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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710675836.5 (22)申请日 2017.08.09 (71)申请人 江苏德源药业股份有限公司 地址 222000 江苏省连云港市连云港经济 技术开发区长江路29号 (72)发明人 杨汉跃王建涛朱海亮董淑波 陈学民蒲亚洋朱思梅葛吉悦 (74)专利代理机构 连云港润知专利代理事务所 32255 代理人 刘喜莲 (51)Int.Cl. C07D 409/10(2006.01) (54)发明名称 一种卡格列净的晶型II及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种卡格列净的。
2、晶型II， 其X- 射线粉末衍射图谱在衍射角2=3.80.2， 8.0 0.2， 10.90.2， 13.90.2， 15.50.2， 15.9 0.2， 20.30.2， 23.30.2度处有特征峰。 本 发明还涉及卡格列净的晶型II的制备方法。 本发 明操作步骤简单、 易操作； 制备出的产品纯度高 于99%， 产品收率高达85%， 产品在高温高湿的条 件下， 其纯度、 含量、 外观及晶型均无明显变化， 稳定性较好， 适宜于制药生产。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 107311993 A 2017.11.03 CN 107311993 A 1.一种卡格列净的晶型II， 其特征在。
3、于： 其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2 =3.8 0.2、 8.0 0.2、 10.9 0.2、 13.9 0.2、 15.5 0.2、 15.9 0.2、 20.3 0.2、 23.3 0.2度处有特征峰。 2.如权利要求1所述的卡格列净的晶型II， 其特征在于， 所述的卡格列净的晶型II的差 示扫描量热DSC图谱， 在99.52有一个特征的吸热峰。 3.如权利要求1所述的卡格列净的晶型II， 其特征在于， 卡格列净的晶型II的热重分析 TGA曲线， 在80 110失水1.33%。 4.一种制备权利要求13中任一项所述的卡格列净晶型II的方法， 其特征在于： 是包括 如下步骤： 将卡格列净原。
4、料药加入酯类溶剂中， 配制成悬浮液， 向体系中加入纯化水， 加热搅拌使 固体完全溶解， 降温， 不加或加入卡格列净晶型II晶种， 保温搅拌析晶， 过滤， 烘干后得到卡 格列净晶型II。 5.如权利要求4所述的方法， 其特征在于： 在保温搅拌析晶前加入卡格列净晶型II晶 种。 6.如权利要求5所述的方法， 其特征在于： 所述加入晶种的量为卡格列净原料药重量的 0.1%10%， 优选0.11%。 7.如权利要求4所述的方法， 其特征在于： 所述的酯类类溶剂选自乙酸异丙酯和乙酸乙 酯中的一种或两种的混合溶剂。 8.如权利要求4所述的方法， 其特征在于： 所述的卡格列净原料药与酯类溶剂的重量体 积比为。
5、1g： 1mL 20mL； 优选1g： 1mL 10mL； 最优选为1g： 5mL。 9.如权利要求4所述的方法， 其特征在于： 所述卡格列净原料药与纯化水的重量体积比 为1g 50g： 1mL， 优选10g 25g： 1mL； 更优选10g 20g： 1mL； 最优选20g： 1mL。 10.如权利要求4所述的方法， 其特征在于： 所述溶解温度为30 70， 优选的为50 70； 所述的降温至20 55， 优选为4555； 所述的烘干温度为25 60， 优选为 3550。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107311993 A 2 一种卡格列净的晶型II及其制备方法 技术领域 0001 本。
6、发明属于精细化工及应用， 特别涉及一种卡格列净的新晶型及其结晶制备方 法。 背景技术 0002 卡格列净(Canagliflozin)， 分子式为C24H25FO5S， 分子量为444.52， 其结构式(式I) 如下: I 其化学名为1-(-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基苯， 是FDA 批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂药物， 通过抑制肾脏对葡萄糖的重 吸收， 增加葡萄糖排泄， 进而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。 除了良好的血糖控制， 卡 格列净最引人瞩目的是减肥作用及很少的低血糖事件。 0003 一般而言， 药用晶型产物应具备良好。
