技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及普卡必利关键中间体2，3-二氢苯并呋喃类化合 物的制备。
背景技术
琥珀酸普卡必利（Prucalopride succinate，化学名4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基 丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐），由比利时Movetis公司按照Janssen公司 （Johnson & Johnson旗下子公司）的授权许可研制，2009年10月在美国获批用于治疗 女性慢性便秘，2009年10月在欧洲获得批准，2010年1月在德国上市，2010年3月在 英国上市，商品名Resolor。中国于2010年4月批准Janssen Pharmaceutica N.V.公司的片 剂在中国的临床试验，用于泻药无法充分缓解的女性慢性便秘的对症治疗。琥珀酸普卡必 利是第一种新型五羟色胺5-HT4受体选择性、高亲和力拮抗剂，可触发蠕动，与同类药 物相比，具有5-HT4受体选择性高、亲和力强、起效快、不良反应少、耐受性好的特点， 在便秘治疗领域有广阔的临床应用前景。
化合物专利US5854260A公布了4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸直接和1-(3-甲 氧基丙基)-4-哌啶胺缩合、成盐得到琥珀酸普卡必利的方法。本路线步骤简单，收率较高， 适合工业化生产。
合成琥珀酸普卡必利的关键中间体为4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物 1），合成方法有以下几种：
发明专利US5374637以间甲氧基苯胺为原料，经特戊酰基保护，在丁基锂作用下羟 乙基化、环合、氯代、溴代，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应得到4-氨基-5-氯-2,3- 二氢苯并呋喃-7-羧酸。该路线两次使用丁基锂，需要-78℃低温，且氯代产生的异构体 需经柱色谱分离，操作不便，且收率只有18%。
文献[Synlett 1993,(4),269-270]以4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯为原料，经氯代、碘 代、三甲基硅乙炔化后环合，在铑催化下氢化还原，最后水解得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢 苯并呋喃-7-羧酸，收率38％，路线中用到价昂的硅试剂及铑试剂，不适于大量制备。
文献[Chem.Pharm.Bull.1998,46(1),42-52]以对氨基水杨酸为原料，经甲酯化、乙酰化 后在羟基上反应生成烯丙基，在加热条件下烯丙基迁移到羟基邻位，然后烯烃被氧化成少 一个碳原子的醛，再用硼氢化钠还原成醇。在三苯基磷的催化下关环，氯化后脱去保护基 生成了4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。该路线设计合理，产率比较理想，但反应 中用到了剧毒的四氧化锇试剂，存在劳动保护问题，且几步反应的后处理中有柱层析操作， 不适合工业化生产。
文献[原友志，唐家邓，岑均达.中国医药工业杂志2012,43(1),5-8]以对氨基水杨酸为 原料，经甲酯化、乙酰化及氯代、溴代、溴乙基化、环合和水解后得到4-氨基-5-氯-2,3- 二氢苯并呋喃-7-羧酸。反应操作简便，条件温和，但产率偏低，不适合大量生产。
因此，寻求琥珀酸普卡必利的关键中间体为4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化 合物1）的合成方法，具有重大意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物【结构如式（Ⅰ）所示】的制备 方法，以合成4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物1），用于制备琥珀酸普卡必 利，以满足有关产业部门的需要。
本发明的目的还在于提供另一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物【结构如式Ⅲ所示】的制 备方法。
所述的2，3-二氢苯并呋喃类化合物包含具有式（Ⅰ）、式（Ⅰ”）和Ⅲ所示的化合物 的游离碱或其有机酸或无机酸所形成的盐。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，采用化合物7为起始原料，选用三氯化 钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂促进反应，得到化合物6；将化合物6中的醛基还原 为羟基后得到化合物5，再经取代反应连接上离去基团Z，继续进行关环反应得到化合物 （Ⅰ），再经氯代反应得到化合物2，最后经水解反应得到化合物1，
