通过一酰化二胺中间体制备不对称环脲的方法 发明领域
本发明描述了通过选择性酰化取代的1，4-二氨基丁烷制备不对称N，N’-二取代环脲的方法，该不对称N，N’-二取代环脲适宜用作HIV蛋白酶抑制剂。
发明背景
US专利5,610,294公开了适宜用作HIV蛋白酶抑制剂化合物的式(X)环脲化合物。
US专利5,532,357公开了通过异脲中间体(XX)制备式(X)化合物例如化合物(X-a)的方法。该异脲(XX)可以用于制备式(X)化合物，该式(X)化合物是不对称环脲。
在环脲HIV蛋白酶抑制剂合成中关键的中间体例如(X-a)是对称二胺(I)(L.Rossano等，Tetrahedron.Lett.，1995，36，4967-4970)。工艺的发展使得(I)可以被一酰化成不对称化合物例如(X-a)。该一酰化作用使得可以合成不同于(I)中对称胺的不对称环脲。此外，一酰基化合物(I)可以如下制备：首先，使化合物(I)二酰化，然后选择性水解，得到同样的(I)的一酰化衍生物。
T.Blacklock等(J.Org.Chem，1988，53，836-844)公开了L-赖氨酸与三氟乙酸乙酯在氢氧化钠水溶液中进行区域选择性三氟酰化反应，该反应通过控制pH导致选择性酰化。T.Shawe等(Synthetic Communications，1996，26，3633-3636)公开了通过与三氟乙酸乙酯反应使N-甲基乙二胺区域专一性三氟酰化；尽管该反应使用三氟乙酸乙酯作为酰化剂，但是伯胺与仲胺是不同的，可以预测不同空间参数的胺之间具有不同的反应活性。这些参考文献教导了二氨基化合物的酰化反应，其中二胺在空间和化学上是不等价的。
D Xu等(Tetrahedron Letters，1995，36，7357-7360)公开了二胺的一-三氟酰化作用，其中在0℃或低于0℃的温度下、在极性溶剂例如四氢呋喃中与一当量酰化剂迅速发生酰化反应。作者描述了伯胺在1，2-二胺系统中的一酰化作用，其中一个胺作为激活其它胺的内碱。然而，对于反式1，2-二氨基环己烷，得到二胺、一酰化和二酰化物质的统计学混合物，这表明该反应不具有选择性。作者假定该结果是因为一种胺与另一种胺不是非常接近，因此不能促进酰化。此外，作者指出随着胺链长度的增加，所观察到地选择性减少。
本发明的方法按照文献中的教导是经不起对选择性酰化的检验的。在二胺(I)的立体化学构型中，两个伯胺具有反式构型。此外，二胺具有1，4的位置关系，因此增加了两个胺之间的链长。另外，用盐酸滴定(I)表明，在加入2当量酸之后显示出一个屈曲(inflection)；因为只有一个等当点，(I)中的两个伯胺不能彼此“交流”，因此一个胺不能起到内碱的作用。最后，这两个伯胺在空间上是无法区分的。
在实验上，按照文献的教导，在本发明的方法中，二胺(I)的酰化导致极小的选择性。在非极性溶剂例如甲苯和升高的温度下，(I)与过量三氟乙酸乙酯发生选择性三氟乙酰化；极性溶剂例如四氢呋喃的使用导致选择性下降。
尽管其制备方法多种多样，仍然需要更有效和效能价格合算的、高产率制备不对称N，N’-二取代环脲HIV蛋白酶抑制剂化合物的方法。本发明提供了合成该类化合物的改进方法以及用于该合成的中间体的合成方法。
二胺(I)是可以用作HIV蛋白酶抑制剂的不对称环脲合成的关键中间体。该方法可以高产率地区别式(I)二胺中的对称伯胺。该方法适于大规模应用，并且在体积上是非常有效的，它为高产率和低成本提供了极好的反应物(reactor)。可以使本发明的中间体烷基化，以得到很多的不对称产物，这些产物适于用作治疗HIV感染的HIV蛋白酶抑制剂。本发明的二烷基化二胺中间体提供了适用于大规模环化以得到环脲(通常为结晶)的原料(通常为结晶)。
本发明提供了使直链二烷基化二胺环化制备环脲的改进的方法。已知方法的有害条件表现为酸重排机制、副产物产率高、以及底物分子的不对称胺。本发明通过使用酸-碱盐沉淀，出人意料地改进了该方法，避免了酸重排并使副产物减至最少；因此，由更适于大规模环化的方法得到了较高产率的环化脲。
发明概述
本发明涉及改进的制备不对称环脲的方法以及该不对称环脲制备中所用的中间体。在该方法中，式(I)二胺被选择性地一酰化得到不对称一酰化二胺，该一酰化二胺可以转化成不对称中间体，后者可以进一步被酰化，得到用作治疗HIV感染的HIV蛋白酶抑制剂的化合物。本发明使得规模化制备多种不对称环脲成为可能。本发明方法可以以千克规模实施，得到高产率和产量稳定的中间体。
发明详述在第一个实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物的制备方法：其中R7选自：
被0-3个R11取代的C1-C8烷基；
被0-3个R11取代的C2-C8链烯基；
被0-3个R11取代的C2-C8炔基；和
被0-3个R11取代的C3-C14碳环；R10是C1-C10烷基、苄基、萘甲基、3，4-亚甲基二氧基苄基、或者被苯
基取代的C1-C4烷基(其中的苯基被0-3个R10a取代)；R10a是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或氰基；R11选自下列基团中的一个或多个：
C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C6烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；
-C(＝O)R13、酮基、氰基、硝基、
-CH2NR13R14，-NR13R14，-CO2R13，-OC(＝O)R13，-OR13，-OCH2CO2R13，-S(O)2R13，-C(＝O)NR13R14，-NR14C(＝O)R13，＝NOR14，-NR14C(＝O)OR14，-OC(＝O)NR13R14，-NR13C(＝O)NR13R14，-NR14SO2NR13R14，-NR14SO2R13，-SO2NR13R14；
被-NR13R14取代的C1-C4烷基；和
被0-3个R16取代的C3-C14碳环；和R13独立地选自：
被0-3个R15取代的C1-C6烷基；
被0-3个R15取代的C2-C6链烯基；和
被0-3个R16取代的苯基；R14独立地选自：
C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、苯基、苄基，和
被0-3个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或R13和R14还可以连结在一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、
-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R16选自下列基团中的一个或多个：
C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C6烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；
-C(＝O)R23、氰基、硝基、
-CH2NR23R24，-NR23R24，-CO2R23，-OC(＝O)R23，-OR23，-OCH2CO2R23，-S(O)2R23，-C(＝O)NR23R24，-NR24C(＝O)R23，＝NOR24，-NR24C(＝O)OR24，-OC(＝O)NR23R24，-NR23C(＝O)NR23R24，-NR24SO2NR23R24，-NR24SO2R23，-SO2NR23R24；
被-NR23R24取代的C1-C4烷基；和
被0-3个R16取代的苯基；R16选自下列基团中的一个或多个：
氢、卤素、氰基、硝基、
-CH2NR23R24，-NR23R24，
-CO2R23，-OC(＝O)R23，-OR23，-S(O)2R23，
-C(＝O)NR23R24，-NR24C(＝O)R23，＝NOR24，
-NR24C(＝O)OR24，-OC(＝O)NR23R24，-NR23C(＝O)NR23R24，
-NR24SO2NR23R24，-NR24SO2R23，-SO2NR23R24；
C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、C3-C6环烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4烷氧羰基、吡啶羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；和
