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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210514647.7 (22)申请日 2012.12.04 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103848868 A (43)申请公布日 2014.06.11 (73)专利权人 蚌埠丰原涂山制药有限公司 地址 233050 安徽省蚌埠市涂山路2001号 专利权人 上海医药工业研究院 中国医药工业研究总院 (72)发明人 焦群芳王哲烽益兵刘启皓 王圣利谢智乾薛燕钟静芬 时惠麟 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代理人 陈长会谢燕军 (51。
2、)Int.Cl. C07F 9/6561(2006.01) (56)对比文件 CN 1706855 A,2005.12.14, CN 102219805 A,2011.10.19, CN 102295660 A,2011.12.28, WO 2011111074 A2,2011.09.15, CN 101870713 A,2010.10.27, US 2009286981 A1,2009.11.19, 审查员 王建芳 (54)发明名称 制备替诺福韦的方法 (57)摘要 本发明提供一种制备替诺福韦的方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 1)在烃氧基镁存在下使 9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与如下式。
3、(1)化合物反 应， 制得替诺福韦乙酯； 其中Y选自甲基、 三氟甲基、 苯基或4-三氟甲基苯 基； 2)在脱烷基试剂存在下使替诺福韦乙酯水解 得到替诺福韦。 本发明制备替诺福韦的方法具有 工艺安全、 产品质量好、 收率高、 适于产业化的优 点。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 103848868 B 2017.04.12 CN 103848868 B 1.制备替诺福韦的方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备： 将羟甲基膦酸二乙酯18.48g溶于40ml二氯甲烷中， 加入对氟苯磺酰氯19.4g， 然后缓慢 加入加三乙胺11.1g同时保持温度不超过10，。
4、 把所得的混合物温热到22并搅拌至少大 约5小时， 直到TLC显示反应完成； 过滤除去固体， 用二氯甲烷洗涤； 向滤液中加入80ml水， 加 入100ml二氯甲烷萃取至少两次； 有机层用无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 得到淡黄色油状物 20.64g； 粗品直接用于反应； ESI-MS(m/z)： 327.10M+H+； 替诺福韦的制备： 向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮20ml， 搅拌下加入(R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌呤 4.0g， 加热至65； 在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁3.0g， 保持温度78， 在2小时内慢 慢加入对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯10.14g； 在7580下搅拌反应。
5、物7小时， 冷却至室 温， 冰浴冷却至05， 滴加三甲基溴硅烷12.9g， 然后在77下加热反应混合物8小时； 停 止反应， 向反应液中加入20ml水， 50mol乙酸乙酯萃取两次； 取水层， 在冰浴下搅拌， 用50 的NaOH溶液调PH至2.53.1， 灰白色固体析出， 搅拌至少3小时； 抽滤， 干燥， 得替诺福韦 5.95g， 收率64； ESI-MS(m/z)： 288.05M+H+， 310.03M+Na+， 597.072M+Na+。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103848868 B 2 制备替诺福韦的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物。
6、替诺福韦(Tenofovir， PMPA)的方法。 背景技术 0002 富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate， TDF)， 其结构如式(5)所 示， 是由美国Glead Scierices公司研发， 是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂， 于2001年 10月被FDA批准首次在美国上市， 现已在欧洲、 澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。 2008 年FDA又批准其治疗成人慢性乙型肝炎。 TDF在体内水解后得到药用成分替诺福韦如式(3) 所示， 它在体外能够显著抑制HBV复制的活性， 且对大多数HBV耐药株有效， 因此在感染的治 疗中具有广阔的应用前景。 00。