其中，R为C1-6直链烷基、苄基、卤代苄基、C1-4烷基苄基、二苯甲基或叔丁基，优 选为甲基；X为苄氧羰基、叔丁氧羰基或C1-6直链烷基酰基，优选为乙酰基；Z为卤素、 对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、甲磺酰氧基或苯磺酰氧基；其中卤素优选为氯。
起始原料化合物7可参考文献[Chem.Pharm.Bull.1998,46(1),42-52]方法自制或商购。
在制备化合物6的反应中，催化剂选用三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂， 其中高碘酸盐可采用高碘酸钠或高碘酸钾。进一步的，催化剂选用三氯化钌/高碘酸钠、 三氯化钌/高碘酸钾、三氯化钌水合物/高碘酸钠或三氯化钌水合物/高碘酸钾复合催化剂。 复合催化剂中三氯化钌或其水合物的摩尔用量为化合物7的1%～8%，优选2%～4%；高 碘酸盐的摩尔量为化合物7的1～10倍，优选3～6倍；该反应温度为0～80℃，优选10℃～ 40℃，该反应时间为1～12h。
该反应选用的复合催化剂，廉价易得，避免了价昂的硅试剂及铑试剂所带来的成本问 题，同时避免了使用剧毒的四氧化锇试剂对环境造成的危害。
本发明还提供了化合物5和化合物4的常规制备方法，但不仅限于下列方法：
采用化合物6在硼氢化钠的作用下还原醛基为羟基，制备得到化合物5，其反应溶剂 可选用甲醇或四氢呋喃，反应温度为20℃～30℃，反应后用酸调节pH值至5-6。
采用化合物5或其盐与氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、甲磺酰氯或苯磺 酰氯等反应，制备化合物4或其盐，反应物优选采用氯化亚砜或对甲苯磺酰氯，最优选氯 化亚砜。具体方法可采用现有常规方法，例如将化合物5溶解后，低温下滴加氯化亚砜或 对甲苯磺酰氯，氯代反应得到化合物4，该反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷， 反应温度为0℃～30℃。
在制备化合物（I）的反应中，化合物4在有机碱或无机碱催化下进行关环反应，制备 化合物（Ⅰ）；其中所述有机碱或无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢 氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种；有机碱或无机碱的 用量为化合物4摩尔量的1～4倍。该反应可在有机溶剂中进行，如DMF或THF；反应的温 度控制在室温到回流温度，优选20℃～100℃。
该反应改变以往的路线，将醇羟基进行取代反应，连上好的离去基团，再进行关环， 反应得到目标化合物（Ⅰ）。该路线较其他关环方法相比，反应简单，成本低，转化率高， 后处理简单，易于工业化生产。
本发明还提供了由化合物（Ⅰ）反应得到琥珀酸普卡必利关键中间体化合物1的常规 制备方法，但不仅限于下列方法：
将化合物（Ⅰ）与N-氯代琥珀酰亚胺在30℃～100℃下反应得到化合物2。化合物2 在氢氧化钠作用下反应，再用酸调节pH值至6-7，得到化合物1。例如当R为甲基，X 为乙酰基时，可将化合物2与氢氧化钠在40～100℃反应，反应后再用酸调节pH值至6-7， 即得。
由化合物5反应制备2，3-二氢苯并呋喃类化合物时，有两种路线：即化合物7的衍 生物的酚羟基对位可以闭环反应前先上氯，也可以在闭环后再上氯。当化合物5的醇羟基 被离去基团取代后，闭环反应，然后酚羟基对位在硫酰氯等氯代试剂的作用下上氯时，即 得到化合物（Ⅰ”）。当化合物5的醇羟基被离去基团取代，然后闭环反应，得到化合物 （Ⅰ），然后在N-氯代琥珀酰亚胺等氯代试剂的作用下，将酚羟基对位反应上氯得到化合 物2。
故本发明还提供了另一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，采用化合物7为起 始原料，选用三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂促进反应，得到化合物6或其盐； 将化合物6或其盐中的醛基还原为羟基后得到化合物5或其盐，再与氯化试剂进行反应氯 化后继续经取代反应连接上离去基团Z，得到化合物4”或其盐，化合物4”或其盐进行 关环反应得到化合物（I”），最后经水解反应得到化合物1，
其中，各式中的基团以及化合物6、5和1的制备同上一路线。
本发明提供了化合物4”的常规制备方法，但不仅限于下列方法：
