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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610504932.9 (22)申请日 2016.07.01 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105949253 A (43)申请公布日 2016.09.21 (73)专利权人 宁夏泰益欣生物科技有限公司 地址 750205 宁夏回族自治区银川市贺兰 县银川生物科技园 (72)发明人 裴立忠王勇平张鹏张江飞 (51)Int.Cl. C07H 15/16(2006.01) C07H 1/06(2006.01) (56)对比文件 CN 101891778 B,2。
2、013.01.23, CN 102702279 A,2012.10.03, CN 105237593 A,2016.01.13, US 2006093675 A1,2006.05.04, 审查员 张建宏 (54)发明名称 一种盐酸克林霉素的纯化方法 (57)摘要 本发明涉及一种盐酸克林霉素的提纯方法， 其工艺包括： 其工艺步骤包括： 将盐酸克林霉素 加和物反应液用大孔树脂吸附、 甲醇解析， 所得 解析液减压蒸馏浓缩， 然后用醋酸丁酯溶剂溶 解， 再经碱水解、 碱提、 活性炭脱色得到克林霉素 碱脱色液， 经盐酸克林霉素醇化物结晶， 丙酮结 晶转化得到盐酸克林霉素产品。 本发明利用大孔 树脂纯化盐。
3、酸克林霉素加和物反应液， 有利于碱 水解、 碱提取分离过程， 降低乳化效应， 盐酸克林 霉素合成收率提高6%以上， 减少溶媒损耗， 降低 生产成本， 增加经济效益； 有利于回收DMF， 节约 原材料成本， 降低DMF对环境产生影响， 保护生态 环境。 权利要求书1页 说明书6页 CN 105949253 B 2018.11.27 CN 105949253 B 1.一种盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于其工艺步骤包括： 将盐酸克林霉素加合 物反应液用大孔树脂吸附、 甲醇解析， 所得解析液减压蒸馏浓缩， 然后用醋酸丁酯溶剂溶 解， 再经碱水解、 碱提、 活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液， 经盐酸克。
4、林霉素醇化物结晶， 丙 酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品； 所述盐酸克林霉素醇化物结晶是指： 在克林霉素脱色液中， 加入其体积的5%的盐酸乙 醇溶液， 在pH1.51.8， 温度-50条件下结晶， 结晶完成后抽滤， 用醋酸丁酯洗涤滤饼， 502下减压干燥， 得到盐酸克林霉素醇化物； 所述丙酮结晶转化是指： 将盐酸克林霉素醇化物在402条件下先用丙酮水溶液溶 解， 然后降至室温， 加入68倍体积的丙酮， 继续降温， 在温度-5-10， 结晶8小时， 析出 白色晶体， 抽滤， 502减压干燥， 得到盐酸克林霉素产品。 2.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于所述大孔树脂吸附是 指。
5、采用大孔树脂LX1180进行， 进料温度302， 进料速度2.03.0BV/h速度。 3.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于所述甲醇解析是指： 料 液进完后， 用1,2-二氯乙烷顶洗大孔树脂至无色， 再用甲醇进行洗脱， 洗脱速度控制在1.5 2.0BV/h， 高效液相检查克林霉素加合物峰出现后， 收集克林霉素加合物解析液， 液相检 测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时， 停止洗脱。 4.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于所述解析液减压蒸馏 浓缩至析出棕黄色油状物， 馏份瓶不新增甲醇冷凝液时， 停止浓缩。 5.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的。