被-NR23R24取代的C1-C4烷基；R23是被0-3个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；R24是被0-3个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；或者R13和R14还可以连结在一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；和
G与和G相连的氧原子一起形成选自下列的基团：-O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2O-，-OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；
所述方法包括：
(1)将下式(I)化合物与式R1C(＝O)R2的酰化剂反应；其中：R1是C1-C4卤代烷基；R2是-OR3、-SR3、O-琥珀酰亚胺或咪唑基；R3选自：
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷
基、五氟苯基、吡啶-2-基和被0-3个R3a取代的苯基；R3a选自：
C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN和-NO2；得到式(II)化合物；(2)将式(II)化合物与式R7C(＝O)H化合物反应，然后将亚胺产物与还原剂反应，形成式(III)化合物：(3)将式(III)化合物与合适的强碱在足够的温度下反应，形成式(IV)化合物：(4)将式(IV)化合物与3-腈-4-氟苯甲醛反应，然后使亚胺产物与还原剂反应，形成式(V)化合物：(5)将式(V)化合物与光气在第二种合适的碱存在下反应，形成式(VI)化合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物的制备方法，其中：
R7是C1-C8烷基或苯基；
步骤(2)的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、吡啶/硼烷、氢化锂铝、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、钠汞齐、H2/Pd/C、H2/Pt/C、H2/Rh/C和H2/阮内镍；
步骤(3)中合适的强碱是NaOH或KOH；
步骤(4)中的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、吡啶/硼烷、氢化锂铝、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、钠汞齐、H2/Pd/C、H2/Pt/C、H2/Rh/C和H2/阮内镍；和
步骤(5)中合适的碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基辛胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷和1，8-二(二甲氨基)萘。
在更优选的实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物的制备方法，其中：
步骤(2)的还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠或H2/Pt/C；
步骤(3)中合适的强碱是NaOH或KOH；
步骤(4)中的还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠；和
步骤(5)中合适的碱是三(羟甲基)氨基甲烷或N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
在更优选的实施方案中，本发明提供了式(II)化合物的制备方法：其中
R1是C1-C4卤代烷基；；
R10是C1-C10烷基、苄基、萘甲基、3，4-亚甲基二氧基苄基或者被苯基取代的C1-C4烷基(其中的苯基被0-3个R10a取代)；
R10a是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或氰基；和
G与和G相连的氧原子一起形成选自下列的基团：-O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2O-，-OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；
所述方法包括：(1)将下式(I)化合物与式R1C(＝O)R2的酰化剂反应；
其中：
R2是-OR3、-SR3、O-琥珀酰亚胺或咪唑基；
R3选自：
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、五氟苯基、吡啶-2-基和被0-3个R3a取代的苯基；
R3a选自：
C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN和-NO2；得到式(II)化合物。
在优选的第二个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物的制备方法，其中：
R1是-CF3、-CF2-CF3、-CF2-CF2-CF3、-CF2Cl、-CF2Br、-CCl3、-CBr3或者CH2F；和
R2是-OCH3或-OCH2CH3。
或者其中：
R1是-CF3；和
R2是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH＝CH2、-OCH2CF3、-SCH2CH3、-O-苯基、-O-(4-硝基苯基)或-O-(2-吡啶基)。
在更优选的第二个实施方案中，本发明提供了通过式(II)化合物与合适的酸反应形成酸加成盐以制备式(II)化合物的方法。
在进一步更优选的第二个实施方案中，本发明提供了其中R1是C1-C4卤代烷基的式(II)化合物的制备方法；该方法包括：(1)将下式(I)化合物与式R1C(＝O)R2的酰化剂反应；
其中：
R2是-OR3、-SR3、O-琥珀酰亚胺或咪唑基；
R3选自：
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、五氟苯基、吡啶-2-基和被0-3个R3a取代的苯基；
R3a选自：
C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CN和-NO2；
得到式(II)化合物。
在第三个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物的制备方法：其中
R1是C1-C4卤代烷基；；
R10是C1-C10烷基、苄基、萘甲基、3，4-亚甲基二氧基苄基或者被苯基取代的C1-C4烷基(其中的苯基被0-3个R10a取代)；
R10a是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或氰基；和
G与和G相连的氧原子一起形成选自下列的基团：-O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2O-，-OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；
所述方法包括：(1B)将下式(XI)化合物与合适的碱反应形成式(II)化合物：
在优选的第三个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物的制备方法，其中R1是-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF2Cl、-CF2Br、-CCl3、-CBr3或者CH2F。
在更优选的第三个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物的制备方法，其中在步骤(1B)中合适的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙或氢氧化镁；或者C1-C10的醇钠、醇钾或醇锂；或者在四氢呋喃/甲醇/水混合物中的叔丁醇钾。
在进一步更优选的第三个实施方案中，本发明提供了通过式(II)化合物与合适的酸反应形成酸加成盐以制备式(II)化合物的方法。
在进一步更优选的实施方案中，本发明提供了通过式(II)化合物的制备方法：
其中R1是C1-C4卤代烷基；
所述方法包括：(1B)将下式(XI)化合物与合适的碱反应形成式(II)化合物：在第四个实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物的制备方法：其中R7选自：
被0-3个R11取代的C1-C8烷基；
被0-3个R11取代的C2-C8链烯基；
被0-3个R11取代的C2-C8炔基；和
