用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201680018881.7	申请日：	20160408
公开号：	CN107428695A	公开日：	20171201
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D231/12,C07D231/14,C07D405/04	主分类号：	C07D231/12,C07D231/14,C07D405/04
申请人：	奥赖恩公司
发明人：	I·莱蒂宁,O·卡亚雷宁
地址：	芬兰埃斯波
优先权：	20150111
专利代理机构：	北京市中咨律师事务所	代理人：	沈晓书;黄革生
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内容摘要

本发明涉及制备酰胺结构的雄激素受体(AR)拮抗剂例如N‑((S)‑1‑(3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑丙‑2‑基)‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺(1A)及其关键中间体例如2‑氯‑4‑(1H‑吡唑‑3‑基)苄腈(V)的改善的方法。AR拮抗剂可用于治疗癌症，特别是前列腺癌和其它需要AR拮抗作用的疾病。

权利要求书

1.制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法包括以下步骤：a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应形成式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈b)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物；c)加入碱以中和混合物；和d)分离式(V)化合物。 2.根据权利要求1的方法，包括以下步骤：a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应；b)分离乙腈相；c)在冷却的乙腈相中加入水；d)分离沉淀的式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈e)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物；f)加入碱以中和混合物；g)在混合物中加入水；和h)分离沉淀的式(V)化合物。 3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)中每式(II)化合物的量使用的Pd(OAc)的量为约0.5至约2，优选约0.6至约0.8，mol-％。 4.根据权利要求1或2或3的方法，其中Pd(OAc)与三苯膦的摩尔比例为1:3。 5.根据前述权利要求任意一项的方法，其中碱是碳酸钾。 6.根据前述权利要求任意一项的方法，其中步骤a)的反应温度为约60至约75℃，优选70±3℃。 7.根据前述权利要求任意一项的方法，其中步骤a)在氮气流下进行。 8.根据权利要求2-7任意一项的方法，其中在步骤c)之前将碱加入至分离的乙腈相中。 9.根据权利要求8的方法，其中碱是氨水。 10.根据权利要求2-9任意一项的方法，其中步骤c)后的混合物的温度为10-40℃，优选20±5℃。 11.根据前述权利要求任意一项的方法，其中步骤a)的反应时间为1-8小时，优选2-4小时。 12.根据权利要求2至11任意一项的方法，其中步骤e)中每式(III)化合物的量使用的HCl的量为约0.05至约0.2，优选约0.07至约0.10，摩尔当量。 13.根据权利要求2至12任意一项的方法，其中步骤e)的反应温度为0-20℃，优选10±5℃。 14.根据权利要求2至13任意一项的方法，其中步骤e)的反应时间为1-8小时，优选2-4小时。 15.根据权利要求2至14任意一项的方法，其中步骤f)使用的碱是氨水。 16.根据权利要求2至15任意一项的方法，其中步骤g)后的混合物的温度为10-20℃。 17.根据权利要求2至16任意一项的方法，其中步骤h)的分离在0-5℃进行。 18.制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法包括以下步骤：a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈b)加入碱以中和混合物；c)分离沉淀的式(V)化合物。 19.根据权利要求18的方法，包括以下步骤：a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈b)加入碱以中和混合物；c)在混合物中加入水；和d)分离沉淀的式(V)化合物。 20.式(V)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式(V)化合物根据权利要求1-19任意一项制备。 21.制备式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈的方法包括以下步骤：a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应 22.根据权利要求21的方法，包括以下步骤：a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应；b)分离乙腈相；c)在冷却的乙腈相中加入水；d)分离沉淀的式(III)化合物。 23.式(III)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式(III)化合物根据权利要求21或22制备。 24.制备式(1A)化合物的方法包括以下步骤：i)将式(V)化合物与式(VI)化合物反应制备式(VII)化合物；j)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应制备式(IX)化合物；和k)还原式(IX)化合物，制备式(1A)化合物；其中，式(V)化合物根据权利要求1-19任意一项制备。

说明书

技术领域

本发明涉及制备酰胺结构的雄激素受体拮抗剂例如N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1A)及其关键中间体例如2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(V)的改善的方法。

发明背景

化合物式(1A)的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺及其衍生物已经公开于WO2011/051540中。式(1A)化合物及其衍生物是有效的雄激素受体(AR)拮抗剂，其可用于治疗癌症，特别是前列腺癌和其它需要AR拮抗作用的疾病。

WO 2011/051540公开了通过式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈中间体制备式(1A)化合物的方法。式(V)的中间体如方案I所示制备：

方案1

该方法包括在Suzuki反应中使1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(I)与4-溴-2-氯苄腈(II)反应，得到式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈。Suzuki反应在双(三苯基膦)氯化钯(II)催化剂和碳酸钠碱的存在下在THF-水溶剂中进行。反应完成后，将溶剂蒸馏至几乎干燥，并且加入水以沉淀式(III)化合物。分离的式(III)化合物随后用在乙醇中的10％HCl处理，得到分离的式(IV)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈盐酸盐。最后，通过用氢氧化钠在水-甲醇溶剂中处理式(IV)化合物，得到式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈。

在WO 2012/143599中公开了制备式(V)化合物的类似方法。Suzuki反应在THF-甲苯-水溶剂中进行，并且还使用相转移催化剂(TBAB)。式(III)化合物的分离通过加入水并且蒸馏分离的有机相接近干燥，然后加入乙醇并且过滤结晶产物来进行。分离的式(III)化合物用在乙醇中的10％HCl处理，得到式(IV)化合物。将该化合物溶于甲醇中，用活性炭和硅藻土处理。蒸馏出部分甲醇，并且加入水和50％NaOH。反应完成后，蒸馏出甲醇，并且加入水以沉淀式(V)化合物。三个阶段的总产率为84.5％。

