溶液于100℃ 下加热2小时，然后冷却至室温。分离各相，水相用甲苯洗涤(250ml)。 合并的有机相与(S)-(-)-α-甲基苄胺(71ml，545mmol)一起在 Dean-stak条件下加热至150℃。在收集250ml甲苯和水之后使反应冷 却至室温并搅拌过夜。使溶液冷却至-10℃，在15分钟内向其中滴加 通过减压下碳酸钾蒸馏得到的新鲜甲基乙烯基酮(50ml，600mmol)。 加完后反应物于-10℃搅拌20分钟，然后温热至室温。将溶液加热至 38℃，用NMR监测。7小时后，不再有起始物质检出，将反应冷却至 室温。加入10％的硫酸(750ml)，将溶液搅拌过夜，在此期间由溶 液中沉淀出固体，过滤出这些固体，用水(500ml)和异丙基醚(1000ml) 洗涤。在真空烘箱中(45℃)干燥过夜后，收集浅棕色固体：159g (413mmol)，产率76％；mp 154-155℃；IR(膜)υ 3412，1717 cm-1；[α]25D-48.75；1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.19(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)， 7.06-7.00(m，4H)，3.72(d，1H，J＝15.8Hz)，3.35(dd，1H，J＝18.0，6.6Hz)，3.12(d， 2H，J＝15.8Hz)，3.11(d，1H，J＝18.0Hz)，2.66(d，1H，J＝6.6Hz)，2.28(ddd，1H，J ＝13.1，13.1，4.5Hz)，2.06(bs，1H)，1.67(ddd，1H，J＝13.1，4.5，2.7Hz)，1.57-1.50 (m，1H)，1.44-1.38(m，1H)，1.36(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ212.9，139.6，138.4， 136.8，130.5，130.4，130.4，128.7，128.1，125.8，120.6，79.3，58.4，54.2，41.9，38.5， 34.0，32.9，28.1.
元素分析：C21H21BrO2，计算值：C，65.46；H，5.49.实测值：C，65.42； H，5.44。通过单晶X-射线分析可确认该化合物的结构和绝对构型。
实施例3
4a(S)-苄基-7-溴-2-乙氧基-3，4，4a，9-四氢-菲
将甲醇钠(8.4g，156mmol)缓慢地加入1-(1(RS)-苄基-6-溴-3，4- 二氢-1H-亚萘-2-基)-吡咯烷鎓溴化物(60g，156mmol)的2B乙醇溶液 (540ml)中，于80℃搅拌4小时。HPLC结果显示起始物质已经消耗 完，将反应物冷却至-10℃。将乙酰氯(33ml，467mmol)的2B乙醇(180mL) 溶液也冷却至-10℃。将反应混合物缓慢地加到乙酰氯溶液中，使温度 保持在大约0℃。加入完成后，使得到的固体于0℃下颗粒化1小时。 过滤出固体，用2B乙醇洗涤(2次，100ml)，并置入真空烘箱于室 温下过夜。得到的固体含有7.59％氯化钠粉末，不必纯化可直接使用。 在真空烘箱中干燥过夜(室温)后，得到浅黄色固体：56.1g(131mmol)， 产率84％；mp 134-135℃；IR(膜)υ1656，1631 cm-1；[α]25D+170.68；
1H NMR(丙酮-d6)δ7.37-7.32(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，7.01-6.95(m， 2H)，6.53(d，2H，J＝7.1Hz)，5.49(dd，1H，J＝5.8，2.5Hz)，5.47(d，1H，J＝1.2Hz)， 3.91(q，2H，J＝7.1Hz)，3.03(d，1H，J＝12.5Hz)，2.91(dd，1H，J＝21.6，5.8Hz)， 2.77-2.69(m，1H)，2.68(d，1H，J＝12.5Hz)，2.59(dd，1H，J＝12.9，6.0Hz)，2.27(dd， 1H，J＝17.1，6.0Hz)，2.13(d，1H，J＝21.6Hz)，1.79(ddd，1H，J＝12.9，12.9，5.8 Hz)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(丙酮-d6)δ155.2，141.1，140.1，137.8， 136.2，130.7，129.9，128.8，127.9，127.1，126.0，119.3，118.7，98.9，62.5，44.3，41.9， 32.4，30.0，25.6，14.3.