被0-3个R11取代的C3-C14碳环；
R10是C1-C10烷基、苄基、萘甲基、3，4-亚甲基二氧基苄基或者被苯基取代的C1-C4烷基(其中的苯基被0-3个R10a取代)；
R10a是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或氰基；
R11选自下列基团中的一个或多个：
C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C6烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；
-C(＝O)R13、酮基、氰基、硝基、
-CH2N13R14，-NR13R14，-CO2R13，-OC(＝O)R13，-OR13，-OCH2CO2R13，-S(O)2R13，-C(＝O)NR13R14，-NR14C(＝O)R13，＝NOR14，-NR14C(＝O)OR14，-OC(＝O)NR13R14，-NR13C(＝O)NR13R14，-NR14SO2NR13R14，-NR14SO2R13，-SO2NR13R14；
被-NR13R14取代的C1-C4烷基；和
被0-3个R16取代的C3-C14碳环；和R13独立地选自：
被0-3个R15取代的C1-C6烷基；
被0-3个R15取代的C2-C6链烯基；和
被0-3个R16取代的苯基；R14独立地选自：
C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、苯基、苄基，和
被0-3个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；R13和R14还可以连结在一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、
-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15选自下列基团中的一个或多个：
C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C6烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；
-C(＝O)R23、氰基、硝基、
-CH2NR23R24，-NR23R24，-CO2R23，-OC(＝O)R23，-OR23，-OCH2CO2R23，-S(O)2R23，-C(＝O)NR23R24，-NR24C(＝O)R23，＝NOR24，-NR24C(＝O)OR24，-OC(＝O)NR23R24，-NR23C(＝O)NR23R24，-NR24SO2NR23R24，-NR24SO2R23，-SO2NR23R24；
被-NR23R24取代的C1-C4烷基；和
被0-3个R16取代的苯基；R16选自下列基团中的一个或多个：
氢、卤素、氰基、硝基、
-CH2NR23R24，-NR23R24，-CO2R23，-OC(＝O)R23，-OR23，-S(O)2R23，-C(＝O)NR23R24，-NR24C(＝O)R23，＝NOR24，-NR24C(＝O)OR24，-OC(＝O)NR23R24，-NR23C(＝O)NR23R24，-NR24SO2NR23R24，-NR24SO2R23，-SO2NR23R24；
C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、C3-C6环烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4烷氧羰基、吡啶羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；和
被-NR23R24取代的C1-C4烷基；
R23是被0-3个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；
R24是被0-3个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；或者
R13和R14还可以连结在一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；和
G与和G相连的氧原子一起形成选自下列的基团：-O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2O-，-OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；
所述方法包括：
(5)将下式(V)化合物与选自光气、双光气和三光气的环化剂在合适的碱存在下反应，形成式(VI)化合物。
在优选的第四个实施方案中，本发明提供了其中R7是C1-C8烷基或苯基的式(VI)化合物的制备方法；所述方法包括：
(5)将式(V)化合物与选自光气、双光气和三光气的环化剂在合适的碱存在下反应，形成式(VI)化合物。
在更优选的第四个实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物的制备方法，其中步骤(5)中合适的碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基辛胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷和1，8-二(二甲氨基)萘。
在第五个实施方案中，本发明提供了式(III-a)化合物及其酸加成盐：其中：
R1是-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF2Cl、-CF2Br、-CCl3、-CBr3或者CH2F；和
R7是丙基或苯基。
在第六个实施方案中，本发明提供了式(III-a)化合物及其酸加成盐：其中：
R1是-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF2、-CF2Cl、-CF2Br、-CCl3、-CBr3或者CH2F；和
R7是丙基或苯基。
在第七个实施方案中，本发明提供了式(IV-a)化合物及其酸加成盐：其中R7是丙基或苯基。
在第八个实施方案中，本发明提供了式(V-a)化合物及其酸加成盐：其中R7是丙基或苯基。
本发明合成方法的反应在适宜的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员很容易对这些溶剂进行选择，所述适宜的溶剂通常是在进行反应的温度(即溶剂的凝固点温度至溶剂的沸点温度)下对原料(反应物)、中间体或产物基本无反应活性的任何溶剂。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适于具体反应步骤的适宜溶剂。
本文所用的适宜非质子溶剂包括但不仅仅限于，例如醚溶剂和烃溶剂。适宜的醚溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚或叔丁基甲基醚。适宜的烃溶剂包括，丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环己烷、环庚烷、甲基环己烷以及芳烃溶剂。
本文所用的适宜的乙酸酯溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯。
本文所用的适宜的卤代溶剂包括氯丁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳。
本文所用的适宜的芳族溶剂包括甲苯、苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。
本文所用术语“酰化剂”或“强亲电酰化剂”是指可以酰化伯胺的任何试剂。“酰化剂”通常是指可以在第二个伯胺的存在下选择性酰化一个伯胺的式R1C(＝O)R2的试剂。酰化剂的例子包括R2是烷氧基或苯氧基，R1是C1-C4卤代烷基如CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF2Cl、CF2Br、CCl3、CBr3或CH2F。“强亲电酰化剂”一般是指可以非选择性地酰化一个分子中的两个伯胺的试剂，例如式R1(CO)O(CO)R1的酸酐或R1取代的酰卤，例如R1C(＝O)Cl，但也可以包括式R1C(＝O)R2的酰化剂，这由本领域技术人员根据合成式(II)化合物的反应条件决定。强亲电酰化剂的例子是其中R1是C1-C3卤代烷基如CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF2Cl、CF2Br、CCl3、CBr3或CH2F者。