上述方法具有若干缺陷。有效进行Suzuki反应所需的昂贵的双(三苯基膦)氯化钯(II)催化剂的量高达约5mol-％。使用乙醇HCl是不切实际的，并且由于许多蒸馏至干燥，该方法的后处理非常复杂，这是大规模处理的很难的操作。此外，几种分离使得该方法麻烦并且降低产率。

因此，需要一种更实用和更经济的方法，其适用于大规模制备中间体例如式(V)化合物。

发明概述

现已发现式(V)化合物可以使用更实用和经济并且适合大规模使用的方法制备。特别地，可以显著降低昂贵的钯催化剂的量，并且避免麻烦的蒸馏步骤以及使用乙醇HCl。此外，分离步骤的数量减少导致更高的产率。在终产物中发现的钯残留物的水平也显著降低。

因此，本发明提供了制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法，

包括以下步骤：

a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应

形成式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈

b)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物；

c)加入碱以中和混合物；和

d)分离式(V)化合物。

另一方面，本发明提供了制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法

包括以下步骤：

a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应；

b)分离乙腈相；

c)在冷却的乙腈相中加入水；

d)分离沉淀的式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈

e)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物；

f)加入碱以中和混合物；

g)在混合物中加入水；和

h)分离沉淀的式(V)化合物。

另一方面，本发明提供了制备式式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法

包括以下步骤：

a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈

b)加入碱以中和混合物；

c)分离沉淀的式(V)化合物。

另一方面，本发明提供了制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法

包括以下步骤：

a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈

b)加入碱以中和混合物；

c)在混合物中加入水；和

d)分离沉淀的式(V)化合物。

另一方面，本发明提供了式(V)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式(V)化合物根据以上公开的任何方法制备。

另一方面，本发明提供了制备式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈的方法

包括以下步骤：

a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应

另一方面，本发明提供了制备式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈的方法

包括以下步骤：

a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应

b)分离乙腈相；

c)在冷却的乙腈相中加入水；

d)分离沉淀的式(III)化合物。

在另一方面，本发明提供了式(III)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式(III)化合物根据以上公开的任何方法制备。

发明详述

本文所用的术语“Pd(OAc)2的mol-％”是指反应步骤中使用的Pd(OAc)2催化剂的量(以摩尔计)相对于起始化合物的量(以摩尔计)的百分比。例如，如果在反应步骤a)中每1mol溴-2-氯苄腈使用0.005mol的Pd(OAc)2，步骤a)中使用的Pd(OAc)2的mol-％为(0.005/1)*100mol-％＝0.5mol-％。

互变异构体：由于吡唑环的氢原子可以以1-位和2-位之间的互变异构平衡存在，本领域技术人员认识到，在吡唑环中包含氢原子的本文公开的化学式和化学名称包括该化合物的互变异构体。例如，化学名称为“2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈”和相应的式(V)包括该化合物的互变异构体，即“2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈”。

根据本发明，式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈

通过以下制备

a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应

形成式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈

b)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物；

c)加入碱以中和混合物；和

d)分离式(V)化合物。

根据本发明，特别地，式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈

通过以下制备

a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应

b)分离乙腈相；

c)在冷却的乙腈相中加入水；

d)分离沉淀的式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈

e)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物；

f)加入碱以中和混合物；

g)在混合物中加入水；和

h)分离沉淀的式(V)化合物。

发现通过将步骤a)中的溶剂改变为乙腈-水混合物，并且将催化剂改变为Pd(OAc)2和三苯膦，可以显著降低昂贵的Pd催化剂的量。特别地，每有效进行Suzuki反应所需的式(II)的4-溴-2-氯苄腈的量的Pd(OAc)2的量低至约0.5至约2mol-％，优选约0.6至约0.8mol-％。此外，在Suzuki反应完成后，乙腈-水溶剂形成两个分开的液相，并且分离式(III)化合物与乙腈相是容易的，而不需要任何蒸馏步骤。

式(I)和(II)的化合物是可商购获得的，或者它们可以根据本领域已知的方法制备。

为了进行Suzuki反应，可以将乙腈、水、碱和式(II)的4-溴-2-氯苄腈的混合物首先在氮气气氛下回流约15至60分钟，例如约30分钟。反应优选在氮气流下进行。因此，除去空气，例如通过回流并且用氮气代替。在乙腈-水溶剂中，乙腈与水的比例通常为约25:75至约75:25，优选约35:65至约65:35，更优选约40:60至约60:40，例如50:50，按体积计。碱是合适地是无机碱，优选碳酸钾。

然后，将混合物适当地冷却至60-70℃，并且加入Pd(OAc)2和三苯膦。在该方法中使用的Pd(OAc)2与三苯膦的摩尔比适合地为约1:3。每式(II)的4-溴-2-氯苄腈的量的Pd(OAc)2的量通常为约0.5至约2mol-％，优选约0.6至约0.8mol-％。式(I)化合物可以溶解在乙腈中并且缓慢加入至混合物中，例如0.5小时期间。然后将反应混合物在约60至约75℃，优选在70±3℃的温度搅拌足够时间以完成反应，通常为约1至约5小时，例如2小时。形成分离的水相和乙腈相，并且可以在65-70℃的温度适当地从混合物中弃去水相。为了防止四氢吡喃基环可能从式(III)化合物脱离，可以在此阶段向分离的乙腈相中加入碱，例如氨水(25％)。然后可以通过将混合物冷却，例如至20±5℃，并且通过向冷却的混合物中逐渐加入水来使式(III)化合物沉淀。加入的水的量适合地为乙腈溶剂体积的约80-120％，例如约100％。该混合物可以在20±5℃搅拌一段时间以完成式(III)化合物的沉淀，例如约6至24小时。可以例如通过过滤分离沉淀的产物，并且用乙腈-水洗涤并且干燥例如在减压下，在约50-60℃。