6、提纯方法， 其特征在于所述醋酸丁酯溶剂溶 解后， 使克林霉素加合物浓度达到在300400mg/ml。 6.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于所述碱水解是指： 用质 量浓度为15%的氢氧化钠溶液调整克林霉素加合物水解液的pH至110.5， 控制温度202 ， 水解时间150180min。 7.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于所述碱提是指将碱水 解液分相后， 用醋酸丁酯萃取， 萃取pH11.012.0。 8.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于所述脱色是指将碱提 溶液， 在温度402下， 加入体积浓度为15%的饱和盐水进行分水除杂，。
7、 然后在温度45 2下， 用活性碳脱色， 过滤得到克林霉素脱色液， 其中活性炭用量为碱提溶液体积的3%。 9.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于所述丙酮水溶液中， 丙 酮与水的体积比为80:20。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105949253 B 2 一种盐酸克林霉素的纯化方法 技术领域 0001 本发明属于抗生素合成技术领域， 特别是涉及一种盐酸克林霉素的纯化方法。 背景技术 0002 盐酸克林霉素(Clindamycin hydrochloride) 又称盐酸氯洁霉素， 化学名称为6- （1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基） -1-硫代-7-氯-6。
8、,7,8-三脱氧-L-苏式- -D-半 乳辛吡喃糖甲苷盐酸盐， 分子式为C18H33CLN2O5SHCL， 是盐酸林可霉素半合成的衍生物， 即盐 酸林可霉素经结构改造， 以氯原子取代盐酸林可霉素C7位上的羟基而成。 0003 盐酸克林霉素是一种安全有效的广谱抗菌药物,抗菌活性是盐酸林可霉素的48 倍,且不良反应低。 临床主要用于骨髓炎、 厌气菌引起的感染、 呼吸系统感染、 胆道感染、 心 内膜炎、 中耳炎、 皮肤软组织感染及败血症等。 0004 盐酸克林霉素合成工艺， 通常以盐酸林可霉素为原料， 用1， 2-二氯乙烷或氯仿为 溶剂， 在氮气保护下， 以Vilsmeier试剂酰胺氯与盐酸林可霉素。
9、进行氯代反应， 再依次经碱 水解、 酸提、 碱提得到克林霉素碱， 成盐反应形成盐酸克林霉素醇合物， 精制转晶形成盐酸 克林霉素。 本工艺以三氯氧磷为氯化试剂， 在碱水解后难于分层， 存在大量的无机盐， 进行 碱提萃取易乳化， 影响克林霉素碱提取收率， 氯化反应副产物， 影响盐酸克林霉素醇化物结 晶质量。 本工艺氯化反应结束， 存在过量DMF （N,N-二甲基甲酰胺） 试剂， 遇强碱易分解成二 甲胺， 造成环境危害。 0005 目前， 关于减少乳化， 提高克林霉素碱提取收率文献， 有以固体光气替换三氯氧磷 为氯代试剂方法， 碱水解用二氯甲烷进行碱提取等方法， 而利用大孔树脂提纯盐酸克林霉 素工艺。
10、技术， 目前还没有被提及。 发明内容 0006 本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷， 提供一种有效提高盐酸克林霉素合 成收率， 降低环境污染的盐酸克林霉素的纯化方法。 0007 为实现上述目的所采取的技术方案为： 0008 一种盐酸克林霉素的提纯方法， 其特征在于其工艺步骤包括： 将盐酸克林霉素加 和物反应液用大孔树脂吸附、 甲醇解析， 所得解析液减压蒸馏浓缩， 然后用醋酸丁酯溶剂溶 解， 再经碱水解、 碱提、 活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液， 经盐酸克林霉素醇化物结晶， 丙 酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品。 0009 所述大孔树脂吸附是指采用大孔树脂LX1180进行， 进料温度302， 。
11、进料速度 2.03.0BV/h速度。 0010 所述甲醇解析是指： 料液进完后， 用1,2-二氯乙烷顶洗大孔树脂至无色， 再用甲醇 进行洗脱， 洗脱速度控制在1.52.0BV/h， 高效液相检查克林霉素加合物峰出现后， 收集克 林霉素加合物解析液， 液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时， 停止洗脱。 0011 所述解析液减压蒸馏浓缩至析出棕黄色油状物， 馏份瓶不新增甲醇冷凝液时， 停 说明书 1/6 页 3 CN 105949253 B 3 止浓缩。 0012 所述醋酸丁酯溶剂溶解后， 使克林霉素加合物浓度达到在300400mg/ml。 0013 所述碱水解是指： 用质量浓度为1。