本文所用术语“还原剂”是指可以将亚胺还原成胺而不会引起二胺底物上的任何其它取代基发生化学变化的任何试剂。还原剂的例子包括氢金属催化剂、化学还原剂、催化转移氢化。氢金属催化剂的例子包括但不仅仅限于Pd/C、Pt/C、Rh/C和阮内镍。化学还原剂的例子包括但不仅仅限于，三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、吡啶/硼烷、氢化锂铝、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和钠汞齐。
本文所用术语“水解试剂”是指能够在溶液中产生足够的氢氧化物离子以从式(III)化合物上除去酰基的试剂。适宜的水解试剂的例子包括但不仅仅限于氢氧化钠的甲醇溶液、氢氧化钾的异丙醇溶液和氢氧化钾的正丁醇溶液。
本文所用术语“环化试剂”是指可以从式(V)的二胺形成环状脲的试剂。适宜的环化试剂的例子包括但不仅仅限于光气、双光气、三光气、1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸苯酯、氯甲酸4-硝基苯酯、四唑基甲酸苯酯、草酰氯、N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯、碳酸C1-C4二烷基酯、乙二醇碳酸酯、亚乙烯基碳酸酯和2(S)，3吡啶二基碳酸酯。
本文所用术语“烷基”包括含有1-12个碳原子的支链或直链饱和脂族烃基；例如C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“链烯基”包括直链或支链构型并且含有一个或多个可以出现在烃链上任何稳定位点的不饱和碳-碳键的烃链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基等；“炔基”包括直链或支链构型并且含有一个或多个可以出现在烃链上任何稳定位点的碳-碳叁键的烃链，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
本文所用术语“环烷基”包括饱和的环状基团，包括单环、二环或多环环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和环辛基。
本文所用术语“碳环”是指任何稳定的3-7元单环或二环或7-14元二环或三环或最多26元的多环碳环，其中的任何一个环均可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的。所述碳环的例子包括但不仅仅限于环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基。
本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素取代的、含有特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，C1-C4卤代烷基包括但不仅仅限于，CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF2CF2CF2CF3、CF2Cl、CF2Br、CCl3、CBr3、CH2F或CH2CF3等。
本文所用术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的给定碳原子数的烷基。例如，C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。本文所用术语“环烷氧基”表示通过氧桥连接的给定碳原子数的环烷基。例如，C3-C6环烷氧基包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
本文所用术语“烷基羰基”包括通过羰基连接到化合物指定位点的残基上的给定碳原子数的烷基。例如，C1-C4烷基羰基包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和丁基羰基。
本文所用术语“烷基羰基氧基”包括通过羰基连接的给定碳原子数的烷基，其中的羰基通过氧原子连接到化合物指定位点的残基上。
本文所用术语“烷基羰基氨基”包括通过羰基连接的给定碳原子数的烷基，其中的羰基通过氨基连接到化合物指定位点的残基上。
本文所用术语“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中，通过形成酸或碱盐对母体化合物进行修饰。可药用盐的例子包括但不仅仅限于，碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等。可药用盐包括母体化合物与例如无毒的无机酸或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及与有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等形成的盐。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，本发明的可药用盐可以通过将这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适宜碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应进行制备；通常，优选非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐的列表可以参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，1418页，其公开的内容在此引入本文作为参考。
应当理解，当本发明方法描述使用适当酸来形成酸加成盐时，合成领域技术人员可以使用也能提供可药用盐的无机酸或有机酸。除了上文所列可用于生成可药用盐的酸以外，下述酸是可用于生成酸加成盐的适当酸的实例：邻苯二甲酸、水杨酸、间苯二甲酸和丙二酸。
本发明所用的，适当重结晶溶剂包括加热时产物可溶于其中、冷却时产物可从中结晶出来的溶剂。其实例包括但不限于烷烃、醚、酯(乙酸酯)、醇、芳族化合物、卤代烷烃、有机酸和水。
对于化合物，当任一变数(例如R10a、R3a等)在任一构成或式中出现一次以上时，其每一定义相对于每一其它定义是独立的。因此，例如，如果表明一个基团被0-3个R10a取代，则所述基团可选择性地被最多3个R10a取代，并且R10a每一次都独立地选自R10a的定义所限定的可能基团。而且，取代基和/或变数的组合只有当该组合能产生稳定的化合物时才是允许的。在本说明书，稳定的化合物或稳定的结构是表示，能足够稳定地以适用纯度从反应混合物中分离出而不改变的化合物。同样，例如，对于基团-C(R10a)2-，C上两个R10a每个都独立地选自R10a的定义所限定的可能基团。
本说明书所述化合物可以含有不对称中心。所有手性、非对映异构和外消旋形式都包括在本发明范围内。应当理解，本发明一些化合物含有被不对称取代的碳原子，并且可以以旋光或外消旋形式分离到。在本领域内，怎样制备旋光形式是众所周知的，例如，可通过将外消旋形式拆分或通过由旋光原料来合成。除非特别指出了具体的立体化学或异构体形式，否则化合物结构包括其所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构体形式。
取代基和/或变数的组合只有当该组合能产生稳定的化合物时才是允许的。在本说明书，稳定的化合物或稳定的结构是表示，能足够稳定地以适用纯度从反应混合物中分离出而不改变的化合物。
本说明书中所用术语“取代的”表示，指定的原子上一个或多个氢原子被选自指定基团的取代基替代，条件是，不能超过该指定原子的正常化合价，并且取代后能产生稳定的化合物。
本发明至少能以克数量级规模、千克规模、千克数量级规模、或工业规模实施。本说明书所用克数量级规模优选为这样的规模：其中至少一种原料的用量是10克或10克以上、更优选为至少50克或50克以上、甚至更优选为至少100克或100克以上。本说明书所用千克数量级规模是表示，至少一种原料的用量是1千克以上。本说明书所用工业规模是表示不是实验室规模的规模，并且采用该规模能足以提供足够进行临床试验或分发给消费者的产品。
下面是本说明书使用的术语和缩写，其定义如下。缩写：“THF”是指四氢呋喃，“HPLC”是指高效液相色谱法，“TLC”是指薄层色谱法，“liq”是指液体，“n-BuOH”是指正丁醇，“TMEDA”是指N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