此外，发现式(III)化合物转化为式(V)化合物可以在一锅法中进行而不分离式(IV)化合物。不需要蒸馏步骤，并且该方法只能使用催化量的30％HCl水溶液进行，这比使用乙醇HCl更为实用。式(V)化合物的分离是容易的，并且整个过程提供了改善的产率。

式(III)化合物转化为式(V)化合物可以通过在降低的温度，例如0-15℃，例如10±3℃适当地将式(III)化合物、甲醇和少量30％HCl(水溶液)混合而进行。HCl的量可以为每1摩尔式(III)化合物约0.05至约0.1、例如0.08摩尔当量。将混合物在上述温度搅拌发生四氢吡喃基环分离所需的时间，例如0.5至5小时，例如2小时。然后在上述温度将碱(例如氨水(25％))加入到混合物中。此后，逐渐加入水，例如在10-20℃，并且将混合物搅拌，例如6至24小时。加入的水的量适合地为甲醇溶剂体积的约30-50％，例如35-40％。通过将混合物冷却至例如约0-5℃，并且在该温度搅拌足以完成沉淀的时间，适当地为约1至约8小时，例如约3至约5小时，可以沉淀式(V)化合物。沉淀的产物可以分离，例如通过过滤，并且用冷水:甲醇混合物3:1洗涤并且干燥，例如在约50-60℃的减压下。

式(1A)化合物可以由式(V)化合物制备，例如使用WO 2011/051540和WO 2012/143599中描述的方法制备。例如，根据一个实施方案，制备式(1A)化合物的方法包括以下步骤：

i)将式(V)化合物

与式(VI)化合物反应

制备式(VII)化合物

j)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应

制备式(IX)化合物；和

k)还原式(IX)化合物，制备式(1A)化合物。

步骤i)的反应可以例如使用Mitsunobu反应条件，例如在室温，在三苯膦和DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)的存在下，在适合的溶剂例如THF或EtOAc中进行，然后通过用HCl处理，最后用碱例如NaOH处理进行Boc-脱保护。

反应步骤j)可以在室温，在适合的活化剂和偶联剂体系例如DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和无水HOBt(1-羟基-苯并三唑)的组合的存在下，在适合的溶剂例如DCM中进行。作为HOBt的替代物，可以使用HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)。或者，可以使用DIPEA和T3P(1-丙膦酸环状酸酐)的组合作为活化剂和偶联剂体系。

反应步骤k)可以在室温，通过用还原剂，例如硼氢化钠在适合的溶剂例如乙醇中处理式(IX)化合物，然后用HCl水溶液处理该混合物来进行。

通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例1.制备式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(5kg)、THF(7.0L)和甲苯(28μL)在室温(RT)在氮气气氛下混合。将混合物冷却至0℃，在0-5℃，历经2-3小时滴加n-BuLi(17.9kg，1.42M，在己烷中)，并且将混合物在0-5℃搅拌1小时。在0-5℃，历经45分钟滴加硼酸三异丙酯(6.8kg)。将混合物置于室温并且搅拌1-2小时。在室温，历经20-30分钟向该混合物中分批加入频哪醇(3.88kg)，随后搅拌45分钟。将混合物冷却至0℃，并且在0-5℃历经30分钟滴加乙酸(3.9kg)。将混合物置于室温并且保持12-14小时。然后将混合物冷却至0℃，并且在0-5℃，历经30分钟滴加水(20)。将混合物置于室温并且搅拌30分钟。分离水层，并且用甲苯(20L)萃取。将合并的有机层用10％NaHCO3溶液(22μL)，然后用水(20μL)洗涤。将有机层在低于60℃减压浓缩。然后将所得粗化合物与庚烷(7L)共蒸馏。向得到的残留物中加入庚烷(5L)，并且将混合物在0-5℃搅拌1-2小时。然后将固体过滤，用冷庚烷(5L)洗涤，并且在25-30℃干燥2-3小时。产量6.2kg(67.8％)，HPLC纯度99.8。

实施例2.制备2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(III)

加入乙腈(50mL)、水(50mL)、碳酸钾*H2O(21.7g，2.07当量)和4-溴-2-氯苄腈(II)(14.0g，1.00当量)。将混合物在氮气气氛下回流约0.5小时。将混合物在氮气保护下冷却至60-70℃。在氮气保护下加入乙酸钯(II)Pd(OAc)2(0.10g，0.007当量)和三苯膦(0.40g，0024当量)。将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(I)(21.0g，1.17当量)溶于乙腈(30mL)中。真空除去空气并且用氮气代替。在70±3℃，在约0.5小时内将该溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在70±3℃搅拌2小时。在65-70℃分离并且从反应混合物中除去水相。向反应混合物中加入2mL氨水(25％)，然后将其冷却至20±5℃。在20±5℃逐渐加入水(80mL)。将混合物在20±5℃搅拌过夜。将结晶产物过滤并且用乙腈:水1:1(20mL)洗涤两次。将产物在50-60℃减压干燥。产量17.18g(92.3％)。HPLC纯度99.8％。

实施例3.制备2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(V)

加入2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(III)(10.0g，1.00当量)和甲醇(40mL)。在10±3℃加入30％HCl(0.3mL，0.08当量)。将混合物在10±3℃搅拌2小时。在10±5℃加入氨水(25％)(3.0mL，1.1当量)。在10-20℃逐渐加入水(15mL)。将混合物在20±5℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至0-5℃，并且在0-5℃搅拌4小时。将结晶产物过滤并且用冷水:甲醇混合物3:1(30mL)洗涤，并且在50-60℃干燥。产量6.78g(95.8％)。HPLC纯度99.7％。