7、03 0004 已有文献报道的式(3)所示化合物的合成路线概括起来有4种， 具体如下。 0005 合成路线1 0006 0007 整个路线中多次用到保护及脱保护， 合成路线较长， 操作繁琐， 不适合工业化生 产， 总收率仅14.3(参见， Holy A， Maso jidkova M.， CollectCzechChem Commun， 1995， 说明书 1/7 页 3 CN 103848868 B 3 60： 11961212)。 0008 合成路线2 0009 0010 整个路线中两次用到保护和脱保护反应， 相对合成路线1虽有所缩短， 但仍显得较 长， 总收率2.3(参见， Holy A。
8、， Maso jidkova M.， CollectCzechChem Commun， 1995， 60 (8)： 13901490； Holy A， Dvorakova H， DeClerq E， et al.， US6653296B1， 2003-11-25)。 0011 合成路线3 0012 0013 该路线使用价格昂贵的手性助剂(S， S)-SalenCr， 不适于工业化生产， 且产率较低 (参见， Jay F.Larrow， Scott E.Schaus， Eric N.Jacobsen， J.Am.Chem.Soc， 1996， 118(31)： 7420-7421)。 0014 。
9、合成路线4 说明书 2/7 页 4 CN 103848868 B 4 0015 0016 该路线较为简短， 使用叔丁醇锂做催化剂， (7)(2)(3)两步收率为30左右 (参见， Schultze LM， Chapman HH， Dubree NJP， et al.Tetrahedron Letters， 1998， 39 (14)： 18531856； Munger J D， Rohloff J C， Schultze L M.， US5935946A1， 1999-08- 10)。 专利(Becker.Mark.W， Chapman.Harlan.H， et al， CN100402539。
10、， 2001-07-20)以叔丁 醇镁为催化剂， (7)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应制得(2)， 再用TMSBr脱乙基， 两步 总收率50.4。 0017 因此， 目前仍需要合成替诺福韦的新方法， 以便克服现有方法的不足。 发明内容 0018 本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处， 提供一种工艺安全、 产品质量 好、 操作简单、 适于产业化的替诺福韦制备方法。 0019 本发明人发现， 以腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯酯为起始原料， 制得(R)-9-2-(羟基)丙 基腺嘌呤； 在烃氧基镁的作用下， (R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌呤末端羟基与磺酰氧甲基膦 酸二乙酯类化合物缩合制得替诺福韦二。
11、乙酯， 反应液不经处理， 加入TMSBr， 进行脱乙基反 应， 冷却析出替诺福韦晶体， 实现 “一锅法” 操作。 两步收率可达到56-67， 高于以上文献报 道收率， 且相关工艺生产的产品的有关物质(见图1-3)符合标准。 0020 因此， 本发明提供一种制备替诺福韦的方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 0021 1)在烃氧基镁存在下使9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与如下式(1)化合物反应， 制得式 (2)所示的替诺福韦乙酯； 0022 0023 其中Y选自甲基、 三氟甲基、 苯基或4-三氟甲基苯基； 0024 2)在脱烷基试剂存在下使替诺福韦乙酯水解得到式(3)所示的替诺福韦： 说明书 3/7。
12、 页 5 CN 103848868 B 5 0025 0026 根据本发明一个优选的实施方式， Y为甲基。 0027 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤1)中的烃氧基镁中的烃可以为C1-C6支 链或直链烷基， 尤其优选叔丁基或异丙基。 0028 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤1)在惰性气体保护下进行。 0029 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤1)中9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与烃氧基 镁的投料摩尔比为1 0.53， 优选1 0.81。 0030 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤1)的反应以1-甲基-2-吡咯烷酮、 N， N- 二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。