参照反应方案1可进一步理解本发明方法，但这只是举例说明，并不是对本发明方法的限制。反应方案1详细描述了从将1，4-二氨基丁烷单酰化开始来制备不对称环脲的一般方法。在反应方案1中，R10是取代或未取代的苄基，且G是二醇保护基。
反应方案1
步骤1：单酰化：制备式(II)化合物
该步骤是通过将式(I)二胺与酰化剂R1C(＝O)R2反应来生成单酰化化合物(II)来进行的，其中可以将式(II)化合物以其自身形式使用，或者可以将其与适当酸反应以生成易分离的酸加成盐。作为一般原则，将至少1当量、优选1-2当量、更优选1.4-1.6当量的酰化剂加到化合物(I)在适当溶剂中的溶液中；同时通过HPLC分析反应样本来监视在适当温度下搅拌的反应混合物是否反应完全。反应完全后，可通过本领域技术人员已知的分离方法将单酰化化合物(II)以游离碱或酸加成盐的形式分离出。分离方法和标准操作的实例如实施例1-8所示。优选通过将酰化剂蒸馏去来获得该游离碱，或通过加入能生成酸加成盐沉淀的适当酸来获得该酸加成盐。更优选将单酰化化合物(II)以其邻苯二甲酸盐的形式从甲苯和异丙醇的混合物中分离出。如果需要进一步纯化，可以用乙腈将该邻苯二甲酸盐重结晶。
在步骤1中，如果HPLC分析显示产物的百分面积与原料的百分面积之比为至少10∶1、优选大于12∶1、更优选大于15∶1时，就可以认为反应已完全。
在步骤1中，适用于化合物(I)与酰化剂的反应的溶剂是非极性溶剂，例如甲苯、甲基叔丁基醚、环己烷、己烷和庚烷，最优选甲苯。在步骤1中，适当酸可以不用任何溶剂以其自身形式加入，例如以固体形式加入，或者以在另一种溶剂中的悬浮液形式加入，或者以在另一种溶剂中的溶液形式加入，这可由本领域技术人员来选择；优选用可与反应溶剂混溶的有机溶剂、更优选用异丙醇将酸加入。
应当理解，有大量酰化剂R1C(＝O)R2适用于该反应。优选的是，R2为烷氧基或苯氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苯氧基和其等同基团；R1为C1-C4卤代烷基，优选为C1-C3卤代烷基，例如CF2、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF2Cl、CF2Br、CCl3、CBr3或CH2F。酰化剂更优选为F3CC(＝O)OCH2CH3。
该单酰化反应的适当温度为约0℃-溶剂的回流温度。优选的反应温度取决于所用的酰化剂，例如，当使用F3CC(＝O)OCH2CH3时，反应温度优选为40-50℃；本领域技术人员根据所用的酰化剂可容易地确定出优选温度。
应当理解，本领域技术人员可根据所用酰化剂和所采取的反应温度来确定步骤1优选的反应时间。例如，当使用F3CC(＝O)O(p-C6H4NO2)时，在0℃反应可在5分钟内反应完全。然而，当使用Cl3CC(＝O)OCH2CH3时，需要将反应在110℃加热3天。例如，当使用F3CC(＝O)OCH2CH3作为酰化剂时，优选将反应在少于24小时时间内完成；更优选将反应在40-50℃在4-5小时内完成。
适于制备酸加成盐的酸是邻苯二甲酸、水杨酸、间苯二甲酸、丙二酸；优选邻苯二甲酸。
已经以不同规模在千克数量级实验室用玻璃仪器和以中试规模实施了在步骤1中描述的反应。
步骤2：还原胺化：制备式(III)化合物
该步骤是这样进行的：将式R7CH2CHO醛与式(II)化合物反应以形成亚胺，随后通过适当还原剂将亚胺还原成式(III)化合物。作为一般原则，将化合物(II)溶于有机溶剂中，如果使用的化合物(II)是其酸加成盐时，加入氢氧化物(氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液进行中和。将该反应物干燥，例如通过萃取和共沸蒸馏来干燥，之后加入1当量的R7CH2CHO，以形成亚胺中间体。可通过本领域技术人员已知的方法再将反应溶剂干燥来促进该亚胺中间体的形成，例如通过分子筛(例如4埃分子筛)或蒸馏、优选通过共沸蒸馏来除去水。然后，加入适当还原剂将亚胺还原，以形成化合物(III)，可用标准分离方法将化合物(III)分离出。实施例19、19a、和19b中给出了后处理的实例。任选地将化合物(III)以其酸加成盐形式分离出。
适用于步骤2的合适的有机溶剂有甲苯、环己烷、己烷、庚烷、乙酸异丙酯和乙酸乙酯；更优选甲苯。
可用多种适当还原剂，例如氢金属催化剂、化学还原剂和催化转移氢化将亚胺中间体还原成化合物(III)。
对于使用氢的还原，优选的金属催化剂是Pd/C、Pt/C、Rh/C和阮内镍。此外，对于使用氢金属催化剂还原反应，优选的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙腈。
对于使用化学还原剂的还原反应，优选的还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、吡啶/硼烷、氢化锂铝、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和钠汞齐。对于使用化学还原剂的还原反应，优选的溶剂为甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙醚。
应该理解，有机合成领域的技术人员会根据该醛的R7取代基的稳定性，明智地选择合适的还原剂。例如当R7为丙基时，更优选的是，还原剂为10％Pd/C的甲苯液。然而，当R7为苯基时，更优选地，还原剂为：25-45℃温度下的5％Pt/C甲醇或乙醇溶液，或者25-45℃下的三乙酰氧基硼氢化钠的甲苯或环己烷溶液。
容易理解，如果制备(III)的酸加成盐，其可以从许多合适的已知酸制备，本领域技术人员可以明智地选择。优选的酸为对甲苯磺酸或甲磺酸。例如当R7为苯基时，优选对甲苯磺酸；当R7为丙基时，优选甲磺酸。另外，可以在许多溶剂中制备(III)的酸加成盐；优选的溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或者环己烷和异丙醇的混合物。
以千克级规模进行步骤2中的反应。
步骤3：去乙酰化：式(IV)化合物的制备。
在强制(forcing)条件下，步骤2中制备的式(III)化合物和合适的水解试剂反应进行该步骤，形成式(IV)的伯胺化合物。作为一般原则，经水解除去保护基团，其中优选在回流条件下于醇溶剂中的羟基。可以分离化合物(IV)，或者将其直接进行步骤4的反应。
优选的水解试剂是醇溶剂中的羟基离子源，其包括甲醇中的氢氧化钠、异丙醇中的氢氧化钾和正丁醇中的氢氧化钾。更优选的条件在回流条件下含4当量氢氧化钾的异丙醇。
步骤4：还原胺化作用：式(V)化合物的制备。
使3-氰基，4-氟苯甲醛和式(IV)化合物反应得到亚胺，然后接着应用合适的还原剂还原得到式(V)的化合物；按照步骤2中描述的类似方法。作为一般原则，式(IV)化合物和约1当量的3-氰基，4-氟苯甲醛反应形成亚胺中间体，其中优选生成水的共沸蒸馏。产生的亚胺和约1-约3当量合适的还原剂反应，优选化学还原剂，更优选25-45℃下的三乙酰氧基硼氢化钠的甲苯或环己烷溶液形成式(V)的化合物。按照实施例20和20a的标准后处理方法分离该产品。优选的是：从正庚烷、己烷或环己烷中，更优选从正庚烷中重结晶，纯化和分离式(V)的化合物。
以千克级规模进行步骤4中的反应。
步骤5：环化：式(VI)化合物的制备。
将式(V)的二胺化合物和环化试剂在合适的碱存在下反应形成式(VI)化合物以进行该步骤。一般的指南是：式(V)的二胺化合物和约1.2-约3.0当量、优选1.2-2.0当量的合适碱在回流下溶解在合适的溶剂中。根据碱的当量数，把溶解在同样合适溶剂中的约0.4-约3.0当量的环化试剂在可控制的时间期间加入到化合物(V)和碱的回流混合物表面下。在加入环化试剂期间，通过蒸发掉溶剂控制回流溶液的总量，这样相对于化合物(V)，使回流溶液的最大量约0.10摩尔至约0.13摩尔，优选0.11至0.12摩尔。加入环化试剂完成后，冷却反应，优选通过过滤或提取，除去形成的碱-HCl盐，分离出产品(VI)。后处理的例子示于实施例22和22a。
任选地，可以分离环脲(VI)，然后脱保护，或者就地在酸性条件下使其除掉保护基团G。优选甲醇盐酸或硫酸除掉二醇保护基团G形成游离的二醇；该游离的二醇通常从反应混合物中结晶出来，或者通过本领域的已知方法分离。优选地，保护基团G为丙酮化合物。
所述碱通常用于清除反应中产生的盐酸，通常可以应用非亲核性或弱亲核性碱。优选的合适碱包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、N，N-二甲基辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷和1，8-双(二甲氨基)萘。更优选的是N，N′，N′-四甲基乙二胺或三(羟甲基)氨基甲烷作为碱。最优选三(羟甲基)氨基甲烷。