实施例4.制备(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(VII)

将15g(73.7mmol)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(V)、26.5g(151mmol)的(S)-叔丁基-1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯(VI)、三苯膦(39.6g，151mmol)和84mL的EtOAc在氮气气氛下放入反应容器中。将混合物冷却至10±5℃。在搅拌下4小时期间均匀地加入DIAD(29.7mL，151mmol)，同时保持温度在10±10℃。将混合物温至20±5℃并且搅拌过夜。在搅拌下在10-30分钟期间滴加浓HCl(31.1mL，295mmol)，同时保持温度在30±5℃。将混合物在45±5℃搅拌直到反应完成。加入水(82.5mL)，并且将温度调节至35±5℃。然后加入DCM(105mL)，并且将混合物剧烈搅拌至少1分钟，并且使层分离10分钟。分离有机层，并且用60mL温水洗涤。合并水相并且用75mL DCM洗涤。然后将75mL DCM和19.3mL(125mmol)25％的铵溶液(NH4OH)加入到水相中。通过加入50％NaOH将pH设定为超过9，并且将混合物在40±5℃搅拌直到反应完成。通过加入50％NaOH将pH设定为超过9。将溶液在35℃通过硅藻土过滤，分离各层，并且分离有机相。在常压下蒸馏出DCM，直到留下25mL溶液。加入2-丙醇(4.65mL)，并且将温度调节至约50℃。然后在1小时期间加入90mL的正庚烷。当加入约22mL的正庚烷时，在溶液中加入晶种。混合物在6小时期间冷却至0±5℃，然后搅拌过夜。通过过滤分离沉淀的产物，用正庚烷(30mL)洗涤，并且在50℃真空干燥。产率81.8％。

实施例5.制备3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(VIII)

将3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸酯(5g，29.7mmol)、水(30mL)和48％氢氧化钠(2.83mL，52.0mmol)小心地加入到反应容器中。将混合物温至60-65℃并且搅拌直到反应完成。然后将混合物冷却至50℃。在50℃在1小时期间加入30％HCl(2.83mL，26.8mmol)，并且在加入HCl结束时在混合物中加入晶种。将混合物搅拌2小时。在50℃在3小时期间再加入30％HCl(2.451mL，23.19mmol)，然后在50℃搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀的产物，用水(5mL)洗涤，然后用甲醇(2.5mL)洗涤，并且在60℃真空干燥。产率92.8％。

实施例6.制备(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(IX)

将6.80g(44.1mmol)3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(VIII)、DCM(76mL)、10.33g(38.3mmol)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(VII)和DIPEA(18.04mL，104mmol)在氮气气氛下在约20℃放入反应烧瓶中。将混合物冷却至5℃。然后在剧烈搅拌下在约10℃在2小时期间加入28.2mL(49.9mmol)的在EtOAc中的T3P(1-丙膦酸环状酸酐)(50％)。将混合物在10±3℃搅拌过夜。然后向混合物中加入乙醇(30mL)。然后在约60℃蒸馏除去约70mL的DCM，并且在约60℃在混合物中加入晶种，然后在该温度搅拌30分钟。然后在约2小时期间加入水(40mL)、0.75mL在水中的30％HCl和乙醇(10mL)的混合物，然后在60±5℃搅拌约2小时。将混合物在4小时期间冷却至5-10℃，然后在该温度搅拌过夜。通过过滤分离沉淀的产物，用2×30mL水和1×20mL乙醇洗涤，并且在60℃真空干燥过夜。产率87.5％。

实施例7.制备N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(IA)

将100mg(0.25mmol)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(IX)和5mL EtOH加入反应烧瓶中，并且作为EtOH悬浮液缓慢加入19mg(0.5mmol)硼氢化钠。将反应搅拌过夜至完成。滴加0.5mL水和1mL 0.5M HCl。将溶液蒸发至干，并且加入20mL DCM。将混合物用10mL 1M NaHCO3和10mL水洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，得到76mg产物。产率76％。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680018881.7 (22)申请日 2016.04.08 (30)优先权数据 20150111 2015.04.09 FI (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.09.27 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/FI2016/050220 2016.04.08 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/162604 EN 2016.10.13 (71)申请人奥赖恩公司地址芬兰埃斯波 (72)发明人 I莱蒂宁O卡亚雷宁 (74)专利代理机构北京。

2、市中咨律师事务所 11247 代理人沈晓书黄革生 (51)Int.Cl. C07D 231/12(2006.01) C07D 231/14(2006.01) C07D 405/04(2006.01) (54)发明名称用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法 (57)摘要本发明涉及制备酰胺结构的雄激素受体 (AR)拮抗剂例如N-(S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1A)及其关键中间体例如2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(V)的改善的方法。 AR拮抗剂可用于治疗癌症，特别是前列腺癌和。

3、其它需要AR拮抗作用的疾病。权利要求书5页说明书10页 CN 107428695 A 2017.12.01 CN 107428695 A 1.制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法包括以下步骤： a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应形成式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈 b)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(II。

4、I)化合物； c)加入碱以中和混合物；和 d)分离式(V)化合物。 2.根据权利要求1的方法，包括以下步骤： a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应；权利要求书 1/5 页 2 CN 107428695 A 2 b)分离乙腈相； c)在冷却的乙腈相中加入水； d)分离沉淀的式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈 e)用催化量的HCl在甲醇溶剂。