13、为溶剂， 优选以1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂。 0031 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤1)的反应温度为7080。 0032 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤2)中的脱烷基试剂选自三甲基溴硅烷 或氢溴酸。 0033 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤2)中所述的替诺福韦乙酯与脱烷基试 剂的摩尔比为1 410。 0034 根据本发明一个优选的实施方式， 所述步骤2)的反应时间58h。 0035 本发明中制备替诺福韦的原料式(1)化合物和9-(2-羟基丙基)腺嘌呤分别以以下 步骤A和B来合成。 0036A.使以下化合物与如式(4)所示化合物反应 0037 YSO2Cl (4。
14、)； 0038 其中Y如上定义。 0039 得到式(1)所示化合物： 0040 0041 B.使腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯进行缩合反应， 得到式(6)所示的9-(2-羟基丙基) 腺嘌呤： 0042 0043 上述步骤A中， 所述的羟甲基膦酸二乙酯与对氟苯磺酰氯反应， 可以二氯甲烷、 氯 仿、 四氯化碳或二氯乙烷为反应溶剂， 以三乙胺、 三丙胺、 三丁胺或吡啶为缚酸剂。 说明书 4/7 页 6 CN 103848868 B 6 0044 上述步骤B中， 所述的腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯进行缩合反应以N， N-二甲基甲酰 胺(DMF)或四氢呋喃(THF)为反应溶剂， 以NaOH、 KOH、 NaC。
15、O3或三乙胺中的一种为催化剂， 腺 嘌呤和催化剂的摩尔比为1040 1， 反应温度控制在120140。 0045 本发明制备替诺福韦的方法具有如下优点： 0046 (1)本发明未使用昂贵的或特殊的试剂， 原料易得， 有利于大规模生产。 0047 (2)本发明使用烃氧基镁为催化剂， 相比钠氢、 叔丁醇锂和叔丁醇钾， 减少了氨基 取代副产物的生成， 提高了反应收率和操作的安全性。 0048 (3)本发明使用对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯替代对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙 酯， 提高了收率。 0049 (4)本发明使用1-甲基-2-吡咯烷酮作溶剂， 制得的替诺福韦反应液不经处理可直 接投入下一步反应， 生成的。
16、替诺福韦固体析出， 此 “一锅法” 操作易于实现工业化生产。 附图说明 0050 图1为实施例1所述以对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯和(R)-9-2-(羟基)丙基腺 嘌呤为原料制得的替诺福韦的HPLC图谱； 0051 图2为实施例2所述以甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯和(R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌呤 为原料制得的替诺福韦的HPLC图谱； 0052 图3为实施例3所述以三氟甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯和(R)-9-2-(羟基)丙基腺 嘌呤为原料制得的替诺福韦的HPLC图谱。 具体实施方式 0053 下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明， 但是， 应当理解为， 这些中间 体和实施例仅仅是用于更详细具体地。
17、说明之用， 而不应理解为用于以任何形式限制本发 明。 0054 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。 虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。 本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。 其中腺嘌呤自上海海曲化工有限公司采购； R-碳酸丙烯酯、 三氟 甲磺酰氯、 对三氟甲基苯磺酰氯、 对氟苯磺酰氯自上海德默医药科技有限公司采购； 叔丁醇 镁、 三甲基溴硅烷、 亚膦酸二乙酯自萨恩化学技术(上海)有限公司采购； 其余试剂均由国药 集团试剂公司提供。 0。
18、055 实施例1： 以对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯和(R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌呤为原 料制备替诺福韦 0056 羟甲基膦酸二乙酯的制备 0057 向一个含有惰性气氛(例如氮气)的反应器中， 加入亚磷酸二乙酯(81 .0g， 0.586mol， 1eq.)， 三乙胺(63.2g， 0.625mol， 1.1eq.)， 多聚甲醛(22.4g， 0.746mol， 1.3eq.)， 搅拌。 于90下回流8h直至反应完成， 根据TLC监测显示只有痕量的亚磷酸二乙酯或检测不 到亚磷酸二乙酯， 减压蒸馏得到59.2g产品， 收率60。 ESI-MS(m/z)： 169.06M+。 0058 (R)-9。