该步骤合适的惰性溶剂包括：苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、间、邻或对二甲苯、辛烷、2，3-二氢化茚、壬烷、萘、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氯化碳、溴代二氯甲烷、二溴代氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、邻二氯苯、氯苯或氟苯。
步骤5中优选的溶剂包括：甲苯、环己烷、氯苯、1，2-二氯苯和苯甲醚。更优选的溶剂为甲苯。
步骤5中优选的环化试剂为光气、双光气和三光气；更优选的是1.0-3.0当量光气和约0.4-0.6当量三光气，最优选的是1.2-2.0当量光气。
在步骤5中进行的反应以千克级进行。
通过反应方案2，可以更详细地举例说明本发明，它们仅仅是举例的方式，并不是限制本发明的范围的。
反应方案2
反应方案3步骤1A：双酰化：式(XI)化合物的制备。
该步骤如下进行：在碱的存在下，式(I)的二胺化合物和过量的强亲电性酰化试剂(VIII)反应得到式(XI)的双酰化化合物。一般指南是：在控制温度下，把过量的、优选约2-约5当量、更优选约2.5当量的强亲电性酰化试剂加入到式(I)的二胺和约3当量碱的溶液中。容易理解，本领域技术人员根据酰化试剂和维持优选的约0-35℃温度，可以确定加入的速率。加入酰化试剂后，使反应在约0℃至回流的温度下放置足够长的时间，优选约30分钟-约24小时，更优选约1小时-约3小时，得到双酰基化合物(XI)。优选的温度取决于所用的酰化试剂，优选酰化试剂为CF3(CO)O(CO)CF3，其中温度为约0-35℃。通过标准的后处理方法，可以从反应中分离出稳定的固体产品(XI)，后处理的例子示于实施例17。
能够理解，大量强亲电性酰化试剂适合该反应，例如酸酐类R1(CO)O(CO)R1或者被R1取代的酰卤例如R1C(＝O)Cl。优选的R1为C1-C3卤代烷基例如CF3、CF2CF3、CF2CF2C3、CF2Cl、CF2Br、CCl3、CBr3或CH2F。更优选的酰化试剂为CF3(CO)O(CO)CF3。
步骤1A中优选的溶剂为甲苯、环己烷、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、水或这些溶剂和水的任何混合物。最优选甲苯。
在步骤1A中，能够理解，宽范围的碱是合适的。优选的碱包括三烷基胺、吡啶和无机碱；更优选三乙胺、吡啶、氢氧化钠或碳酸钾；最优选三乙胺。
步骤1B：单-脱酰化：式(II)化合物的制备。
该步骤通过式(XI)的二酰基二胺和合适的碱反应得到式(II)化合物来进行。一般指南是：在合适的温度下，式(XI)的二酰基二胺和约1-3当量、优选约1-2当量、更优选约1.0-约1.2当量的合适碱在合适的溶剂中反应足够长的时间，然后用约1.0-约1.2当量的淬灭酸(quenching acid)使反应停止，所述的酸优选乙酸，得到单酰基化衍生物(II)。可以应用化合物II本身，或者化合物II和酸反应形成合适的可分离的(isolable)酸加成盐。后处理的例子如实施例18所示。
步骤1B用于制备可分离的酸加成盐中优选的酸包括邻苯二甲酸、水杨酸、间苯二甲酸和丙二酸；更优选的酸为邻苯二甲酸。当R1为CF3时，优选从甲苯和异丙醇的混合物中分离出邻苯二甲酸盐形式的产品。
制备可分离的酸加成盐的一个优选的优点在于作为纯化过程进一步利用该步骤。例如，如果需要进一步的纯化，可以从乙腈中重结晶得到式(II)的邻苯二甲酸盐。
在步骤1B中，许多合适的碱可以用作合适的羟基离子源例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾和水。其它碱包括：在水的存在下，钠、钾或锂的C1-C10烷氧基盐；例如甲醇钠和水、乙醇钠和水、叔丁醇钾和水、以及正丁基锂和水。优选叔丁醇钾和水的混合物。
可以应用许多试剂例如2-丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、环己烷、己烷、庚烷、乙腈、它们的混合物或者它们和水的混合物。更优选的是混合物四氢呋喃/甲醇/水或四氢呋喃/甲醇；最优选的是四氢呋喃/甲醇/水。
单脱乙酰化反应的合适温度为约0℃至溶剂的回流温度。优选的温度取决于R1，本领域技术人员容易确定。例如当R1为CF3时，在THF/甲醇/水中的优选范围是约58至约64℃
应该理解，可以由许多酰化剂合成式(II)化合物。优选地步骤1B中R1为C1-C4卤代烷基、优选C1-C3卤代烷基，例如CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF2Cl、CF2Br、CCl3、CBr3或CH2F。更优选R1是CF3。
下列实施例意在说明本发明。这些实施例用于举例说明本发明，而非对本发明范围的限制。
本发明的原料、烷基化试剂和试剂可以购买到或者可以按照有机合成领域专业人员公众的多种途径制得。本发明的原料和烷基化试剂可以按照US 5532356、US 5610294、US 5530124、US 5532357、US5559252和US 5637780中所述方法合成，这些公开引入本发明作为参考。如果上述参考文献中所述的烷基化试剂是苄基卤或烷基卤等，则应该理解，有机合成领域的专业人员可以容易地按照本领域已知的方法将卤化物氧化成为醛。
如上所述，测定步骤(1)中原料、产物和中间体的HPLC的条件是：柱：Waters Symmetry-C18，150×3.9mm，5μm；流速：1.5毫升/分钟；注射体积：5微升；波长：220nm；炉温：40℃；溶剂A：5mM磷酸二氢钠和5mM磷酸氢二铵水溶液；溶剂B：乙腈；溶剂的梯度时间表：T＝0 分钟 65∶35 A∶B；T＝12 分钟 30∶70 A∶B；T＝15 分钟 15∶85A∶B。
实施例1
取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟乙酸甲酯；R1＝OMe。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(14.63克，43.03毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液中加入三氟乙酸甲酯(6.06毫升，7.71克，60.24毫摩尔，1.4当量)，并在25℃搅拌1.5小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则通过真空蒸馏除去过量的三氟乙酸甲酯。向反应混合物中加入2-丙醇(43毫升)，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(6.79克，40.88毫摩尔，0.95当量)。所得浆料在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到21.74克(84％)(II-a)。
实施例2
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟乙酸乙酯；R1＝OEt。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(1.03千克，3.03摩尔)在甲苯(7.00升)中的溶液中加入三氟乙酸乙酯(0.506升，0.604千克，4.24摩尔，1.4当量)。将反应物温热至45℃，搅拌4小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则通过真空蒸馏除去过量的三氟乙酸乙酯。将反应混合物冷却至25℃，加入2-丙醇(3.10升)，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(0.48千克，2.88摩尔，0.95当量)。所得浆料在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到1.65千克(90％)(II-a)。
实施例3
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟乙酸异丙酯；R1＝O-异丙基。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.21克，15.33毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三氟乙酸异丙酯(4.10毫升，4.55克，29.13毫摩尔，1.9当量)，并在55℃搅拌24小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则加入2-丙醇(15毫升)，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(2.32克，14.56毫摩尔，0.95当量)。所得浆料在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到8.04克(87％)(II-a)。