7、的操作性质， 应为易于过滤与容易干燥的型 式。 另外， 理想的药用晶型产物应为无需特殊保存条件即可在保存期限内稳定的产物。 卡格 列净属于水难溶性化合物， 在制剂中一般以固体形式使用， 因此对其晶型的研究具有十分 重要的意义。 0004 CN101573368公开了一种卡格列净的半水合物晶型及其结晶方法， 该晶型在CuK 源的X-射线粉末衍射图谱中具有4.36 、 13.54 、 16.00 、 19.32 及20.80 0.2 ， 该晶型 TGA图谱显示有1.705的失重。 其结晶方法结晶时间较长， 一般在20h以上。 0005 CN101801371公开了一种卡格列净晶型及其结晶方法， 并。
8、通过XRPD进行了表征， 该 文献中描述的结晶方法步骤较多， 且需要在氩气保护的条件下进行。 0006 CN103936726公开了一种卡格列净晶型IV， 其X-射线粉末衍射图中至少在2 值为 17.40 、 15.35 、 14.91 0.2 ， 该晶型为无水物， 熔点在120左右。 0007 CN104530023公开了另一种晶型I， 其X-射线粉末衍射图中至少在2 值为4.4 、 说明书 1/4 页 3 CN 107311993 A 3 8.4 、 16.8 、 17.5 、 18.0 、 22.8 0.2的位置对应有特征衍射峰， 其DSC扫描图在90-95 之间有一吸热峰； 其TGA扫。
9、描图在加热至180时， 具有约3.97的失重。 0008 WO2015139386公开了卡格列净一水合物， 其热重分析(TGA)图谱显示： 在100 之 前失重4.1， 约合每分子一水合物含一分子水。 0009 因此， 研究新的理化性质稳定更好的卡格列净的晶型具有重要的意义。 发明内容 0010 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足， 提供了一种新的卡格列净晶 型II。 0011 本发明所解决的另一个技术问题是提供前述卡格列净晶型II的制备方法。 0012 本发明所要解决的技术问是通过以下的技术方案来实现的。 本发明是一种卡格列 净晶型II， 其特点是： 其 X-射线粉末衍射图谱在衍射。
10、角 2 = 3.8 0.2、 8.0 0.2、 10.9 0.2、 13.9 0.2、 15.5 0.2、 15.9 0.2、 20.3 0.2、 23.3 0.2度处 有特征峰。 0013 更优选地本发明提供的卡格列净晶型II具有实质上如图1所述的X射线粉末衍射 图。 0014 更优选地本发明提供的卡格列净晶型II的熔点约为99.5， 其差示扫描量热 （DSC） 图谱如图2所示， 在99.52有一个特征的吸热峰。 0015 更优选地本发明提供的卡格列净晶型II的热重分析 （TGA） 图在80-100失重 1.33%。 0016 另一方面本发明还提供一种制备卡格列净晶型II的制备方法， 步骤如。
11、下： 将卡格 列净原料药溶于有机溶剂， 加入适量纯化水， 升温溶解， 降温搅拌析晶， 过滤， 烘干析出的卡 格列净II。 0017 所用搅拌设备选用本领域具有搅拌效果的反应器或反应釜。 0018 所述有机溶剂选自酯类溶剂中的一种或多种； 进一步优选为乙酸异丙酯和乙酸乙 酯中的一种或多种； 更优选为乙酸异丙酯。 0019 所述卡格列净原料药与有机溶剂的重量体积比为1g：（120） mL； 进一步优选为1g： （110） mL； 最优选的为1g： 5mL。 0020 所述卡格列净原料药与纯化水的重量体积比为 （150） g： 1mL； 进一步优选为 （10 25） g： 1mL； 更优选的为 （1。
12、020） g： 1mL； 最优选的为20g： 1mL。 0021 所述的降温搅拌析晶过程中可采用不加或加入晶种的方式进行引晶； 进一步优选 为加入晶种进行引晶， 加入晶种的量为卡格列净原料药重量的010%； 更优选的为加入晶种 的量为0.11%。 0022 所述溶解温度为3070； 进一步优选的为5070。 所述的降温至2055， 进一 步优选为4555。 所述的烘干温度为2560； 进一步优选为3550。 0023 本发明方法具有以下有益效果： 本发明操作步骤简单、 易操作， 收率高， 重现性好； 制备出的卡格列净新晶型具有理化性质稳定、 纯度高等特点， 产品纯度高于99%， 产品收率 85。
