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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201710945480.2 (22)申请日 2017.10.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 107722003 A (43)申请公布日 2018.02.23 (73)专利权人 山东罗欣药业集团恒欣药业有限 公司 地址 273400 山东省临沂市费县经济开发 区岩滨路西侧 (72)发明人 刘振腾王军付艳肖孙运贝 王立标 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) (56)对比文件 CN 105111205 B,2017.01.04, C。
2、N 106608876 A,2017.05.03, US 20170247380 A1,2017.08.31, Peter L. Toogood等.Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin- Dependent Kinase 4/6. J. Med. Chem. .2005,第48卷第2388-2406页. 李婧瑶等.帕博西尼合成路线图解. 中国药 物化学杂志 .2016,第26卷(第3期),第263-265 页. 周海平等.帕布昔利布合成路线图解. 中国 医药工业杂志 .2017,第48卷(第5期),第758- 761页.。
3、 审查员 吴姗姗 (54)发明名称 一种帕布昔利布的合成方法 (57)摘要 本发明属于药物合成领域， 涉及一种抗肿瘤 药物帕布昔利布的合成方法。 本发明提供了一种 新的帕布昔利布的合成方法， 以化合物4为起始 原料， 与化合物5在有机溶剂中发生成环反应制 得化合物3， 然后化合物3与化合物2、 环戊胺进行 “一锅法” 反应制得化合物1。 该方法起始原料易 得， 反应条件温和， 工艺路线简单可控， 副产物 低， 产品总收率提高， 适合工业化大生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 107722003 B 2018.11.06 CN 107722003 B 1.一种帕布昔利布的合成方法， 其特征。
4、在于， 所述合成方法包括如下步骤： (1)化合物4与化合物5在路易斯酸、 有机溶剂1及碱中成环反应制得化合物3； (2)化合物3与有机溶剂2混合， 依次加入环戊胺、 醇钠、 化合物2进行 “一锅法” 反应制得 化合物1； 2.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(1)所述的化合物4、 化合物5、 路易 斯酸、 碱的摩尔比为11.1:1:11.5:12。 3.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(1)所述的路易斯酸为三氯化铝、 三 氯化铁或二氯化锌。 4.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(1)所述的有机溶剂1为乙醇、 甲醇、 正丙醇、 二氯甲烷或DMF。 。
5、5.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(1)所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾 或碳酸钾。 6.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(2)所述的化合物3、 环戊胺、 醇钠、 化合物2摩尔比为1:0.91:12:1。 7.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(2)所述的有机溶剂2为异丙醇、 乙 醇、 甲醇或二氯甲烷。 8.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(2)所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠。 9.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 具体步骤如下： 1)于三口瓶中加入化合物4、 化合物5、 路易斯酸， 加入有机溶剂1， 室温搅拌4h， 加入碱，。
6、 室温搅拌3h， 用稀盐酸调节pH至5， 搅拌30min后升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得化合物3； 2)化合物3与有机溶剂2混合， 加入环戊胺， 控制温度2060， 加热回流4h， 加入醇钠， 搅拌30min后， 加入化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干 燥， 得到化合物1。 10.如权利要求9所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(1)所述的稀盐酸浓度为2M。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107722003 B 2 一种帕布昔利布的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成领域， 具体涉及抗肿瘤药物帕布昔利布的。
7、合成方法。 背景技术 0002 帕布昔利布(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激 酶(CDK4/6)抑制剂， 2013年4月获得美国FDA的 “突破性疗法” 资格。 由于其III期临床上的良 好表现， 辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请， 并获得优先审查资格， 用于雌激素 受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。 该药的研究 成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。 0003 帕布昔利布(Palbociclib， I)的化学名为： 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-5- (1-哌嗪基)-。