实施例4
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟乙酸烯丙酯；R1＝O-烯丙基。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.21克，15.33毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三氟乙酸烯丙酯(2.68毫升，3.17克，20.57毫摩尔，1.34当量)，并在25℃搅拌2小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则加入2-丙醇(15毫升)，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(2.32克，14.56毫摩尔，0.95当量)。所得浆料在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到8.30克(90％)(II-a)。
实施例5
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟硫代乙酸S-乙酯，R1＝硫乙基。
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.21克，15.33毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三氟硫代乙酸S-乙酯(2.63毫升，3.25克，20.57毫摩尔，1.34当量)，并在25℃温热1小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则加入2-丙醇(15毫升)，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(2.32克，14.56毫摩尔，0.95当量)，并在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到8.26克(89％)(II-a)。
实施例6
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟乙酸2，2，2-三氟乙酯；R1＝2，2，2-三氟乙氧基。
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.21克，15.33毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三氟乙酸2，2，2-三氟乙酯(2.36毫升，3.46克，17.64毫摩尔，1.15当量)。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则加入2-丙醇(15毫升)，将反应物温热至25℃，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(2.32克，14.56毫摩尔，0.95当量)。所得浆料在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到8.26克(89％)(II-a)。
实施例7
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟乙酸苯酯；R1＝OPh。
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.21克，15.33毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三氟乙酸苯酯(2.63毫升，3.35克，17.64毫摩尔，1.15当量)，并在25℃温热1小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则加入2-丙醇(15毫升)，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(2.32克，14.56毫摩尔，0.95当量)。所得浆料在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到8.33克(90％)(II-a)。
实施例8
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氟乙酸4-硝基苯酯；R1＝Op-NO2Ph。
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.21克，15.33毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三氟乙酸苯酯(4.15克，17.64毫摩尔，1.15当量)，并在25℃温热1小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则加入2-丙醇(15毫升)，然后用1小时分5等份加入邻苯二甲酸(2.32克，14.56毫摩尔，0.95当量)。所得浆料在50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到8.46克(92％)(II-a)。
实施例9
如实施例1所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是2-(三氟乙酰氧基)吡啶；R1＝2-羟基吡啶。
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.00克，14.70毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入2-(三氟乙酰氧基)吡啶(2.80克，2.07毫升，14.70毫摩尔，1.0当量)。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，由nmr测得的一三氟乙酰基衍生物的产率为10％。
实施例10
取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是五氟丙酸乙酯；R1＝CF2CF3。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(10.40克，30.66毫摩尔)在甲苯(70毫升)中的溶液中加入五氟丙酸乙酯(11.18克，8.61毫升，58.25毫摩尔，1.9当量)，并将反应物温热至60℃。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，得到一五氟酰胺产物，产率79％。
实施例11
如实施例10所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是七氟丁酸乙酯；R2＝CF2CF2CF3。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.00克，14.70毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入七氟丁酸乙酯(6.76克，4.84毫升，27.93毫摩尔，1.9当量)，并在60℃搅拌2.5天。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，得到一七氟酰胺产物，产率79％。
实施例12
如实施例10所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是溴氟乙酸乙酯；R2＝CF2Br。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.00克，14.70毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入溴氟乙酸乙酯(4.17克，2.64毫升，20.58毫摩尔，1.4当量)，并在25℃搅拌过夜。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，得到溴二氟酰胺产物，产率82％。
实施例13
