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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610014645.X (22)申请日 2016.01.11 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105566368 A (43)申请公布日 2016.05.11 (73)专利权人 沧州普瑞东方科技有限公司 地址 061108 河北省沧州市黄骅市临港经 济技术开发区西区 (72)发明人 冷延国冯学民桂文武 (51)Int.Cl. C07F 5/02(2006.01) 审查员 吴洪雨 (54)发明名称 一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法 (57)摘要 本发明公。
2、开了一种合成N-取代哌啶-4-硼酸 酯的方法。 以N-取代-4-哌啶酮为原料， 与亚磷酸 三苯酯、 卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基 卤， 接着与金属锂和双(二异丙胺)卤化硼反应后 加入二醇， 随后钯碳加氢得到N-取代哌啶-4-硼 酸酯， 产品纯度98%以上。 该方法原料易得， 操作 简便， 产品纯度高， 具有潜在成本和路线优势， 提 高了该类产品的核心竞争力。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105566368 B 2017.09.15 CN 105566368 B 1.一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于包括以下步骤： 第一步： 将N-取代-4-哌啶酮、 亚磷酸三苯酯和有。
3、机碱溶解于二氯甲烷溶剂中， 控温-25 至-15， 滴加卤素； 反应完毕后， 蒸馏溶剂， 随后加入冷95%乙醇搅拌后， 过滤掉固体， 滤 液蒸干， 加入环丁砜后， 减压蒸馏得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤， 收率71-83%； 有机 碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺； 第二步： 将金属锂和双(二异丙胺)卤化硼加入无水醚溶剂， 控温-20至0， 滴加N-取 代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤， 检测反应结束， 加入二醇， 升温至回流反应； 降温， 加入盐酸水 溶液淬灭反应， 有机层加入钯碳， 氮气置换后， 充入1.0大气压氢气， 反应完毕后， 蒸干有机 层， 加入烷烃溶剂降温打浆后过。
4、滤得到N-取代哌啶-4-硼酸酯， GC和核磁纯度98%以上， 收 率： 66-75%； 二醇选自频哪醇或新戊二醇。 2.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于： 第一步中， N-取代-4-哌啶酮、 亚磷酸三苯酯、 有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。 3.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于： 第二步中， 无水醚溶剂选自四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 环戊基甲醚或二乙氧基甲烷。 4.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于： 第二步中， 第二步中双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙。
5、胺)氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。 5.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于： 第二步中， 金属锂、 双(二异丙胺)卤化硼、 N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤与二醇当量比为2-2.4:1- 1.4:1:1-2。 6. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于： 第二步 中， 钯碳催化剂选自5%或10%两种规格， 所加入的量为N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤重量 的3-10%。 7.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于： 第二步中， 烷烃选自正戊烷、 正己烷、 环己烷或正庚烷。 。