19、-2-(羟基)丙基腺嘌呤的制备 说明书 5/7 页 7 CN 103848868 B 7 0059 向反应瓶中加入200ml的N， N-二甲基甲酰胺(DMF)， N2保护， 加入腺嘌呤(30.0g， 0.222mol， 1eq.)， 搅拌， 加入NaOH(0.45g， 0.011mol)和R-碳酸丙烯酯(28.5g， 0.279mol， 1.3eq.)， 升温至130140。 12小时以后取样检测， 当腺嘌呤含量在1以下， 可停止反应。 温度慢慢降至90以下， 加入200ml甲苯， 继续降温至05， 搅拌2小时。 抽滤， 干燥， 得到 白色固体38.13g， 收率87， 熔点192194。 E。
20、SI-MS(m/z)： 194.11M+H+。 0060 对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 0061 将羟甲基膦酸二乙酯(18.48g， 0.11mol， 1.1eq.)溶于40ml二氯甲烷中， 加入对氟 苯磺酰氯(19.4g， 0.10mol， 1eq.)， 然后缓慢加入加三乙胺(11.1g， 0.11mol， 1.1eq.)同时保 持温度不超过10， 把所得的混合物温热到22并搅拌至少大约5小时， 直到TLC显示反应 完成。 过滤除去固体， 用二氯甲烷洗涤。 向滤液中加入80ml水， 加入100ml二氯甲烷萃取至少 两次。 有机层用无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 得到淡黄色油状物20.64g。
21、。 粗品直接用于反应。 ESI-MS(m/z)： 327.10M+H+。 0062 替诺福韦的制备 0063 向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)20ml， 搅拌下加入(R)-9-2-(羟基)丙 基腺嘌呤(4.0g， 21.0mmol， 1eq.)， 加热至65。 在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁 (3.0g， 17.3mmol， 0.8eq.)， 保持温度78， 在2小时内慢慢加入对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙 酯(10.14g， 约31.1mmol， 1.5eq.)。 在7580下搅拌反应物7小时， 冷却至室温， 冰浴冷却 至05， 滴加三甲基溴硅烷(12.9g， 84.3mmol， 。
22、4.0eq.)， 然后在77下加热反应混合物8 小时。 停止反应， 向反应液中加入20ml水， 50mol乙酸乙酯萃取两次。 取水层， 在冰浴下搅拌， 用50的NaOH溶液调PH至2.53.1， 灰白色固体析出， 搅拌至少3小时。 抽滤， 干燥， 得替诺 福韦5.95g， 收率64。 ESI-MS(m/z)： 288.05M+H+， 310.03M+Na+， 597.072M+Na+。 本实 施例制备得到的替诺福韦的HPLC见图1。 0064 实施例2： 以甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯和(R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌呤为原料制 备替诺福韦 0065 甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 0066 将羟甲基。
23、膦酸二乙酯(59.2g， 0.352mol， 1eq.)溶于70ml二氯甲烷中， 溶液冷却到1 (典型地大约-24)， 慢慢滴加甲磺酰氯(43.63g， 0.381mol， 1.1eq.)， 然后缓慢加入三 乙胺(57.6g， 0.540mol， 1.5eq.)同时保持温度不超过10， 室温搅拌至少大约5小时， 直到 TLC显示反应完成(只检测到痕量的甲磺酰氯或检测不到甲磺酰氯)为止。 过滤除去固体， 用 二氯甲烷洗涤。 向滤液中加入100ml水， 加入150ml二氯甲烷萃取至少两次。 有机层用无水硫 酸钠干燥， 蒸除溶剂， 得到淡黄色油状物72.4g。 粗品直接用于反应。 ESI-MS(m/。
24、z)： 246.98M +。 0067 替诺福韦的制备 0068 向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)40ml， 加入(R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌 呤(20.0g， 0.104mol， 1eq.)， 加热至65。 在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁(15g， 0.088mol， 0.8eq.)或异丙醇镁， 保持温度78， 在2小时内慢慢加入甲磺酰氧甲基膦酸二乙 酯粗品(47.65g， 约0.155mol)。 在7580下搅拌反应物7小时， 直至(R)-9-2-(羟基)丙 基腺嘌呤含量低于10。 冷却至室温， 冰浴冷却至05， 滴加三甲基溴硅烷(156.6g， 1.02mol， 10。