元素分析：C23H23BrO，计算值：C，69.88；H，5.86。实测值：C，70.20； H，5.84。
实施例4
4b(S)-苄基-7-乙氧基-4b，5，6，10-四氢-菲-2-腈
将氰化锌(13.4g，114mmol)加入到4a(S)-苄基-7-溴-2-乙氧基 -3，4，4a，9-四氢-菲(30g，75.9mmol)的DMF溶液(200ml)中，接着 加入处于配备有漂白洗涤系统的烧瓶中的四(三苯基膦)钯(0) (10.5g，9.11mmol)。用另外的二甲基甲酰胺(400ml)冲洗烧瓶的 侧面和漏斗。将悬浮液加热至80℃。7小时后，HPLC结果显示已经没 有起始物质，将反应物冷却至室温。用乙酸乙酯(300ml)稀释悬浮液， 通过Celite板过滤。滤液用2N氢氧化铵(2次，500ml)、盐水(500ml) 和水(500ml)洗涤，加入水后开始沉淀出固体，因此再加入乙酸乙酯 (200ml)。将有机层浓缩至1/2体积，用乙醇(250ml)和水(250ml) 稀释。使得到的固体粒化1小时，然后过滤。缓慢浓缩母液，可收集 到第二批产品。合并的产品空气干燥过夜后收集到白色固体：24.9g (72.9mmol)，产率96％；mp 164-165℃；IR(膜)υ2227，1657， 1631cm-1；[α]25D+160.06；
1H NMR(丙酮-d6)δ7.62-7.56(m，2H)，7.29(s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.01-6.95 (m，2H)，6.51(d，2H，J＝7.1Hz)，5.54(dd，1H，J＝5.4，2.0Hz)，5.49(d，1，J＝1.6 Hz)，3.91(q，2，J＝7.1Hz)，3.07(d，1，J＝12.5Hz)，2.99(dd，1，J＝21.6，5.8Hz)， 2.81-2.72(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.5Hz)，2.65(dd，1H，J＝13.7，6.6Hz)，2.29(dd， 1H，J＝17.8，5.4Hz)，2.15(d，1H，J＝21.6Hz)，1.83(ddd，1H，J＝12.8，12.8，6.2 Hz)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(丙酮-d6)δ155.3，147.4，138.9，137.4， 136.0，131.0，130.7，129.5，127.2，127.0，126.2，119.0，118.4，109.5，98.8，62.5，44.2， 42.5，32.1，29.9，25.5，14.3.
元素分析：C24H23NO，计算值：C，84.42；H，6.79；N，4.10。实测值： C，83.82；H，6.87；N，4.04。通过单晶X-射线分析可确认该化合物 的结构和绝对构型。
实施例5
4b(S)-苄基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-腈
在水湿润的5％披钯木炭(7.0g)和碳酸钾(7.0g)的THF(100ml) 溶液中加入4b(S)-苄基-7-乙氧基-4b，5，6，10-四氢菲-2-腈 (35.0g，103mmol)的四氢呋喃溶液(600ml)。在氢气压力为50psi 下，把得到的浆液转移至带有塔顶搅拌器的1L氢化器中，5小时后通 过HPLC不再检测出起始物质，反应混合物通过Celite板过滤。滤液 用1N盐酸(70ml)稀释，放置1小时后，用HPLC检测不出乙烯基醚。 溶液用乙酸乙酯(700ml)、水(700ml)和盐水(100ml)稀释并进行 相分离。用水(700ml)和盐水(700ml)洗涤有机层，减压浓缩有机层至 大约500ml，加入乙酸乙酯(500ml)，再次将溶液浓缩至300ml左右。 向剧烈搅拌的溶液中一次加入己烷(1L)。使得到的固体粒化1小时， 然后过滤。HPLC分析显示存在一些杂质，因此，使固体在己烷(75ml) 和乙酸乙酯(25ml)中再次粒化24小时。过滤出固体，空气干燥。浓 缩母液后得到橙色固体，使其在乙酸乙酯(15ml)和己烷(85ml)中 粒化24小时。收集固体，与第一批产品合并。空气干燥过夜后收集得 到白色固体：18g(57.1mmol)，产率56％；mp 128-129℃；IR(膜) υ2226，1713cm-1；[α]25D-252.50；
1H NMR(CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.21- 7.08(m，4H)，6.58(d，2H，J＝7.1Hz)，6.40(d，1H，J＝7.9Hz)，3.21(d，1H，J＝13.3 Hz)，3.13-2.97(m，2H)，2.85(ddd，1H，J＝14.9，14.9，6.2Hz)，2.80(d，1H，J＝14.1 Hz)，2.66-2.51(m，2H)，2.60(d，1H，J＝14.1Hz)，2.45-2.40(m，1H)，2.24-2.16(m， 1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.61(dd，1H，J＝14.1，14.1，5.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ210.1，147.6，137.3，136.5，133.1，130.9，128.4，128.1，128.0，127.0， 119.3，110.4，44.5，42.7，40.7，38.2，36.2，33.0，28.0，24.7.