6、权利要求书 1/1 页 2 CN 105566368 B 2 一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法方法， 属于药物中间体合成领 域。 背景技术 0002 在新药研发领域里， 钯催化的Suzuki偶联反应在文献和专利中应用日益增多。 其 中以哌啶类结构单元药物活性中间体也较为常见， 例如I型钠氢交换剂(简称NHE-1)抑制剂 1以及脂肪酸酰胺水解酶(简称FAAH)抑制剂2等。 这些化合物的合成推测也可以由N-取代哌 啶-4-硼酸频哪醇酯作为关键中间体进行反应后得到。 0003 0004 目前， N-取代哌啶-4-硼酸酯的合成。
7、方法， 已有公开资料描述不多， 方法主要包括： 哌啶-4-硼酸酯盐酸盐在碱条件下与溴苄反应得到N-苄基哌啶-4-硼酸酯； N-Boc-4-哌啶醇 与PPh3/NBS先变成N-Boc-4-溴哌啶， 随后在CuI或FeBr2催化下与联硼酸频哪醇酯偶联后得 到N-Boc-哌啶-4-硼酸频哪醇酯。 0005 上述合成方法中或是原料价格昂贵， 或是需要经过两步反应， 每步都要柱层析后 才能得到纯的产品。 这些不利因素都制约了上述方法进一步扩大生产， 因而需要开发一条 更直接有效、 普适性更高的合成工艺。 发明内容 0006 为了克服上述缺陷， 本发明公开了一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法。 以N-。
8、取 代-4-哌啶酮为原料， 与亚磷酸三苯酯、 卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤， 接着与金 属锂和胺硼卤化物反应后加入二醇， 随后钯碳催化加氢得到N-取代哌啶-4-硼酸酯， GC和核 磁纯度98%以上。 0007 一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法， 其特征在于包括以下步骤： 0008 第一步： 将N-取代-4-哌啶酮、 亚磷酸三苯酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中， 控 温-25至-15， 滴加卤素， 保温搅拌反应。 反应完毕后， 蒸馏溶剂， 随后加入冷95%乙醇搅 拌后， 过滤掉固体， 滤液蒸干， 加入环丁砜后， 减压蒸馏得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4- 卤， 收率71-83。
9、%； 0009 第二步： 将金属锂和双(二异丙胺)卤化硼加入无水醚溶剂， 控温-20至0， 滴加 N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤， 检测反应结束， 加入二醇， 升温至回流反应。 降温， 加入盐 酸水溶液淬灭反应， 有机层加入钯碳， 氮气置换后， 充入1.0大气压氢气， 反应完毕后， 蒸干 说明书 1/4 页 3 CN 105566368 B 3 有机层， 加入烷烃溶剂降温打浆后过滤得到N-取代哌啶-4-硼酸酯， GC和核磁纯度98%以上， 收率： 66-75%。 0010 进一步地， 在上述技术方案中， 第一步中， 有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。 0011 进一步地， 在上述技。
10、术方案中， 第一步中， 卤素选自氯气或溴素。 0012 进一步地， 在上述技术方案中， 第一步中， N-取代-4-哌啶酮、 亚磷酸三芳酯、 有机 碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。 0013 进一步地， 在上述技术方案中， 第二步中无水醚溶剂选自四氢呋喃、 2-甲基四氢呋 喃、 环戊基甲醚或二乙氧基甲烷。 0014 进一步地， 在上述技术方案中， 第二步中双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺) 氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。 0015 进一步地， 在上述技术方案中， 第二步中二醇选自频哪醇或新戊二醇。 0016 进一步地， 在上述技术方案中， 第二步中， 金属锂、 双(二异丙。
11、胺)卤化硼、 N-取代- 1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤与二醇当量比为2-2.4:1-1.4:1:1-2。 0017 进一步地， 在上述技术方案中， 第二步中， 钯碳催化剂选自5%或10%两种规格， 所加 入的量为N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤重量的3-10%。 0018 进一步地， 在上述技术方案中， 第二步中烷烃选自正戊烷、 正己烷、 环己烷或正庚 烷。 0019 发明的有益效果 0020 本发明方法普适性高， 原料易得， 操作简便， 整个过程中无需柱层析， 得到的产品 纯度高， 路线具有潜在成本优势， 提高了产品的核心竞争力。 具体实施方案 0021 实施例1 0022 N。