8、2-吡啶基氨基吡啶并2， 3-d嘧啶-7(8H)-酮， 其结构式为： 0004 0005 目前关于帕布昔利布合成路线和制备方法报道情况如下： 0006 1.PCT申请WO2008032157公开了的合成路线： 0007 0008 该反应合成路线较长， 操作繁琐， 产品总收率低， 且用到了对环境不友好的强腐蚀 性的试剂溴素。 0009 2.原研公司PCT专利WO2003062236、 WO2008032157、 WO2012018540和WO2012068381 报道的合成路线， 存在主要原料2,5,6-三取代嘧啶环原料难得的问题， 即便是合成需要多 步反应， 副反应复杂的问题， 同时在合成帕布。
9、昔利布后续反应中存在竞争反应， 影响产品的 说明书 1/5 页 3 CN 107722003 B 3 总收率。 0010 3.专利CN104447743B针对现有技术问题， 公开了另一种合成新的路线： 0011 0012 尽管该条路线解决了现有技术中原料难得， 缩短工艺路线的问题， 但依然存在步 骤三中化合物和化合物缩合反应收率低(58.2)的问题， 会影响终产品的总收率。 0013 针对现有技术存在的一系列问题， 寻求原料易得， 反应步骤少， 产品收率高， 副产 物低， 适合工业化大生产合成路线， 具有重要的意义。 发明内容 0014 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷， 提供了一种新的帕布。
10、昔利布的合成方 法， 该方法起始原料易得， 反应条件温和， 工艺路线简单可控， 副产物低， 产品总收率提高， 适合工业化大生产。 0015 为实现本发明的目的， 采用技术方案如下： 0016 一种帕布昔利布的合成方法， 包括如下步骤： 0017 (1)化合物4与化合物5在路易斯酸、 有机溶剂1及碱中发生成环反应制得化合物3； 0018 0019 (2)化合物3与有机溶剂2混合， 依次加入环戊胺、 醇钠、 化合物2进行 “一锅法” 反应 制得化合物1； 0020 0021 本发明合成路线如下： 说明书 2/5 页 4 CN 107722003 B 4 0022 0023 优选地， 步骤(1)所述。
11、的化合物4、 化合物5、 路易斯酸、 碱的摩尔比为11.1:1:1 1.5:12。 0024 步骤(1)所述的路易斯酸为三氯化铝、 三氯化铁或二氯化锌。 0025 步骤(1)所述的有机溶剂1为乙醇、 甲醇、 正丙醇、 二氯甲烷或DMF。 0026 步骤(1)所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾或碳酸钾。 0027 步骤(2)所述的化合物3、 环戊胺、 醇钠、 化合物2摩尔比为1:0.91:12:1。 0028 步骤(2)所述的有机溶剂2为异丙醇、 乙醇、 甲醇或二氯甲烷。 0029 步骤(2)所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠。 0030 该合成方法具体步骤如下： 0031 1)于三口瓶中加入化合物4、 化。
12、合物5、 路易斯酸， 加入有机溶剂1， 室温搅拌4h， 加 入碱， 室温搅拌3h， 用稀盐酸调节pH至5， 搅拌30min后升至60， 待固体完全溶解后冷却至 室温， 减压过滤， 干燥后得化合物3； 0032 2)化合物3与有机溶剂2混合， 加入环戊胺， 控制温度2060， 加热回流4h， 加入 醇钠， 搅拌30min后， 加入化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到化合物1。 0033 优选地， 步骤(1)所述的稀盐酸浓度为2M。 0034 本发明与现有技术相比， 取得以下有益效果： 0035 (1)起始原料易得， 且步骤(1)成环反应条件温和，。
13、 该步反应收率达到80以上； 0036 (2)步骤(2)中采用 “一锅法” 反应， 简化了反应路线， 提高了产品总收率； 0037 (3)整条路线只有两步， 工艺路线简单， 反应条件温和可控， 副产物低， 总收率高， 适合工业化生产。 具体实施方式 0038 下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明， 但并不因此而限 定本发明的内容。 其中， N-5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基胍(5)的制备参见文献WO2006095159 的制备方法。 0039 实施例1 0040 (1)化合物3的制备 0041 于三口瓶中加入18.62g化合物4、 22.03g化合物5、 13.33g三氯化铝。
14、， 加入250ml乙 醇， 室温搅拌4h， 加入4.00g氢氧化钠， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 搅拌30min 说明书 3/5 页 5 CN 107722003 B 5 后升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得29.02g化合物3， 收率为 84.69， 纯度99.92。 0042 (2)化合物1的制备 0043 17.12g化合物3与200ml异丙醇混合， 加入4.26g环戊胺， 控制温度2060， 加热 回流4h， 加入2.70g甲醇钠， 搅拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过 滤， 用去离子水进行洗涤， 。
15、真空干燥， 得到20.15g化合物1， 收率89.87， 纯度99.81。 0044 实施例2 0045 (1)化合物3的制备 0046 于三口瓶中加入20.18g化合物4、 22.03g化合物5、 24.33g三氯化铁， 加入250ml二 氯甲烷， 室温搅拌4h， 加入11.22g氢氧化钾， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 搅拌 30min后升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得28.91g化合物3， 收 率为84.33， 纯度99.87。 0047 (2)化合物1的制备 0048 17.12g化合物3与200ml二氯甲烷混合， 加入3.83g环戊胺，。