元素分析：C22H21NO，计算值：C，83.77；H，6.71；N，4.44。实测值： C，83.76；H，6.90；N，4.40。通过单晶X-射线分析可确认该化合物 的结构和绝对构型。
实施例6
4b(S)-苄基-7(R)-羟基-7(R)-三氟丙-1-炔基
-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-腈
在冷却至-10℃的4b(S)-苄基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10- 八氢-菲-2-腈(20g，63.4mmol)的四氢呋喃(320ml)溶液中加入3，3，3- 三氟-1-丙炔(42ml，～3M四氢呋喃溶液，127mmol)。通过加料漏斗 向溶液中加入叔丁醇钾(12.7ml，1.0M四氢呋喃溶液，12.7mmol)以 使温度保持在大约-10℃(7分钟左右)。加入完成后，HPLC分析显示 起始物质已经消耗完，所得到的产物为10∶1非对映异构体。加水 (1.14ml，63.4mmol)使反应停止，并温热至室温。得到的溶液可以粗 产品形式使用。用饱和氯化铵(200ml)和盐水(2次，200ml)洗涤 有机相开始分离，干燥有机相(硫酸钠)，滗析和浓缩。在高真空下 干燥过夜后，收集得到浅棕色泡沫状固体：mp73-75℃；IR(膜)υ 3409，2275，2230cm-1；[α]25D-196.02；1H NMR(主要的非对映体 (CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.18-7.07(m，4H)，6.51(d，2H，J＝7.1Hz)，6.41(d，1H，J＝ 8.3Hz)，3.09-3.00(m，3H)，2.60(d，1H，J＝13.3Hz)，2.27-2.20(m，3H)，2.08-1.93 (m，4H)，1.90-1.80(m，1H)，1.47-1.41(m，1H)；13C NMR(主要的非对映体) (CDCl3)δ148.8，137.5，136.8，133.1，131.0，128.1，127.9，127.8，126.7，119.4，114.3 (q，J＝257.1Hz)，110.0，90.4(q，J＝6.1Hz)，72.1(q，J＝54.1Hz)，69.1，41.4，40.5， 39.5，35.9，35.4，30.0，27.3，23.8.
HRMS(E1)质子化的C25H22F3NO，计算值：m/e 410.1732，实测值：m/e 410.1758。
另一个合成方法：将2(1.0g，3.17mmol)和16(726mg，3.49mmol) 的THF(20ml)溶液冷却至-15℃，缓慢加入TBAF(3.49ml，1.0M四氢 呋喃溶液，3.49mmol)，使温度保持在-10℃以下。加完后，HPLC分 析显示为7∶1的非对映异构体，更倾向轴向丙炔的立体化学。加水 (63mg，3.49mmol)使反应停止，并温热至室温。得到的反应混合物可 不经进一步分离或纯化而直接使用。其所有特征与由上述方法分离的 化合物相同。
实施例7
4b(S)-苄基-7(S)-羟基-7(S)-(3，3，3-三氟丙基)
-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-腈
向处于帕尔烧瓶中的4b(S)-苄基-7(R)-羟基-7(R)-三氟丙-1-炔 基-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-腈(17.3g，42.3mmol)的四氢 呋喃(245ml)溶液中加入湿润的5％披钯木炭(2.0g)的四氢呋喃(5ml) 浆液。于20psi氢气压力下将反应混合物放置于帕尔振荡器上进行反 应。2.5小时后，氢气吸收放缓，再过3小时后停止。通过Celite板 过滤反应混合物，浓缩滤液。在高真空干燥过夜后，收集得到浅棕色 泡沫状固体：mp 70-72℃；IR(膜)υ3454，2228cm-1；[α]25D-180.73； 1H NMR(CDCl3)(主要的非对映体)δ7.42(s，1H)，7.17-7.07(m，4H)，6.51(d，2H，J＝ 6.7Hz)，6.39(d，1H，J＝8.3Hz)，3.13(d，1H，J＝13.2Hz)，3.12-2.96(m，2H).2.57 (d，1H，J＝13.2Hz)，2.26-2.10(m，3H)，2.06(ddd，1H，J＝14.1，14.1，3.8Hz)，2.03- 1.67(m，8H)，1.23(ddd，1H，J＝14.1，14.1，3.3Hz)；13C NMR(CDCl3)(主要的 非对映体)δ149.4，137.5，137.0，133.0，131.0，128.1，128.0，127.9，127.8(q，J＝ 275.2Hz)，126.6，119.5，110.0，71.4，41.2，40.9，39.3，35.6，34.5，29.9，29.6，28.3(q， J＝28.6Hz)，27.3，24.2.