5、中处理式(III)化合物； f)加入碱以中和混合物； g)在混合物中加入水；和 h)分离沉淀的式(V)化合物。 3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)中每式(II)化合物的量使用的Pd(OAc)2的量为约0.5至约2，优选约0.6至约0.8， mol-。 4.根据权利要求1或2或3的方法，其中Pd(OAc)2与三苯膦的摩尔比例为1:3。 5.根据前述权利要求任意一项的方法，其中碱是碳酸钾。 6.根据前述权利要求任意一项的方法，其中步骤a)的反应温度为约60至约75，优选 703。 7.根据前述权利要求任意一项的方法，其中步骤a)在氮气流下进行。 8.根据权利要求2-7任意。

6、一项的方法，其中在步骤c)之前将碱加入至分离的乙腈相中。 9.根据权利要求8的方法，其中碱是氨水。 10.根据权利要求2-9任意一项的方法，其中步骤c)后的混合物的温度为10-40，优选 205。 11.根据前述权利要求任意一项的方法，其中步骤a)的反应时间为1-8小时，优选2-4小时。 12.根据权利要求2至11任意一项的方法，其中步骤e)中每式(III)化合物的量使用的 HCl的量为约0.05至约0.2，优选约0.07至约0.10，摩尔当量。 13.根据权利要求2至12任意一项的方法，其中步骤e)的反应温度为0-20，优选105 。 14.根据权利要求2至13任意一。

7、项的方法，其中步骤e)的反应时间为1-8小时，优选2-4 小时。 15.根据权利要求2至14任意一项的方法，其中步骤f)使用的碱是氨水。 16.根据权利要求2至15任意一项的方法，其中步骤g)后的混合物的温度为10-20。 17.根据权利要求2至16任意一项的方法，其中步骤h)的分离在0-5进行。 18.制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法权利要求书 2/5 页 3 CN 107428695 A 3 包括以下步骤： a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基)苄腈 b)加入碱以中和混合。

8、物； c)分离沉淀的式(V)化合物。 19.根据权利要求18的方法，包括以下步骤： a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基)苄腈 b)加入碱以中和混合物； c)在混合物中加入水；和 d)分离沉淀的式(V)化合物。 20.式(V)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式(V)化合物根据权利要求1-19任意一项制备。 21.制备式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈的方法权利要求书 3/5 页 4 CN 107428695 A 4 包括以下步骤： a)将式(I。

9、)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应 22.根据权利要求21的方法，包括以下步骤： a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应； b)分离乙腈相； c)在冷却的乙腈相中加入水； d)分离沉淀的式(III)化合。

10、物。 23.式(III)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式(III)化合物根据权利要求21或22制备。权利要求书 4/5 页 5 CN 107428695 A 5 24.制备式(1A)化合物的方法包括以下步骤： i)将式(V)化合物与式(VI)化合物反应制备式(VII)化合物； j)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应制备式(IX)化合物；和 k)还原式(IX)化合物，制备式(1A)化合物；其中，式(V)化合物根据权利要求1-19任意一项制备。权利要求书 5/5 页 6 CN 107428695 A 6 用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法技术领。

11、域 0001 本发明涉及制备酰胺结构的雄激素受体拮抗剂例如N-(S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1A)及其关键中间体例如2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(V)的改善的方法。 0002 发明背景 0003 化合物式(1A)的N-(S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5- (1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺及其衍生物已经公开于WO2011/051540中。式(1A)化合物及其衍生物是有效的雄激素受体(AR)拮抗剂，其可用于治疗癌症，特别是前列。

12、腺癌和其它需要AR拮抗作用的疾病。 0004 0005 WO 2011/051540公开了通过式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈中间体制备式 (1A)化合物的方法。式(V)的中间体如方案I所示制备： 0006 0007 方案1 0008 该方法包括在Suzuki反应中使1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(I)与4-溴-2-氯苄腈(II)反应，得到式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈。 Suzuki反应在双(三苯基膦)氯化钯(II)催化剂和碳酸钠碱的存在下在THF- 水溶剂中进行。反应完成后，。

13、将溶剂蒸馏至几乎干燥，并且加入水以沉淀式(III)化合物。分离的式(III)化合物随后用在乙醇中的10HCl处理，得到分离的式(IV)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈盐酸盐。最后，通过用氢氧化钠在水-甲醇溶剂中处理式(IV)化合物，得到式 (V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈。 0009 在WO 2012/143599中公开了制备式(V)化合物的类似方法。 Suzuki反应在THF-甲苯-水溶剂中进行，并且还使用相转移催化剂(TBAB)。式(III)化合物的分离通过加入水并且蒸馏分离的有机相接近干燥，然后加入乙醇并且过滤结晶产物来进行。分离的式(。

14、III)化合物用在乙醇中的10HCl处理，得到式(IV)化合物。将该化合物溶于甲醇中，用活性炭和硅藻土处理。蒸馏出部分甲醇，并且加入水和50NaOH。反应完成后，蒸馏出甲醇，并且加入水以沉淀式(V)化合物。三个阶段的总产率为84.5。 0010 上述方法具有若干缺陷。有效进行Suzuki反应所需的昂贵的双(三苯基膦)氯化钯 (II)催化剂的量高达约5mol-。使用乙醇HCl是不切实际的，并且由于许多蒸馏至干燥，该说明书 1/10 页 7 CN 107428695 A 7 方法的后处理非常复杂，这是大规模处理的很难的操作。此外，几种分离使得该方法麻烦并且。

15、降低产率。 0011 因此，需要一种更实用和更经济的方法，其适用于大规模制备中间体例如式(V)化合物。 0012 发明概述 0013 现已发现式(V)化合物可以使用更实用和经济并且适合大规模使用的方法制备。特别地，可以显著降低昂贵的钯催化剂的量，并且避免麻烦的蒸馏步骤以及使用乙醇HCl。此外，分离步骤的数量减少导致更高的产率。在终产物中发现的钯残留物的水平也显著降低。 0014 因此，本发明提供了制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法， 0015 0016 包括以下步骤： 0017 a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5。