16、 控制温度2060， 加 热回流4h， 加入6.81g乙醇钠， 搅拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到18.23g化合物1， 收率90.32， 纯度99.76。 0049 实施例3 0050 (1)化合物3的制备 0051 于三口瓶中加入19.55g化合物4、 22.03g化合物5、 16.36g二氯化锌， 加入250ml甲 醇， 室温搅拌4h， 13.8g碳酸钾， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 搅拌30min后升至 60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得28.98g化合物3。
17、， 收率为84.56， 纯度99.90。 0052 (2)化合物1的制备 0053 17.12g化合物3与200ml乙醇混合， 加入4.26g环戊胺， 控制温度2060， 加热回 流4h， 加入5.40g甲醇钠， 搅拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过 滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到20.10g化合物1， 收率89.65， 纯度99.80。 0054 实施例4 0055 (1)化合物3的制备 0056 于三口瓶中加入18.99g化合物4、 22.03g化合物5、 14.67g三氯化铝， 加入250ml正 丙醇， 室温搅拌4h， 加入氢氧化钠6。
18、.0g， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 搅拌30min 后升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得28.78g化合物3， 收率为 83.96， 纯度99.89。 0057 (2)化合物1的制备 0058 17.12g化合物3与200ml甲醇混合， 加入4.09g环戊胺， 控制温度2060， 加热回 流4h， 加入5.11g乙醇钠， 搅拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过 滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到19.40g化合物1， 收率90.17， 纯度99.83。 0059 实施例5 0060 (1)化合物3。
19、的制备 0061 于三口瓶中加入19.55g化合物4、 22.03g化合物5、 16.00g三氯化铝， 加入DMF 说明书 4/5 页 6 CN 107722003 B 6 250ml， 室温搅拌4h， 加入6.00g氢氧化钠， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 搅拌 30min后升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得28.82g化合物3， 收 率为84.07， 纯度99.87。 0062 (2)化合物1的制备 0063 17.12g化合物3与200ml二氯甲烷混合， 加入4.05g环戊胺， 控制温度2060， 加 热回流4h， 加入4.05g甲醇钠， 搅。
20、拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到19.39g化合物1， 收率91.06， 纯度99.82。 0064 实施例6 0065 (1)化合物3的制备 0066 于三口瓶中加入19.55g化合物4、 22.03g化合物5、 19.46g三氯化铁， 加入250ml乙 醇， 室温搅拌4h， 加入8.42g氢氧化钾， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 搅拌30min 后升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得28.63g化合物3， 收率为 83.51， 纯度99.88。 0067 (2)。
21、化合物1的制备 0068 17.12g化合物3与200ml乙醇混合， 加入4.05g环戊胺， 控制温度2060， 加热回 流4h， 加入5.10g乙醇钠， 搅拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过 滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到19.25g化合物1， 收率90.38， 纯度99.79。 0069 实施例7 0070 (1)化合物3的制备 0071 于三口瓶中加入19.55g化合物4、 22.03g化合物5、 16.36g二氯化锌， 加入250ml乙 醇， 室温搅拌4h， 加入20.73g碳酸钾， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 。
22、搅拌30min后 升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得28.39g化合物3， 收率为 82.78， 纯度99.83。 0072 (2)化合物1的制备 0073 17.12g化合物3与200ml异丙醇混合， 加入4.05g环戊胺， 控制温度2060， 加热 回流4h， 加入4.05g甲醇钠， 搅拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过 滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到19.17g化合物1， 收率89.99， 纯度99.78。 0074 实施例8 0075 (1)化合物3的制备 0076 于三口瓶中加入19.55g化合物4、 。
23、22.03g化合物5、 16.00g三氯化铝， 加入250ml乙 醇， 室温搅拌4h， 加入6.00g氢氧化钠， 室温搅拌3h， 用2M稀盐酸适量调节pH至5， 搅拌30min 后升至60， 待固体完全溶解后冷却至室温， 减压过滤， 干燥后得29.05g化合物3， 收率为 84.81， 纯度99.95。 0077 (2)化合物1的制备 0078 17.12g化合物3与200ml异丙醇混合， 加入4.05g环戊胺， 控制温度2060， 加热 回流4h， 加入5.10g乙醇钠， 搅拌30min后， 加入6.46g化合物2进行回流反应3h， 降至常温， 过 滤， 用去离子水进行洗涤， 真空干燥， 得到19.55g化合物1， 收率91.89， 纯度99.91。 说明书 5/5 页 7 CN 107722003 B 7 。