25、eq.)， 然后在77下加热反应混合物8小时。 停止反应， 向反应液中加入100ml 说明书 6/7 页 8 CN 103848868 B 8 水， 100mol乙酸乙酯萃取两次。 取水层， 在冰浴下搅拌， 用50的NaOH溶液调PH至2.53.1， 灰白色固体析出， 搅拌至少3小时。 抽滤， 干燥， 得替诺福韦21.8g， 收率56。 此方案制备替 诺福韦的HPLC见图2。 0069 实施例3： 以三氟甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯和(R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌呤为原 料制备替诺福韦 0070 三氟甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 0071 将羟甲基膦酸二乙酯(59.2g， 0.352mol， 1e。
26、q.)溶于70ml二氯甲烷中， 加入三氟甲 磺酰氯(114.3g， 0.381mol， 1.1eq.)， 然后缓慢加入加三乙胺(57.6g， 0.540mol， 1.5eq.)同 时保持温度不超过10， 把所得的混合物温热到22并搅拌至少大约5小时， 直到TLC显示 反应完成。 过滤除去固体， 用二氯甲烷洗涤。 向滤液中加入100ml水， 加入150ml二氯甲烷萃 取至少两次。 有机层用无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 得到淡黄色油状物102.4g。 粗品直接用 于反应。 ESI-MS(m/z)： 300.19M+。 0072 替诺福韦的制备 0073 向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP。
27、)40ml， 开启搅拌， 加入(R)-9-2-(羟基) 丙基腺嘌呤(20.0g， 0.104mol， 1eq.)， 加热至65。 在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁 (15g， 0.088mol， 0.8eq.)， 在2小时内慢慢加入甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品(58.1g， 约 0.155mol， 1.5eq.)。 在7580下搅拌反应物7小时。 冷却至室温， 滴加三甲基溴硅烷 (156.6g， 1.02mol， 9.8eq.)， 然后在77下加热反应混合物8小时。 停止反应， 向反应液中加 入100ml水， 100mol乙酸乙酯萃取两次。 取水层， 在冰浴下搅拌， 用50的NaOH溶液调PH至。
28、 2.53.1， 灰白色固体析出， 搅拌至少3小时。 抽滤， 干燥， 得替诺福韦23.3g， 收率60。 此方 案制备替诺福韦的HPLC见图3。 0074 实施例4： 以对三氟甲基苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯和(R)-9-2-(羟基)丙基腺嘌 呤为原料制备替诺福韦 0075 对三氟甲基苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备 0076 将羟甲基膦酸二乙酯(6.38g， 38.0mmol， 1eq.)溶于20ml二氯甲烷中， 加入对三氟 甲基苯磺酰氯(10.0g， 41.0mmol， 1.1eq.)， 然后缓慢加入加三乙胺8.5ml同时保持温度不超 过10， 把所得的混合物温热到22并搅拌至少大约5小时， 直到T。
29、LC显示反应完成。 过滤除 去固体， 用二氯甲烷洗涤。 向滤液中加入50ml水， 加入50ml二氯甲烷萃取至少两次。 有机层 用无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 得到淡黄色油状物11.7g。 粗品直接用于反应。 ESI-MS(m/z)： 399.06M+Na+。 0077 替诺福韦的制备 0078 向反应瓶中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)15ml， 搅拌下加入(R)-9-2-(羟基)丙 基腺嘌呤(3.0g， 15.5mmol， 1eq.)， 加热至65。 在1小时内向混合物中加入叔丁醇镁 (2.32g， 13.0mmol， 0.8eq.)， 在2小时内慢慢加入对三氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(8.74g， 23.2mmol， 1.5eq.)。 在7580下搅拌反应物7小时， 冷却至室温， 滴加三甲基溴硅烷20ml， 然后在77下加热反应混合物8小时。 停止反应， 向反应液中加入25ml水， 50mol乙酸乙酯萃 取两次。 取水层， 在冰浴下搅拌， 用50的NaOH溶液调PH至2.53.1， 灰白色固体析出， 搅拌 至少3小时。 抽滤， 干燥， 得替诺福韦3.0g， 收率67。 说明书 7/7 页 9 CN 103848868 B 9 图1 图2 说明书附图 1/2 页 10 CN 103848868 B 10 图3 说明书附图 2/2 页 11 CN 103848868 B 11 。