13、%以上， 产品在高温高湿的条件下， 其纯度、 含量、 外观及晶型均无明显变化， 稳定性较好， 适宜于制药生， 更适于制药工业使用， 更易于商业化大生产。 说明书 2/4 页 4 CN 107311993 A 4 附图说明 0024 图1为本发明制备的卡格列净晶型II的X射线粉末衍射图。 0025 图2为本发明制备的卡格列净晶型II的差示扫描量热图。 0026 图3为本发明制备的卡格列净晶型II的热重分析图。 具体实施方式 0027 下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述。 应当理解， 以下实施例 只是为进一步说明本发明的特征和优点， 对本领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明 构思。
14、的前提下， 还可以做出若干变形和改进。 这些都属于本发明的保护范围。 0028 原料和通用测试方法： 实施例中所用的卡格列净原料药参考中国专利文献CN101801371B制备得到的。 0029 X-射线粉末衍射( XRD )仪器： Bruker D8 Advance X射线衍射仪， 测试条件： 40kv 40mA， 狭缝： 1.0/1.0/Ni/0.2， 步长： 0.02 ， 靶型： Cu， Range: 3.00-40.00 Deg， scan Rate： 10.00 Deg/min。 0030 差示扫描量热法分析(DSC)仪器： NETZSCH DSC 204型差热分析仪， 温度范围： 4。
15、0- 230， 升温速率： 10/min。 0031 热重分析(TGA)仪器： NETZSCH TG 209型热重分析仪， 温度范围： 30-300， 升温速 率： 10/min。 0032 实施例1 取卡格列净原料药10.0g， 加入乙酸异丙酯50mL， 再加入纯化水0.5mL， 升温至55溶 解， 缓慢降温至45， 此温度下搅拌析晶1h后， 继续缓慢降温至25析晶12h， 过滤， 50真 空干燥得卡格列净II产物9.50g， 收率为95.0， 纯度为99.93。 对所得卡格列净晶型II进 行XRD测试、 DSC测试、 TGA测试和FTIR测试， 其XRD图谱如图1所示， 其DSC图谱如图2。
16、所示， 其 TGA图谱如图3所示。 0033 实施例2 取卡格列净原料药10.0g， 加入乙酸异丙酯50mL， 再加入纯化水0.5mL， 升温至60溶 解， 降温至50， 加入0.05g晶种搅拌析晶1h后， 缓慢降温至25析晶10h， 过滤， 40真空干 燥得卡格列净II产物9.38g， 收率为93.8， 纯度为99.91。 所得卡格列净晶型II的XRD图 谱、 DSC图谱和TGA图谱与实施例1一致。 0034 实施例3 取卡格列净原料药10.0g， 加入乙酸异丙酯75mL， 再加入纯化水0.5mL， 升温至60溶 解， 降温至55， 加入0.1g晶种， 搅拌析晶1h后， 缓慢降温至25析晶8。
17、h， 过滤， 45真空干 燥得卡格列净II产物9.03g， 收率为90.3， 纯度为99.89。 所得卡格列净晶型II的XRD图 谱、 DSC图谱和TGA图谱与实施例1一致。 0035 实施例4 取卡格列净原料药10.0g， 加入乙酸异丙酯50mL， 再加入纯化水1mL， 升温至60溶解， 降温至55， 加入晶种， 搅拌析晶1h后， 缓慢降温至25析晶8h， 过滤， 40真空干燥得卡格 列净II产物9.15g， 收率为91.5， 纯度为99.89。 所得卡格列净晶型II的XRD图谱、 DSC图 说明书 3/4 页 5 CN 107311993 A 5 谱和TGA图谱与实施例1一致。 0036 。
18、实施例5 取卡格列净原料药10.0g， 加入乙酸乙酯50mL， 再加入纯化水0.5mL， 升温至60溶解， 缓慢降温至25， 搅拌析晶12h， 过滤， 50真空干燥得卡格列净水晶型II 8.64g， 收率为 86.4， 纯度为99.91。 所得卡格列净晶型II的XRD图谱、 DSC图谱和TGA图谱与实施例1一 致。 0037 表1 卡格列净II稳定性研究： 放置前纯度为99.91%， 放置前含量为99.5%。 0038 实验结果表明： 在上表实验条件下， 本发明所得的卡格列净II有关物质、 含量、 外观及晶型等均无明显 变化， 稳定性良好。 0039 以上所述仅是本发明的施方式的举例， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明内容、 精神和范围的前提下对本发明所述的卡格列净II及其制备 方法进行改动或适当变更与组合， 来实现本发明技术， 所有相类似的改进和变型对本领域 技术人员来说是显而易见的， 这些改进和变型都被视为包括在本发明的内容、 精神和范围 中。 说明书 4/4 页 6 CN 107311993 A 6 图1 说明书附图 1/3 页 7 CN 107311993 A 7 图2 说明书附图 2/3 页 8 CN 107311993 A 8 图3 说明书附图 3/3 页 9 CN 107311993 A 9 。