12、5%的氢氧化钠溶液调整克林霉素加合物水解液 的pH至110.5， 控制温度202， 水解时间150180min。 0014 所述碱提是指将碱水解液分相后， 用醋酸丁酯萃取， 萃取pH11.012.0。 0015 所述脱色是指将碱提溶液， 在温度402下， 加入体积浓度为15%的饱和盐水进 行分水除杂， 然后在温度452下， 用活性碳脱色， 过滤得到克林霉素脱色液， 其中活性 炭用量为碱提溶液体积的3%。 0016 所述盐酸克林霉素醇化物结晶是指： 在克林霉素脱色液中， 加入其体积的5%的盐 酸乙醇溶液， 在pH1.51.8， 温度-50条件下结晶， 结晶完成后抽滤， 用醋酸丁酯洗涤滤 饼， 5。
13、02下减压干燥， 得到盐酸克林霉素醇化物。 0017 所述丙酮结晶转化是指： 将盐酸克林霉素醇化物在402条件下先用丙酮水溶 液溶解， 然后降至室温， 加入68倍体积的丙酮， 继续降温， 在温度-5-10， 结晶8小时， 析出白色晶体， 抽滤， 502减压干燥， 得到盐酸克林霉素产品。 0018 所述丙酮水溶液中， 丙酮与水的体积比为80:20。 0019 本发明的技术优势体现在： 0020 1 本发明提供了一种利用大孔树脂纯化克林霉素加合物反应液的方法， 该方法可 降低碱提取乳化效应， 使盐酸克林霉素合成收率提高6%以上， 与此同时， 减少溶媒损耗， 有 效降低生产成本。 0021 2本发明。
14、用大孔树脂分离、 回收氯化反应过程中过量DMF （N,N-二甲基甲酰胺） 试 剂， 降低DMF消耗， 避免碱水解过程， 遇强碱分解成二甲胺， 造成环境危害。 0022 3本发明提供一种用大孔树脂有效分离杂质方法， 提高盐酸克林霉素质量。 0023 具体实施方法 0024 下面用实例予以说明本发明， 应该理解的是， 实例是用于说明本发明而不是对本 发明的限制。 本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。 0025 下述实施例中的克林霉素加合物反应液来源： 依据以下工艺得到： 在干燥的 3000ml三颈瓶中， 配温度计、 冷凝器、 干燥管， 加入100ml DMF及400ml 1,2-二氯乙烷。
15、， 通入 氮气流保护， 开动搅拌， 降温至-5， 慢慢滴加入90ml三氯氧磷， 滴加过程中， 控制温度在-5 0， 滴加完毕， 继续反应半小时。 控制温度在10以下， 分三次加入100g盐酸林可霉素， 控制温度在05， 保温反应2小时。 热水浴中， 升温至25， 保温反应2小时， 继续升温， 进 行回流反应， 保温反应5小时， 70保温反应5小时， 反应液呈棕红色， TLC检测至反应中原料 点消失， 得到克林霉素加合物溶液500ml(浓度200mg/ml)。 0026 大孔树脂预处理： 将大孔树脂 （型号LX1600） 装到树脂罐中 （树脂总体积1BV 150ml） ， 用4BV乙醇浸泡24h。
16、用水洗至无醇味3BV 2 mol/L NaOH溶液搅拌浸泡3h,用纯 化水洗至中性用3 BV 2mol/LHCl溶液搅拌浸泡3h,用纯化水洗至中性再用3BV 2mol/ LNaOH溶液浸泡3h,用纯化水洗至中性,用1， 2-二氯甲烷洗至流出物无混浊， 备用。 0027 5% （w/v） 盐酸乙醇溶液配制： 取1000ml容量瓶， 加入120ml盐酸 （CP） ， 加入少量无水 乙醇 （CP） ， 振摇混和， 加无水乙醇 （CP） 至刻度， 混匀， -5密封保存， 备用。 0028 实施例1 说明书 2/6 页 4 CN 105949253 B 4 0029 取克林霉素加合物溶液100ml(浓度。
17、200mg/ml)， 以2.0BV/h速度， 控制温度302 ， 进大孔树脂柱,至料液进完。 料液进完后， 用1,2-二氯乙烷顶洗至无色， 用甲醇进行洗 脱， 洗脱速度以1.5BV/h进行， 高效液相检查克林霉素加合物峰出现后， 收集克林霉素加合 物洗脱液， 液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时， 停止洗脱， 合并洗脱液总 298ml(浓度66mg/ml)， 收率98.34%。 0030 将以上洗脱液， 加入500ml三口反应瓶， 控制温度452， 减压蒸馏至析出棕黄色 油状物， 馏份瓶不新增甲醇冷凝液时， 停止浓缩， 得到克林霉素加合物浓缩液。 0031 将以上克林霉素加合物浓。