在制备化合物4”的过程中，化合物5或其盐先与硫酰氯或N-氯代琥珀酰亚胺进行氯 代反应，再与氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、甲磺酰氯或苯磺酰氯反应，连 接上离去基团Z，制备化合物4”。例如化合物5与N-氯代琥珀酰亚胺进行氯代反应在 50℃～90℃下将酚羟基对位上氯，然后再与氯化亚砜反应得到化合物4”。
在制备化合物I”的反应中，化合物4”在有机碱或无机碱催化下进行关环反应，制备化 合物（I”）；其中所述有机碱或无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧 化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种；有机碱或无机碱的用 量为化合物4”摩尔量的1～4倍;反应的温度控制在室温到回流温度，优选20℃～100℃，反 应时间为1～24h。
本发明还提供了化合物6”的制备方法，其特征在于采用化合物7”或其盐为起始原料， 选用三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂促进反应，得到化合物6”，其中三氯化钌 或其水合物的摩尔用量为化合物7”的1%～8%，优选2%～4%；高碘酸盐的摩尔量为化 合物7”的1～10倍，优选3～6倍，该反应温度为0～100℃，
其中，X为苄氧羰基、叔丁氧羰基或C1-6直链烷基酰基。
可将化合物6”参照上述两种2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法进行反应，最终 得到化合物1。
可对化合物6”的羧基进行保护得到化合物6，然后参照上述两种2,3-二氢苯并呋喃类 化合物的制备方法，最终得到化合物1。
也可以将化合物6”在硼氢化钠等还原剂的作用下醛基还原成羟基，然后对羧基进行 保护，得到化合物5，然后参照上述两种2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，最终得 到化合物1。
本发明提供了另外一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于采用化 合物Ⅱ或其盐为起始原料，进行关环反应得到化合物Ⅲ，
其中，Y为氯或氢；X为苄氧羰基、叔丁氧羰基或C1-6直链烷基酰基；Z为卤素、对 甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。
化合物Ⅱ可由化合物4在酸的条件下脱R基团得到，也可以通过化合物6”经醛基还 原反应，羟基取代反应得到,但不仅限于此方法。
化合物Ⅱ或其盐在有机碱或无机碱催化下进行关环反应，其中所述有机碱或无机碱选 自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三 叔丁基胺中的一种或几种；有机碱或无机碱的用量为化合物Ⅱ摩尔量的1～4倍。
本发明中化合物7或其盐、化合物6或其盐、化合物5或其盐、化合物4或其盐中的“盐” 表示对反应进程没有或较少不良影响的那些盐。这类盐可以包括但不限于：（1）与酸成的 盐，包括无机酸，例如（但不限于）盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸 和高氯酸等，有机酸例如（但不限于）乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、 富马酸、马来酸等。（2）与金属离子或有机碱所成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土 金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖 胺等。
本发明以取代对氨基间烯丙基邻羟基苯甲酯为原料，通过一系列的氧化、还原、保护、 取代、关环、水解等反应，制备出2,3-二氢苯并呋喃类化合物。采用本发明的2，3-二氢 苯并呋喃类化合物，可方便地制备4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物1），从 而可以更方便地制备琥珀酸普卡必利，以满足医药工业的需要。本路线反应简单，成本低， 转化率高，后处理简单，易于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本 发明范围的限制。
实施例12-羟基-3-（2-乙醛基）-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯（化合物6‘）的制备
化学反应式
操作步骤