16、-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 0018 0019 与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应 0020 0021 形成式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈 0022 0023 b)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物； 0024 c)加入碱以中和混合物；和 0025 d)分离式(V)化合物。 0026 另一方面，本发明提供了制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法 0027 说明书 2/10 页 8 CN 107。

17、428695 A 8 0028 包括以下步骤： 0029 a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 0030 0031 与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应； 0032 0033 b)分离乙腈相； 0034 c)在冷却的乙腈相中加入水； 0035 d)分离沉淀的式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈 0036 0037 e)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物； 0038 。

18、f)加入碱以中和混合物； 0039 g)在混合物中加入水；和 0040 h)分离沉淀的式(V)化合物。 0041 另一方面，本发明提供了制备式式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法 0042 0043 包括以下步骤： 0044 a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吡唑-5-基)苄腈 0045 0046 b)加入碱以中和混合物； 0047 c)分离沉淀的式(V)化合物。 0048 另一方面，本发明提供了制备式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈的方法说明书 3/10 页 9 CN 107428。

19、695 A 9 0049 0050 包括以下步骤： 0051 a)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吡唑-5-基)苄腈 0052 0053 b)加入碱以中和混合物； 0054 c)在混合物中加入水；和 0055 d)分离沉淀的式(V)化合物。 0056 另一方面，本发明提供了式(V)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式(V) 化合物根据以上公开的任何方法制备。 0057 另一方面，本发明提供了制备式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈的方法 0058 0059 。

20、包括以下步骤： 0060 a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 0061 0062 与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应 0063 0064 另一方面，本发明提供了制备式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈的方法说明书 4/10 页 10 CN 107428695 A 10 0065 0066 包括以下步骤： 0067 a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4。

21、,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 0068 0069 与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应 0070 0071 b)分离乙腈相； 0072 c)在冷却的乙腈相中加入水； 0073 d)分离沉淀的式(III)化合物。 0074 在另一方面，本发明提供了式(III)化合物在制备式(1A)化合物中的用途，其中式 (III)化合物根据以上公开的任何方法制备。 0075 发明详述 0076 本文所用的术语 “Pd(OAc)2的mol-” 是指反应步骤中使用的Pd(OAc)2催化剂的量 (以。

22、摩尔计)相对于起始化合物的量(以摩尔计)的百分比。例如，如果在反应步骤a)中每 1mol溴-2-氯苄腈使用0.005mol的Pd(OAc)2，步骤a)中使用的Pd(OAc)2的mol-为(0.005/ 1)*100mol-0.5mol-。 0077 互变异构体：由于吡唑环的氢原子可以以1-位和2-位之间的互变异构平衡存在，本领域技术人员认识到，在吡唑环中包含氢原子的本文公开的化学式和化学名称包括该化合物的互变异构体。例如，化学名称为 “2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈” 和相应的式(V)包括该化合物的互变异构体，即 “2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈” 。 0。

23、078 根据本发明，式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈 0079 0080 通过以下制备 0081 a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑说明书 5/10 页 11 CN 107428695 A 11 0082 0083 与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应 0084 0085 形成式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈 0086 0087 b)用催化量的HCl在甲醇。

24、溶剂中处理式(III)化合物； 0088 c)加入碱以中和混合物；和 0089 d)分离式(V)化合物。 0090 根据本发明，特别地，式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈 0091 0092 通过以下制备 0093 a)将式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 0094 0095 与式(II)的4-溴-2-氯苄腈在升高的温度在Pd(OAc)2、三苯膦和碱的存在下在乙腈-水溶剂中反应 0096 0097 b)分离乙腈相； 0098 c)在冷却的乙腈相中加入水； 0099 d)分离沉淀的。

25、式(III)的2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈说明书 6/10 页 12 CN 107428695 A 12 0100 0101 e)用催化量的HCl在甲醇溶剂中处理式(III)化合物； 0102 f)加入碱以中和混合物； 0103 g)在混合物中加入水；和 0104 h)分离沉淀的式(V)化合物。 0105 发现通过将步骤a)中的溶剂改变为乙腈-水混合物，并且将催化剂改变为Pd (OAc)2和三苯膦，可以显著降低昂贵的Pd催化剂的量。特别地，每有效进行Suzuki反应所需的式(II)的4-溴-2-氯苄腈的量的Pd(OAc)2的量低至约0.。

26、5至约2mol-，优选约0.6至约 0.8mol-。此外，在Suzuki反应完成后，乙腈-水溶剂形成两个分开的液相，并且分离式 (III)化合物与乙腈相是容易的，而不需要任何蒸馏步骤。 0106 式(I)和(II)的化合物是可商购获得的，或者它们可以根据本领域已知的方法制备。 0107 为了进行Suzuki反应，可以将乙腈、水、碱和式(II)的4-溴-2-氯苄腈的混合物首先在氮气气氛下回流约15至60分钟，例如约30分钟。反应优选在氮气流下进行。因此，除去空气，例如通过回流并且用氮气代替。在乙腈-水溶剂中，乙腈与水的比例通常为约25:75至约75:25。