18、缩液， 加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解， 缓慢加入15% （w/ w） 氢氧化钠溶液110ml左右， 调pH10.8， 温度202， 搅拌150min， 完成克林霉素加合物水 解。 0032 将水解液转入500ml分液漏斗， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料 液加入醋酸丁酯20ml， 调pH11.2， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料液加入 醋酸丁酯20ml， 调pH11.6， 静置， 分水， 收集有机相， 废水弃去； 合并醋酸丁酯萃取液总90ml， 控制温度402， 按萃取液体积， 加入15% （V/V） 饱和盐水14ml， 搅拌0.5hr后，。
19、 静置10分钟， 分水； 照此再进行一次脱水； 将脱水后醋酸丁酯萃取液90ml， 控制温度452， 加入2.7g 活性碳， 脱色15分钟， 过滤， 得到90ml克林霉素脱色液 （浓度210mg/ml） 。 0033 将以上脱色液转入500ml三口反应瓶， 缓慢加入5% （w/v） 盐酸乙醇溶液125ml， 用盐 酸调PH1.5， 在-50， 结晶8小时后， 抽滤， 用醋酸丁酯洗涤滤饼， 在502减压干燥， 得 到盐酸克林霉素醇化物20.2g， 收率93.23%。 0034 取500ml三口反应瓶， 加入丙酮水溶液50ml （丙酮： 水=80:20 （V/V） ） ， 搅拌下， 加入 以上盐酸克。
20、林霉素醇化物， 控制温度402， 至完全溶解； 降温至室温时， 加入300ml丙酮， 温度控制-5-10， 结晶8小时， 析出白色晶体， 抽滤， 502减压干燥， 得到盐酸克林霉 素产品17.6g,收率92.22%。 0035 实施例2 0036 取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)， 以2.3BV/h速度， 控制温度302 ， 进大孔树脂柱,至料液进完。 料液进完后， 用1,2-二氯乙烷顶洗至无色， 用甲醇进行洗 脱， 洗脱速度以1.6BV/h进行， 高效液相检查克林霉素加合物峰出现后， 收集克林霉素加合 物洗脱液， 液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时， 停。
21、止洗脱， 合并洗脱液总 312ml(浓度63mg/ml)， 收率98.28%。 0037 将以上洗脱液， 加入500ml三口反应瓶， 控制温度452， 减压蒸馏至析出棕黄色 油状物， 馏份瓶不新增甲醇冷凝液时， 停止浓缩， 得到克林霉素加合物浓缩液。 0038 将以上克林霉素加合物浓缩液， 加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解， 缓慢加入15% （w/ w） 氢氧化钠溶液115ml左右， 调pH11.2， 温度202， 搅拌160min， 完成克林霉素加合物水 解。 0039 将水解液转入500ml分液漏斗， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料 液加入醋酸丁酯20ml， 调p。
22、H11.5， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料液加入 醋酸丁酯20ml， 调pH11.8， 静置， 分水， 收集有机相， 废水弃去； 合并醋酸丁酯萃取液总88ml， 控制温度402， 按萃取液体积， 加入15% （V/V） 饱和盐水14ml， 搅拌0.5hr后， 静置10分钟， 分水； 照此再进行一次脱水； 将脱水后醋酸丁酯萃取液88ml， 控制温度452， 加入2.6g 说明书 3/6 页 5 CN 105949253 B 5 活性碳， 脱色15分钟， 过滤， 得到88ml克林霉素脱色液 （浓度216mg/ml） 。 0040 将以上脱色液转入500ml三口反应瓶， 缓。