10L反应瓶中，氮气保护下，加入160g化合物7’、6.2g三氯化钌一水合物、7.2g 苄基三乙基氯化铵和1142ml乙酸乙酯，开启搅拌，滴加687g高碘酸钠与7140ml水的混 合溶液，控制内温20～30℃间，滴毕，室温下反应1.5h，TLC监控反应进行，展开剂： 石油醚/乙酸乙酯=1/1，原料(化合物7’)的Rf＝0.5，产品的Rf＝0.4，TLC显示原料基本反 应完全。停止反应，加入3570ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出乙酸乙酯层，水层用乙 酸乙酯2140ml×2提取，合并乙酸乙酯层，用水2140ml×2洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸 钠干燥，旋干，得142g黑色固体，即为化合物6’。
将得到的化合物6’加入2035ml甲醇，搅拌，冷却至0℃，分批加入52.4g硼氢化钠， 加毕，于20～25℃间反应15h,TLC监控反应进行，展开剂：石油醚/乙酸乙酯=1/1，化合 物的6’的Rf＝0.4，产物5‘的Rf＝0.3，TLC显示基本反应完全。停止反应，冰水浴下用6mol/L 盐酸水溶液调其PH值至5～6之间，继续搅拌1h,滤去不溶物，滤液旋干，得浓缩物，加 入8900ml乙酸乙酯，用水2700ml×3洗涤,合并水层，再用乙酸乙酯2700ml提取一次，合 并有机层无水硫酸钠干燥，旋干，得灰色固体，向里加入1250ml乙酸乙酯加热至回流， 缓慢加入2500ml石油醚，继续回流10分钟，然后自然冷却至室温搅拌析晶12h。抽滤， 滤饼用50ml乙酸乙酯/石油醚＝1/2混合液洗涤，40℃真空干燥，得121.7g灰色固体，即 为化合物5‘，收率：75%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.09(1H,s)、δ9.61(1H,s)、δ7.64(1H,d)、δ7.39(1H,d)、δ5.22(1H, br)、δ3.89(3H,s)、δ3.59(2H,t)、δ2.85(2H,t)、δ2.09(3H,s)；
MS(ESI)：254.1([M+H]+)，276.1([M+Na]+)。
实施例2化合物（Ⅰ’）4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备
化学反应式
操作步骤
500ml四口瓶中，加入48g化合物5‘和288Ml DMF，搅拌溶清。冷却至0～10℃，滴 入22.6g氯化亚砜，约30分钟滴毕。升至室温反应2h，TlC监控反应，展开剂：石油醚/ 乙酸乙酯=1/1，化合物5‘的Rf＝0.3，产品的Rf＝0.8，TLC显示反应完全。停止反应，反 应液于50～60℃间减压浓缩至干，得51.5g灰色固体即为化合物4‘。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.14(1H,s)、δ9.57(1H,s)、δ7.68(1H,d)、δ7.22(1H,d)、δ3.90(3H, s)、δ3.69(2H,t)、δ3.12(2H,t)、δ2.11(3H,s)；
MS(ESI)：272.1([M+H]+)，294.1([M+Na]+)。
将51.5g化合物4‘加至2L反应瓶中，并加入720ml四氢呋喃和38.4g三乙胺,搅拌， 加热至回流反应12h，TlC监控反应，展开剂：石油醚/乙酸乙酯=1/1，化合物4‘的Rf＝0.8， 化合物（Ⅰ‘）的Rf＝0.2，TLC显示反应完全。停止反应，冷却至室温，滤去不溶物，滤 液旋干，得残留物，向里加入960ml乙酸乙酯，分别用水360ml、20%碳酸钾水溶液360ml 和饱和氯化钠水溶液360ml×2进行洗涤。合并水层，水层再用乙酸乙酯360ml×2进行提 取，合并乙酸乙酯层，用20g活性炭脱色1h，再用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液 旋干，得45g固液体。向里加入80ml乙酸乙酯，加热至回流使其溶解，缓慢加入96ml 石油醚，加毕再保温回流5分钟，然后自然冷却至室温，再转入3～8℃间搅拌析晶10h。 抽滤，滤饼用30ml冷的乙酸乙酯/石油醚＝1/1混合液洗涤，40℃真空干燥，得37.9g类 白色固体，即为化合物（Ⅰ‘），收率85%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.54(1H,s)、δ7.56(1H,d)、δ7.41(1H,d)、δ4.63(2H,t)、δ3.75(3H, s)、δ3.15(2H,t)、δ2.10(3H,s)；
MS(ESI)：236.1([M+H]+)，258.1([M+Na]+)。
实施例34-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物1）的制备
化学反应式
操作步骤