27、，优选约35:65至约65:35，更优选约40:60至约60:40，例如50:50，按体积计。碱是合适地是无机碱，优选碳酸钾。 0108 然后，将混合物适当地冷却至60-70，并且加入Pd(OAc)2和三苯膦。在该方法中使用的Pd(OAc)2与三苯膦的摩尔比适合地为约1:3。每式(II)的4-溴-2-氯苄腈的量的Pd (OAc)2的量通常为约0.5至约2mol-，优选约0.6至约0.8mol-。式(I)化合物可以溶解在乙腈中并且缓慢加入至混合物中，例如0.5小时期间。然后将反应混合物在约60至约75，优选在703的温度搅拌足够时间以完成反应，通常为约1至约。

28、5小时，例如2小时。形成分离的水相和乙腈相，并且可以在65-70的温度适当地从混合物中弃去水相。为了防止四氢吡喃基环可能从式(III)化合物脱离，可以在此阶段向分离的乙腈相中加入碱，例如氨水 (25)。然后可以通过将混合物冷却，例如至205，并且通过向冷却的混合物中逐渐加入水来使式(III)化合物沉淀。加入的水的量适合地为乙腈溶剂体积的约80-120，例如约 100。该混合物可以在205搅拌一段时间以完成式(III)化合物的沉淀，例如约6至24 小时。可以例如通过过滤分离沉淀的产物，并且用乙腈-水洗涤并且干燥例如在减压下，在约50-60。 0109 此外。

29、，发现式(III)化合物转化为式(V)化合物可以在一锅法中进行而不分离式 (IV)化合物。不需要蒸馏步骤，并且该方法只能使用催化量的30HCl水溶液进行，这比使用乙醇HCl更为实用。式(V)化合物的分离是容易的，并且整个过程提供了改善的产率。 0110 式(III)化合物转化为式(V)化合物可以通过在降低的温度，例如0-15，例如10 3适当地将式(III)化合物、甲醇和少量30HCl(水溶液)混合而进行。 HCl的量可以为每1摩尔式(III)化合物约0.05至约0.1、例如0.08摩尔当量。将混合物在上述温度搅拌发生四氢吡喃基环分离所需的时间，例如0.5至5小时。

30、，例如2小时。然后在上述温度将碱(例如氨说明书 7/10 页 13 CN 107428695 A 13 水(25)加入到混合物中。此后，逐渐加入水，例如在10-20，并且将混合物搅拌，例如6 至24小时。加入的水的量适合地为甲醇溶剂体积的约30-50，例如35-40。通过将混合物冷却至例如约0-5，并且在该温度搅拌足以完成沉淀的时间，适当地为约1至约8小时，例如约3至约5小时，可以沉淀式(V)化合物。沉淀的产物可以分离，例如通过过滤，并且用冷水:甲醇混合物3:1洗涤并且干燥，例如在约50-60的减压下。 0111 式(1A)化合物可以由式(V)化合物。

31、制备，例如使用WO 2011/051540和WO 2012/ 143599中描述的方法制备。例如，根据一个实施方案，制备式(1A)化合物的方法包括以下步骤： 0112 i)将式(V)化合物 0113 0114 与式(VI)化合物反应 0115 0116 制备式(VII)化合物 0117 0118 j)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应 0119 0120 制备式(IX)化合物；和 0121 0122 k)还原式(IX)化合物，制备式(1A)化合物。 0123 步骤i)的反应可以例如使用Mitsunobu反应条件，例如在室温，在三苯膦和DIAD (偶氮二甲酸二异丙酯。

32、)的存在下，在适合的溶剂例如THF或EtOAc中进行，然后通过用HCl处理，最后用碱例如NaOH处理进行Boc-脱保护。 0124 反应步骤j)可以在室温，在适合的活化剂和偶联剂体系例如DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)、 EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和无水HOBt(1-羟基-苯并三唑) 的组合的存在下，在适合的溶剂例如DCM中进行。作为HOBt的替代物，可以使用HBTU(O-(苯说明书 8/10 页 14 CN 107428695 A 14 并三唑-1-基)-N,N,N ,N -四甲基脲六氟磷酸盐)。或者，可以使用DIPEA和T3P(1-。

33、丙膦酸环状酸酐)的组合作为活化剂和偶联剂体系。 0125 反应步骤k)可以在室温，通过用还原剂，例如硼氢化钠在适合的溶剂例如乙醇中处理式(IX)化合物，然后用HCl水溶液处理该混合物来进行。 0126 通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。 0127 实施例1.制备式(I)的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 0128 将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(5kg)、 THF(7.0L)和甲苯(28 L)在室温(RT) 在氮气气氛下混合。将混合物冷却至0，在0-5，历经2-3小时滴加n。

34、-BuLi(17.9kg， 1.42M，在己烷中)，并且将混合物在0-5搅拌1小时。在0-5，历经45分钟滴加硼酸三异丙酯(6.8kg)。将混合物置于室温并且搅拌1-2小时。在室温，历经20-30分钟向该混合物中分批加入频哪醇(3.88kg)，随后搅拌45分钟。将混合物冷却至0，并且在0-5历经30分钟滴加乙酸(3.9kg)。将混合物置于室温并且保持12-14小时。然后将混合物冷却至0，并且在 0-5，历经30分钟滴加水(20)。将混合物置于室温并且搅拌30分钟。分离水层，并且用甲苯 (20L)萃取。将合并的有机层用10NaHCO3溶液(22 L)，。

35、然后用水(20 L)洗涤。将有机层在低于60减压浓缩。然后将所得粗化合物与庚烷(7L)共蒸馏。向得到的残留物中加入庚烷 (5L)，并且将混合物在0-5搅拌1-2小时。然后将固体过滤，用冷庚烷(5L)洗涤，并且在25- 30干燥2-3小时。产量6.2kg(67.8)， HPLC纯度99.8。 0129 实施例2.制备2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(III) 0130 加入乙腈(50mL)、水(50mL)、碳酸钾*H2O(21.7g， 2.07当量)和4-溴-2-氯苄腈(II) (14.0g， 1.00当量)。将混合物在氮气气氛下回。