23、慢加入5% （w/v） 盐酸乙醇溶液125ml， 用盐 酸调pH1.5， 在-50， 结晶8小时后， 抽滤， 用醋酸丁酯洗涤滤饼， 在502减压干燥， 得 到盐酸克林霉素醇化物17.9g， 收率94.21%。 0041 取500ml三口反应瓶， 加入丙酮水溶液50ml （丙酮： 水=80:20 （V/V） ） ， 搅拌下， 加入 以上盐酸克林霉素醇化物， 控制温度402， 至完全溶解； 降温至室温时， 加入325ml丙酮， 温度控制-5-10， 结晶8小时， 析出白色晶体， 抽滤， 502减压干燥， 得到盐酸克林霉 素产品16.8g,收率93.85%。 0042 实施例3 0043 取克林霉素。
24、加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)， 以2.5BV/h速度， 控制温度302 ， 进大孔树脂柱,至料液进完。 料液进完后， 用1,2-二氯乙烷顶洗至无色， 用甲醇进行洗 脱， 洗脱速度以1.7BV/h进行， 高效液相检查克林霉素加合物峰出现后， 收集克林霉素加合 物洗脱液， 液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时， 停止洗脱， 合并洗脱液总 318ml(浓度62mg/ml)， 收率98.58%。 0044 将以上洗脱液， 加入500ml三口反应瓶， 控制温度452， 减压蒸馏至析出棕黄色 油状物， 馏份瓶不新增甲醇冷凝液时， 停止浓缩， 得到克林霉素加合物浓缩液。 004。
25、5 将以上克林霉素加合物浓缩液， 加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解， 缓慢加入15% （w/ w） 氢氧化钠溶液118ml左右， 调整PH10.9， 温度202， 搅拌170min， 完成克林霉素加合物 水解。 0046 将水解液转入500ml分液漏斗， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料 液加入醋酸丁酯20ml， 调pH11.3， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料液加入 醋酸丁酯20ml， 调pH11.9， 静置， 分水， 收集有机相， 废水弃去； 合并醋酸丁酯萃取液总89ml， 控制温度402， 按萃取液体积， 加入15% （V/V） 饱和盐水1。
26、3ml， 搅拌0.5hr后， 静置10分钟， 分水； 照此再进行一次脱水； 将脱水后醋酸丁酯萃取液89ml， 控制温度452， 加入2.7g 活性碳， 脱色15分钟， 过滤， 得到88.5ml克林霉素脱色液 （浓度216mg/ml） 。 0047 将以上脱色液转入500ml三口反应瓶， 缓慢加入5% （w/v） 盐酸乙醇溶液125ml， 用盐 酸调pH1.5， 在-50， 结晶8小时后， 抽滤， 用醋酸丁酯洗涤滤饼， 在502减压干燥， 得 到盐酸克林霉素醇化物17.8g， 收率93.19%。 0048 取500ml三口反应瓶， 加入丙酮水溶液50ml （丙酮： 水=80:20 （V/V） ）。
27、 ， 搅拌下， 加入 以上盐酸克林霉素醇化物， 控制温度402， 至完全溶解； 降温至室温时， 加入350ml丙酮， 温度控制-5-10， 结晶8小时， 析出白色晶体， 抽滤， 502减压干燥， 得到盐酸克林霉 素产品16.6g,收率93.26%。 0049 实施例4 0050 取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)， 以2.7BV/h速度， 控制温度302 ， 进大孔树脂柱,至料液进完。 料液进完后， 用1,2-二氯乙烷顶洗至无色， 用甲醇进行洗 脱， 洗脱速度以1.8BV/h进行， 高效液相检查克林霉素加合物峰出现后， 收集克林霉素加合 物洗脱液， 液相检测克林霉素加合物浓。
28、度到100ug/ml左右时， 停止洗脱， 合并洗脱液总 325ml(浓度60mg/ml)， 收率97.50%。 0051 将以上洗脱液， 加入500ml三口反应瓶， 控制温度452， 减压蒸馏至析出棕黄色 说明书 4/6 页 6 CN 105949253 B 6 油状物， 馏份瓶不新增甲醇冷凝液时， 停止浓缩， 得到克林霉素加合物浓缩液。 0052 将以上克林霉素加合物浓缩液， 加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解， 缓慢加入15% （w/ w） 氢氧化钠溶液120ml左右， 调整pH11.0， 温度202， 搅拌180min， 完成克林霉素加合物 水解。 0053 将水解液转入500ml分液漏。