2L四口烧瓶中，加入140g 4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯和78.4g N-氯代 琥珀酰亚胺，以及840ml DMF。开启搅拌，升温至70℃反应，TLC监控反应进行，展开 剂：石油醚/乙酸乙酯=1/2，化合物（Ⅰ‘）的Rf＝0.3，化合物2‘的Rf＝0.6。反应3h后， TLC显示反应完全。停止反应，反应液减压蒸出约600mlDMF。升温至70℃，缓慢加入 840ml水，70℃搅拌30min后缓慢冷却至10-15℃搅拌析晶2h，抽滤，适量冰水洗涤滤饼， 45℃真空干燥12h，得到114.8g黄色固体，即为4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧 酸甲酯（化合物2‘），收率70%。
5L四口烧瓶中，加入112g 4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯和1120ml 甲醇，开启搅拌，缓慢加入8mol/LNaOH水溶液1120ml，升温至回流反应，TLC监控反 应进行，展开剂：石油醚/乙酸乙酯=1/2，化合物2‘的Rf＝0.6，化合物1的Rf＝0.0。反应 10h后，TLC显示原料反应完全。停止反应，冷却至5～10℃用8mol/L HCl水溶液调其 PH值至6-7，再保温搅拌1h，析出固体。抽滤，50ml冰水洗涤滤饼，45℃真空干燥12h。 滤液旋干得固体，加入500ml乙酸乙酯，升温至50℃搅拌30min，冷却至室温，抽滤。 滤饼在50℃下加入约300ml水搅拌，然后冷却至10～15℃间搅拌析晶2h，抽滤，20ml冰 水洗涤滤饼，45℃真空干燥12h，合并两次固体得到78.7g灰色固体，即为琥珀酸普卡必 利关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物1），收率：89%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.99(1H,s)、δ7.43(1H,s)、δ5.93(2H,s)、δ4.60(2H,t)、δ2.98(2H, t)；
MS(ESI)：212.1([M-H]+)。
实施例4化合物（12）4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的制备
化学反应式
操作步骤
10L反应瓶中，氮气保护下，加入160g化合物8、6.2g三氯化钌一水合物、7.2g苄 基三乙基氯化铵和1142ml乙酸乙酯，开启搅拌，室温下滴加727g高碘酸钠与7140ml水 的混合溶液，滴毕，室温下反应2h，停止反应，加入3570ml、2140ml×2乙酸乙酯提取， 合并乙酸乙酯层，用水2140ml×2洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，旋干，得110g 黑色固体，即为化合物9。
将得到的化合物9加入2035ml甲醇，搅拌，冷却至0℃，分批加入43.3g硼氢化钠， 加毕，于室温反应15h。停止反应，冰水浴下用6mol/L盐酸水溶液调其PH值至5～6之 间，继续搅拌1h,滤去不溶物，滤液旋干，得浓缩物，加入8900ml乙酸乙酯，用水2700ml×3 洗涤,合并水层，再用乙酸乙酯2700ml提取一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干， 得灰色固体，向里加入1250ml乙酸乙酯加热至回流，然后自然冷却至室温搅拌析晶12h。 抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得97.6g灰色固体，即为化合物10， 收率：60%。MS(ESI)：240.1([M+H]+)。
1000ml四口瓶中，加入97.6g化合物10和580MLDMF，搅拌溶清。冷却至0～10℃， 分批加入77.7g对甲苯磺酰氯，加毕。升至室温反应2h。停止反应，反应液于50～60℃ 间减压浓缩至干，得160.5g灰色固体，用二氯甲烷：甲醇=5：1的流动相过柱子，得固 体40.2g，即为化合物11。
将40g化合物11加至1L反应瓶中，并加入400ml四氢呋喃和20.6g三乙胺,搅拌， 加热至回流反应12h。停止反应，冷却至室温，滤去不溶物，滤液旋干，得残留物，向里 加入250ml乙酸乙酯，分别用水100ml、15%盐酸水溶液100ml和饱和氯化钠水溶液 100ml×2进行洗涤。乙酸乙酯层用8g活性炭脱色1h，再用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂， 滤液旋干，得残留物。向里加入80ml乙酸乙酯加热回流，然后自然冷却至室温，抽滤， 滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得15.1g类白色固体，即为化合物（12），收 率69%。MS(ESI)：222.08([M+H]+)。
实施例5化合物（17）4-苄氧羰基氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯的制备
化学反应式
操作步骤