12、-甲基哌啶-4-硼酸频哪醇酯的合成： 0023 0024 第一步： 在反应瓶内， 将N-甲基-4-哌啶酮(11.3g,0.1mol)、 亚磷酸三苯酯(37.2g, 0.12mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解于160mL二氯甲烷中， 控温-25至-15， 缓慢滴 加溴素(19.2g,0.12mol)的二氯甲烷(30mL)溶液， 滴加完毕， 保温搅拌反应。 TLC检测反应完 毕后， 减压蒸馏溶剂， 随后加入300mL 95%冷乙醇搅拌后， 过滤掉固体， 滤液蒸干， 加入30mL 环丁砜后， 减压蒸馏得到12.9g浅黄色液体N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴， 收率73%； 。
13、0025 第二步： 将金属锂(1.1g,0.16mol)和双(二异丙胺)氯化硼(19.7g, 80mmol)加入 85mL四氢呋喃中， 控温-20至-10， 滴加溶解在36mL四氢呋喃中的N-甲基-1,2,5,6-四氢 吡啶-4-溴(12.9g,73mmol)， 完毕搅拌8小时， 检测反应结束， 加入频哪醇(9.4g,80mmol)， 升 温至回流反应。 降温,加入10%盐酸水溶液调PH=5-6， 有机层加入10%钯碳(0.8g)， 氮气置换 后， 充入1大气压氢气， 反应完毕后， 蒸干有机层， 加入55mL正己烷降温-10打浆， 过滤得到 说明书 2/4 页 4 CN 105566368 B。
14、 4 11.7g浅黄色固体N-甲基哌啶-4-硼酸频哪醇酯， GC:98.5%， HNMR:98%， 收率:71%。 0026 实施例2 0027 N-苄基哌啶-4-硼酸频哪醇酯的合成： 0028 0029 第一步： 在反应瓶内， 将N-苄基-4-哌啶酮(18.9g,0.1mol)、 亚磷酸三苯酯(37.2g, 0.12mol)和二异丙基乙基胺(19.4g,0.15mol)溶解于220mL二氯甲烷中， 控温-25至-15 ， 缓慢通入氯气(8.5g,0.12mol)， 滴加完毕， 保温搅拌反应。 TLC检测反应完毕后， 减压蒸 馏溶剂， 随后加入270mL 95%冷乙醇搅拌后， 过滤掉固体， 滤。
15、液蒸干， 加入40mL环丁砜后， 减 压蒸馏得到16.2g无色液体N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-氯， 收率78%； 0030 第二步： 将金属锂(1.2g,0.17mol)和双(二异丙胺)氯化硼(19.7g, 80mmol)加入 70mL环戊基甲醚中， 控温-10至0， 滴加溶解在40mL环戊基甲醚的N-苄基-1,2,5,6-四氢 吡啶-4-氯(16.2g,78mmol)， 完毕搅拌20小时， 检测反应结束， 加入频哪醇(9.4g,80mmol)， 升温至回流反应。 降温,加入10%盐酸水溶液调PH=5-6， 有机层加入5%钯碳(1.6g)， 氮气置换 后， 充入1大气压氢气， 反应。
16、完毕后， 蒸干有机层， 加入50mL正庚烷降温-10打浆， 过滤得到 16.2g浅黄色固体N-苄基哌啶-4-硼酸频哪醇酯， GC:98.8%， HNMR:98%， 收率:69%。 0031 实施例3 0032 N-Boc-哌啶-4-硼酸新戊二醇酯的合成： 0033 0034 第一步： 在反应瓶内， 将N-Boc-4-哌啶酮(19.9g,0.1mol)、 亚磷酸三苯酯(34.1g, 0.11mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解于160mL二氯甲烷中， 控温-25至-15， 缓慢滴 加溴素(19.2g,0.12mol)的二氯甲烷(30mL)溶液， 滴加完毕， 保温搅拌反应。 TLC检。
17、测反应完 毕后， 减压蒸馏溶剂， 随后加入330mL 95%冷乙醇搅拌后， 过滤掉固体， 滤液蒸干， 加入45mL 环丁砜后， 减压蒸馏得到18.9g无色液体N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴， 收率72%； 0035 第二步： 将金属锂(1.0g,0.15mol)和双(二异丙胺)溴化硼(21.8g, 75mmol)加入 2-甲基四氢呋喃(90mL)中， 控温-20至-10， 滴加溶解在2-甲基四氢呋喃(35mL)中的N- Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴(18.9g,72mmol)， 完毕搅拌5小时， 检测反应结束， 加入新戊二 醇(8.6g,83mmol)， 升温至回流反应。 降温,加入10%盐酸水溶液调PH=5-6， 有机层加入10%钯 碳(1.2g)， 氮气置换后， 充入1大气压氢气， 反应完毕后， 蒸干有机层， 加入45mL正庚烷降温- 10打浆， 过滤得到14.3g类白色固体N-Boc-哌啶-4-硼酸新戊二醇酯， GC:98.5%， HNMR: 说明书 3/4 页 5 CN 105566368 B 5 98%， 收率:67%。 说明书 4/4 页 6 CN 105566368 B 6 。