29、斗， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料 液加入醋酸丁酯20ml， 调pH11.2， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料液加入 醋酸丁酯20ml， 调pH11.7， 静置， 分水， 收集有机相， 废水弃去； 合并醋酸丁酯萃取液总90ml， 控制温度402， 按萃取液体积， 加入15% （V/V） 饱和盐水14ml， 搅拌0.5hr后， 静置10分钟， 分水； 照此再进行一次脱水； 将脱水后醋酸丁酯萃取液89ml， 控制温度452， 加入2.7g 活性碳， 脱色15分钟， 过滤， 得到89ml克林霉素脱色液 （浓度218mg/ml） 。 0054 将以上脱。
30、色液转入500ml三口反应瓶， 缓慢加入5% （w/v） 盐酸乙醇溶液125ml， 用盐 酸调PH1.5， 在-50， 结晶8小时后， 抽滤， 用醋酸丁酯洗涤滤饼， 在502减压干燥， 得 到盐酸克林霉素醇化物18.2g， 收率93.81%。 0055 取500ml三口反应瓶， 加入丙酮水溶液50ml （丙酮： 水=80:20 （V/V） ） ， 搅拌下， 加入 以上盐酸克林霉素醇化物， 控制温度402， 至完全溶解； 降温至室温时， 加入375ml丙酮， 温度控制-5-10， 结晶8小时， 析出白色晶体， 抽滤， 502减压干燥， 得到盐酸克林霉 素产品17.1g,收率93.96%。 005。
31、6 实施例5 0057 取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)， 以3.0BV/h速度， 控制温度302 ， 进大孔树脂柱,至料液进完。 料液进完后， 用1,2-二氯乙烷顶洗至无色， 用甲醇进行洗 脱， 洗脱速度以2.0BV/h进行， 高效液相检查克林霉素加合物峰出现后， 收集克林霉素加合 物洗脱液， 液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时， 停止洗脱， 合并洗脱液总 350ml(浓度56mg/ml)， 收率98.05%。 0058 将以上洗脱液， 加入500ml三口反应瓶， 控制温度452， 减压蒸馏至析出棕黄色 油状物， 馏份瓶不新增甲醇冷凝液时， 停止浓缩， 。
32、得到克林霉素加合物浓缩液。 0059 将以上克林霉素加合物浓缩液， 加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解， 缓慢加入15% （w/ w） 氢氧化钠溶液130ml左右， 调整pH11.5， 温度202， 搅拌165min， 完成克林霉素加合物 水解。 0060 将水解液转入500ml分液漏斗， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料 液加入醋酸丁酯20ml， 调pH11.3， 静置， 分水， 分别收集有机相、 水相料液； 将水相料液加入 醋酸丁酯20ml， 调pH11.8， 静置， 分水， 收集有机相， 废水弃去； 合并醋酸丁酯萃取液总88ml， 控制温度402， 按萃取液体积， 。
33、加入15% （V/V） 饱和盐水13ml， 搅拌0.5hr后， 静置10分钟， 分水； 照此再进行一次脱水； 将脱水后醋酸丁酯萃取液88ml， 控制温度452， 加入2.6g 活性碳， 脱色15分钟， 过滤， 得到88ml克林霉素脱色液 （浓度220mg/ml） 。 0061 将以上脱色液转入500ml三口反应瓶， 缓慢加入5% （w/v） 盐酸乙醇溶液125ml， 用盐 酸调pH1.5， 在-50， 结晶8小时后， 抽滤， 用醋酸丁酯洗涤滤饼， 在502减压干燥， 得 到盐酸克林霉素醇化物18.0g， 收率92.78%。 0062 取500ml三口反应瓶， 加入丙酮水溶液50ml （丙酮： 水=80:20 （V/V） ） ， 搅拌下， 加入 以上盐酸克林霉素醇化物， 控制温度402， 至完全溶解； 降温至室温时， 加入400ml丙酮， 说明书 5/6 页 7 CN 105949253 B 7 温度控制-5-10， 结晶8小时， 析出白色晶体， 抽滤， 502减压干燥， 得到盐酸克林霉 素产品16.9g,收率93.88%。 说明书 6/6 页 8 CN 105949253 B 8 。