10L反应瓶中，氮气保护下，加入160g化合物13、6.2g三氯化钌一水合物、7.2g 苄基三乙基氯化铵和1142ml乙酸乙酯，开启搅拌，室温下滴加481g高碘酸钠与5100ml 水的混合溶液，滴毕，室温下反应2h，停止反应，加入3570ml、2140ml×2乙酸乙酯提取， 合并乙酸乙酯层，用水2140ml×2洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，旋干，得120g 黑色固体，即为化合物14。
将得到的化合物14加入2035ml甲醇，搅拌，冷却至0℃，分批加入34.1g硼氢化钠， 加毕，于室温反应15h。停止反应，冰水浴下用6mol/L盐酸水溶液调其PH值至5～6之 间，继续搅拌1h,滤去不溶物，滤液旋干，得浓缩物，加入8900ml乙酸乙酯，用水2700ml×3 洗涤,合并水层，再用乙酸乙酯2700ml提取一次，合并有机层无水硫酸钠干燥，旋干，得 灰色固体，向里加入1250ml乙酸乙酯加热至回流，然后自然冷却至室温搅拌析晶12h。
抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得102g灰色固体，即为化合物15， 收率：63%。MS(ESI)：360.1([M+H]+)。
1000ml四口瓶中，加入102g化合物15和580MLDMF，搅拌溶清。冷却至0～10℃， 滴入33.8g氯化亚砜，滴毕。升至室温反应2h。停止反应，反应液于50～60℃间减压浓 缩至干，得107g灰色固体即为化合物16。MS(ESI)：378.1([M+H]+)。
将107g化合物16加至2L反应瓶中，并加入1500ml四氢呋喃和57.3g三乙胺,搅拌， 加热至回流反应12h。停止反应，冷却至室温，滤去不溶物，滤液旋干，得残留物，向里 加入1000ml乙酸乙酯，分别用水300ml、20%碳酸钾水溶液300ml和饱和氯化钠水溶液 300ml×2进行洗涤。乙酸乙酯层用20g活性炭脱色1h，再用无水硫酸钠干燥。滤除干燥 剂，滤液旋干，得残留物。向里加入80ml乙酸乙酯加热回流，然后自然冷却至室温，抽 滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得63g类白色固体，即为化合物（17）， 收率65%。MS(ESI)：342.1([M+H]+)。
实施例64-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（化合物2‘）的制备
化学反应式
操作步骤
2L四口烧瓶中，加入140g化合物5’和73.8g N-氯代琥珀酰亚胺，以及840ml DMF。 开启搅拌，升温至70℃反应3h。停止反应，减压除去溶剂，向残留物里加入840ml水， 室温下搅拌析晶2h，抽滤，适量水洗涤滤饼，45℃真空干燥12h，得到87.5g黄色固体， 即为化合物18，收率55%。MS(ESI)：288.1([M+H]+)。
1000ml四口瓶中，加入87.5g化合物18和500MLDMF，搅拌溶清。冷却至0～10℃， 滴入36.2g氯化亚砜，滴毕。升至室温反应2h。停止反应，反应液于50～60℃间减压浓 缩至干，得93.1g灰色固体即为化合物19。MS(ESI)：306.1([M+H]+)。
将93.1g化合物19加至2L反应瓶中，并加入1400ml四氢呋喃和61.5g三乙胺,搅拌， 加热至回流反应12h。停止反应，冷却至室温，滤去不溶物，滤液旋干，得残留物，向里 加入1000ml乙酸乙酯，分别用水300ml、20%碳酸钾水溶液300ml和饱和氯化钠水溶液 300ml×2进行洗涤。乙酸乙酯层用20g活性炭脱色1h，再用无水硫酸钠干燥。滤除干燥 剂，滤液旋干，得残留物。向里加入80ml乙酸乙酯加热回流，然后自然冷却至室温，抽 滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得55.7g类白色固体，即为化合物（2’）， 收率68%。MS(ESI)：270.1([M+H]+)。
实施例72-羟基-3-（2-乙醛基）-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯（化合物6‘）的制备
化学反应式
操作步骤
10L反应瓶中，氮气保护下，加入91.5g化合物20、3.5g三氯化钌一水合物、3.6g 苄基三乙基氯化铵和600ml二氯甲烷，开启搅拌，滴加344g高碘酸钠与3600ml水的混 合溶液，控制内温20～30℃间，滴毕，室温下反应2h，TLC监控反应进行，展开剂：甲 醇油醚/二氯甲烷=1/10，原料(化合物20)的Rf＝0.7，产品的Rf＝0.5，TLC显示原料基本反 应完全。停止反应，加入1700ml乙酸乙酯、200ml10%的盐酸溶液搅拌10分钟，分出有 机层，水层用乙酸乙酯1000ml×2提取，合并有机层，用水800ml×2洗涤，乙酸乙酯层用 无水硫酸钠干燥，旋干，得68g黑色固体，即为化合物6’。MS(ESI)：252.1([M+H]+)。