36、流约0.5小时。将混合物在氮气保护下冷却至 60-70。在氮气保护下加入乙酸钯(II)Pd(OAc)2(0.10g， 0.007当量)和三苯膦(0.40g， 0024当量)。将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吡唑(I)(21.0g， 1.17当量)溶于乙腈(30mL)中。真空除去空气并且用氮气代替。在 703，在约0.5小时内将该溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在703搅拌2小时。在65-70分离并且从反应混合物中除去水相。向反应混合物中加入2mL氨水(25)，然后将其冷却至205。在。

37、205逐渐加入水(80mL)。将混合物在205搅拌过夜。将结晶产物过滤并且用乙腈:水1:1(20mL)洗涤两次。将产物在50-60减压干燥。产量17.18g (92.3)。 HPLC纯度99.8。 0131 实施例3.制备2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(V) 0132 加入2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(III)(10.0g， 1.00当量)和甲醇(40mL)。在103加入30HCl(0.3mL， 0.08当量)。将混合物在103搅拌2小时。在105加入氨水(25)(3.0mL， 1.1当量)。在10-20逐渐加入水(15。

38、mL)。将混合物在205搅拌过夜。然后将混合物冷却至0-5，并且在0-5搅拌4小时。将结晶产物过滤并且用冷水:甲醇混合物3:1(30mL)洗涤，并且在50-60干燥。产量6.78g(95.8)。 HPLC纯度99.7。 0133 实施例4.制备(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(VII) 0134 将15g(73.7mmol)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(V)、 26.5g(151mmol)的(S)-叔丁基-1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯(VI)、三苯膦(39.6g， 151mmol)和84mL的EtOAc在氮气气氛说明书 9。

39、/10 页 15 CN 107428695 A 15 下放入反应容器中。将混合物冷却至105。在搅拌下4小时期间均匀地加入DIAD (29.7mL， 151mmol)，同时保持温度在1010。将混合物温至205并且搅拌过夜。在搅拌下在10-30分钟期间滴加浓HCl(31.1mL， 295mmol)，同时保持温度在305。将混合物在 455搅拌直到反应完成。加入水(82.5mL)，并且将温度调节至355。然后加入DCM (105mL)，并且将混合物剧烈搅拌至少1分钟，并且使层分离10分钟。分离有机层，并且用 60mL温水洗涤。合并水相并且用75mL DCM洗涤。。

40、然后将75mL DCM和19.3mL(125mmol)25的铵溶液(NH4OH)加入到水相中。通过加入50NaOH将pH设定为超过9，并且将混合物在405 搅拌直到反应完成。通过加入50NaOH将pH设定为超过9。将溶液在35通过硅藻土过滤，分离各层，并且分离有机相。在常压下蒸馏出DCM，直到留下25mL溶液。加入2-丙醇 (4.65mL)，并且将温度调节至约50。然后在1小时期间加入90mL的正庚烷。当加入约22mL 的正庚烷时，在溶液中加入晶种。混合物在6小时期间冷却至05，然后搅拌过夜。通过过滤分离沉淀的产物，用正庚烷(30mL)洗涤，并且在50。

41、真空干燥。产率81.8。 0135 实施例5.制备3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(VIII) 0136 将3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸酯(5g， 29.7mmol)、水(30mL)和48氢氧化钠 (2.83mL， 52.0mmol)小心地加入到反应容器中。将混合物温至60-65并且搅拌直到反应完成。然后将混合物冷却至50。在50在1小时期间加入30HCl(2.83mL， 26.8mmol)，并且在加入HCl结束时在混合物中加入晶种。将混合物搅拌2小时。在50在3小时期间再加入 30HCl(2.451mL， 23.19mmol)，然后在50搅拌30分钟。通过过滤分离。

42、沉淀的产物，用水 (5mL)洗涤，然后用甲醇(2.5mL)洗涤，并且在60真空干燥。产率92.8。 0137 实施例6.制备(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2- 基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(IX) 0138 将6.80g(44.1mmol)3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(VIII)、 DCM(76mL)、 10.33g (38.3mmol)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(VII)和DIPEA(18.04mL， 104mmol)在氮气气氛下在约20放入反应烧瓶中。将混合物冷却至5。然后在剧。

43、烈搅拌下在约10在2小时期间加入28.2mL(49.9mmol)的在EtOAc中的T3P(1-丙膦酸环状酸酐) (50)。将混合物在103搅拌过夜。然后向混合物中加入乙醇(30mL)。然后在约60蒸馏除去约70mL的DCM，并且在约60在混合物中加入晶种，然后在该温度搅拌30分钟。然后在约2小时期间加入水(40mL)、 0.75mL在水中的30HCl和乙醇(10mL)的混合物，然后在60 5搅拌约2小时。将混合物在4小时期间冷却至5-10，然后在该温度搅拌过夜。通过过滤分离沉淀的产物，用230mL水和120mL乙醇洗涤，并且在60真空干燥过夜。产率 87.5。。

44、 0139 实施例7.制备N-(S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5- (1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(IA) 0140 将100mg(0.25mmol)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基) 丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(IX)和5mL EtOH加入反应烧瓶中，并且作为EtOH悬浮液缓慢加入19mg(0.5mmol)硼氢化钠。将反应搅拌过夜至完成。滴加0.5mL水和1mL 0.5M HCl。将溶液蒸发至干，并且加入20mL DCM。将混合物用10mL 1M NaHCO3和10mL水洗涤，然后经Na2SO4 干燥。过滤和蒸发后，得到76mg产物。产率76。说明书 10/10 页 16 CN 107428695 A 16 。

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