HRMS(EI)质子化的C25H26F3NO，计算值：m/e 414.2045，实测值：m/e 414.2050。
实施例8
4b(S)-苄基-7(S)-羟基-7(S)-(3，3，3-三氟丙
基)-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-羧酸
将4b(S)-苄基-7(S)-羟基-7(S)-(3，3，3-三氟丙基 -4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-腈(10g，24.2mmol)的2B乙醇 (200ml)和50％氢化钠(25ml)溶液加热至80℃。15小时后，HPLC 分析显示已经没有起始物质或中间体酰胺。将溶液冷却至0℃，向其 中滴加浓盐酸直到pH达到6.3。得到的溶液用乙酸乙酯(2次，250ml) 洗涤，将合并的有机相浓缩至50ml左右。通过加料漏斗缓慢加入己烷 (200ml)，产生固体，使之粒化。过滤出固体，使母液再次在结晶条 件下结晶，得到第二批产品，将其加入到第一批产品中。空气干燥过 夜后收集得到白色固体，HPLC分析显示其不含可观察到的非对映异构 体：6.5g(15.1mmol)，三个步骤的产率为63％；mp 128-130℃；IR (膜)υ2938，1689cm-1；[α]25D-143.10；
1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(bs，1H)，7.67 (s，1H)，7.34(dd，1H，J＝8.3，1.6Hz)，7.10-7.03(m，3H)，6.49(d，2H，J＝7.9Hz)， 6.34(d，1H，J＝8.3Hz)，4.65(bs，1H)，3.07(d，1H，J＝13.2Hz)，3.06-2.90(m，2H)， 2.56(d，1H，J＝13.2Hz)，2.30-2.17(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.86-1.77(m，1H)， 1.70-1.59(m，6H)，1.54(d，1H，J＝12.0Hz)，1.21-1.07(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ 172.2，150.1，137.2，136.5，131.3，131.0，131.0，127.8，127.8(q，J＝276.5Hz)， 127.3，126.5，126.3，71.8，41.3，40.9，39.5，35.7，34.6，30.0，29.6，28.3(q，J＝29.0 Hz)，27.5，24.5.
元素分析：C25H27F3O3，计算值：C，69.43；H，6.29；F，13.18.实测 值：C，69.77；H，7.02；F，12.02。
实施例9
4b(S)-苄基-7(S)-羟基-7(S)-(3，3，3-三氟丙
基)-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基甲
基)-酰胺
向4b(S)-苄基-7(S)-羟基-7(S)-(3，3，3-三氟丙 基)-4b，5，6，7，8，8a(R)，9，10-八氢-菲-2-羧酸(1.0g，2.31mmol)的四 氢呋喃溶液(20ml)中加入1，1’-羰基二咪唑(450mg，2.77mmol)。 回流反应2小时后，HPLC分析(1mL/min；中间体，8.3分钟)显示没 有起始物质。反应物冷却至室温后，加入溶解于四氢呋喃(1mL)中的 胺(339mg，2.77mmol)。室温下3小时后，HPLC分析(1mL/min， CP-628006T，4.7分钟)显示没有中间体。向溶液中加水(50ml)和乙 酸乙酯(50ml)进行相分离。有机相用饱和氯化铵(2次，50ml)洗 涤并浓缩。将得到的浅棕色泡沫溶解于热丙酮，过滤出无机盐。浓缩 滤液，将得到的物质悬浮于乙酸乙酯(15ml)中。在蒸汽浴中加热得 到的浆液，直至留下5ml左右的乙酸乙酯。将悬浮液冷却至室温，使 沉淀的固体粒化过夜。过滤固体，使母液再次经历相同的结晶过程， 得到第二批产品，将其与第一批产品合并。空气干燥过夜后收集得到 白色固体：851mg(1.59mmol)；产率69％；HPLC分析(25％乙腈， 10％甲醇，1mL/min，16.2分钟)显示其纯度为97％；mp 219-220℃； IR(膜)υ3324，1640cm-1；[α]25D-130.00；1H NMR (DMSO-d6)δ8.86(dd，1H，J＝5.6，5.6Hz)，8.30(dd，1H，J＝4.7，1.5Hz)，7.66(dd， 1H，J＝1.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.15 (dd，1H，J＝7.5，4.7Hz)，7.11-7.05(m，2H)，6.53-6.50(m，2H)，6.34(d，1H，J＝8.3 Hz)，4.63(s，1H)，4.42(d，2H，J＝6.2Hz)，3.06(d，1H，J＝12.9Hz)，2.49(s，3H)， 2.33-2.19(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.88-1.77(m，1H)，1.70-1.57(m，6H)，1.54(d， 1H，J＝12.0Hz)，1.16-1.09(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ167.8，156.7，148.2，147.8， 137.3，136.8，136.6，132.0，131.6，131.1，128.4，127.9(q，J＝276.6Hz)，127.8， 127.3，126.4，122.7，121.9，71.5，41.6，41.3，40.6，39.6，35.7，34.6，30.1，29.6，28.3 (q，J＝28.6Hz)，27.6，24.5，22.1.
元素分析：C32H35F3N2O2，计算值：C，71.62；H，6.57；N，5.22； F，10.62。实测值：C，72.04；H，6.54；N，5.33；F，10.65。