如实施例10所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯；R2＝CF2Cl。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.21克，15.33毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯(2.49克，1.86毫升，17.63毫摩尔，1.15当量)，并在25℃搅拌5小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，得到氯二氟酰胺产物，产率为86％。
实施例14
如实施例10所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三氯乙酸乙酯；R2＝CCl3。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.00克，14.70毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三氯乙酸乙酯(5.33克，3.88毫升，27.93毫摩尔，1.9当量)，并在回流温度下搅拌3天。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，得到三氯酰胺产物，产率63％。
实施例15
如实施例10所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是三溴乙酸乙酯；R2＝CBr3。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.00克，14.70毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入三溴乙酸乙酯(6.39克，2.74毫升，20.58毫摩尔，1.4当量)，并在45℃搅拌3天。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，得到三溴酰胺产物，产率80％。
实施例16
如实施例10所述将取代的1，4二氨基丁烷一酰基化，其中酰化剂是氟乙酸乙酯；R2＝CH2F。
在25℃和氮气氛下，向搅拌着的(I)(5.00克，14.70毫摩尔)在甲苯(35毫升)中的溶液中加入氟乙酸乙酯(2.18克，1.99毫升，20.58毫摩尔，1.4当量)，并在回流温度下搅拌7天。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则减压除去溶剂，得到一氟酰胺产物，产率33％。
实施例17
二酰化：制备式(XI)化合物，其中R1＝CF3。
在0-35℃和氮气氛下，用0.75小时，向搅拌着的(I)(53.3克，157毫摩尔)、甲苯(113毫升)和三乙胺(65毫升，470毫摩尔，3当量)的溶液中缓缓加入三氟乙酸酐(55毫升，391毫摩尔，2.5当量)。将反应物在约25℃陈化1小时。向反应混合物中加入水(250毫升)和乙酸乙酯(250毫升)，分离各层，倾析出水层。有机相用5％碳酸氢钠水溶液(250毫升)洗涤。将反应物真空浓缩，得到102克油状固体。加入苯(170毫升)，将所得浆料加热至70℃使其溶解。在约70℃缓缓加入环己烷(350毫升)。使所得浆料缓缓冷却至约20℃，搅拌3.5天，过滤并用环己烷洗涤(3×50毫升)。将产物真空干燥至恒重，得到42.0克(50％)(XI-a)。
实施例18
一去酰化，步骤1B：制备式(II)化合物，其中R1＝CF3。
在约25℃和氮气氛下，向搅拌着的(XI-a)(106.5克，0.20摩尔)在四氢呋喃(500毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾在四氢呋喃(1.0M，220毫升，0.22摩尔，1.1当量)、水(4毫升，0.22摩尔，1.1当量)和甲醇(250毫升)中的溶液。将反应物质加热至约60℃并陈化18小时。将反应物冷却至约20℃，并加入乙酸(13.7毫升，0.24摩尔，1.2当量)。将反应物真空蒸馏至约300毫升的总体积。加入甲苯(700毫升)，继续蒸馏至约400毫升终体积。加入甲苯(100毫升)、水(400毫升)和碳酸钾(25克)至约pH 10。分离各层，弃去水相。有机相用10％氯化钠水溶液(500毫升)洗涤，然后真空蒸馏至约400毫升终体积。加入甲苯(100毫升)和2-丙醇(220毫升)，并将反应物加热至45℃。用30分钟分五等份加入邻苯二甲酸(31.6克，0.19摩尔，0.95当量)。将所得浆料在约50℃搅拌1小时，冷却至20℃，搅拌2小时，过滤并用甲苯洗涤(3×100毫升)。产物真空干燥至恒重，得到109.1克(91％)(II-a)。
实施例19
还原胺化：用化学还原剂制备式(III-a)化合物。
向22升圆底烧瓶中加入甲苯(4.30升)、(II-a)(1.20千克，1.99摩尔)、水(4.30升)和50％氢氧化钠溶液(335克，4.18摩尔，2.1当量)。将该混合物剧烈搅拌30分钟，停止搅拌，弃去水相。向有机相中加入甲苯(4.30升)，将该溶液加热回流，在迪安-斯榻克分水器中蒸馏至没有更多的水放出，然后冷却至80℃。将迪安-斯榻克分水器排空，向反应物中加入苯甲醛(211克，203毫升，1.99摩尔)，然后将反应混合物加热回流，在迪安-斯榻克分水器中蒸馏至没有更多的水放出来。将反应混合物冷却至25℃，加入乙酸(145克，135毫升，2.34摩尔，1.2当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(633克2.99摩尔，1.5当量)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。缓缓加入水(2.15升)，加入50％氢氧化钠调节水相的pH为7-8，然后弃去水相。真空蒸馏除去溶剂，得到油状物，将该油状物溶于环己烷(9.75升)中。用1小时分五等份加入对甲苯磺酸(378克，1.99克)在2-丙醇(4.20升)中的溶液。将所得浆料加热回流20分钟，冷却至10℃并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到1.25千克(90％)(III-a)。
实施例19a
还原胺化：用氢化金属催化剂制备式(III-a)化合物。
向5升圆底烧瓶中加入甲苯(3.00升)、(II-a)(0.468千克，0.77摩尔)、水(1.30升)和50％氢氧化钠溶液(0.13克，1.62摩尔，2.1当量)。将该混合物剧烈搅拌30分钟，停止搅拌，弃去水相。将该溶液加热回流，在迪安-斯榻克分水器中蒸馏至没有更多的水放出来，然后冷却至80℃。将迪安-斯榻克分水器排空，向反应物中加入苯甲醛(82克，79毫升，0.77摩尔)，然后将反应混合物加热回流，在迪安-斯榻克分水器中蒸馏至没有更多的水放出来。用蒸馏装置代替迪安-斯榻克分水器，蒸馏出2.5升甲苯。将该溶液冷却至55℃，加入甲醇(1.7升)并蒸馏出1.7升溶剂。将该溶液冷却至30℃，并加入甲醇(2.5升)。在25℃和40psi下，用5％Pt/C使亚胺氢化。采用氢摄取进行监测，一旦反应完全，则将反应混合物经硅藻土过滤，真空蒸馏除去甲醇。将粗产物溶解在环己烷(1.5升)和2-丙醇(1.5升)中，并分批加入对甲苯磺酸(80克，0.77摩尔)。将所得浆料加热回流，冷却至5℃并过滤。将产物真空干燥至恒重，得到458克(85％)(III-a)。
实施例19b
还原胺化：用氢化金属催化剂制备式(III-b)化合物。
向(II-a)(100克，0.166摩尔)在甲苯(400毫升)中的浆料中加入水(200毫升)和10 N氢氧化钠溶液(36.4毫升，0.364摩尔，1.2当量)。将该混合物搅拌30分钟，停止搅拌，分离各相。水层用甲苯(200毫升)洗涤，合并的有机层用水(200毫升)洗涤，经硅藻土床精制，通过真空蒸馏使残余物的体积浓缩至600毫升，然后用甲苯(200毫升)稀释至800毫升的终体积。向该溶液中加入10％披钯碳(15克，50％水含量)、三乙胺(1.0克，0.01摩尔，0.06当量)和丁醛(14.6克，0.202摩尔，1.2当量)。排空并用氢气吹扫(3×)后，在1psi氢气压力下将该混合物氢化24小时。用HPLC进行监测，一旦反应完全，则通过过滤除去催化剂，用甲苯(100毫升)洗涤，并通过真空蒸馏将滤液浓缩至200毫升。加入乙酸异丙酯(500毫升)，并使该溶液温热至25-28℃。用20分钟缓缓加入甲磺酸(16.2克，0.168摩尔)在乙酸异丙酯(140毫升)中的溶液，此间温度上升至34-36℃。将所得浆料冷却至25℃并搅拌1小时。将产物过滤、用乙酸异丙酯(100毫升)洗涤，真空干燥至恒重，得到83克(85％)(III-b)。
实施例20
去酰化步骤3与还原胺化步骤4结合：制备式(V-a)化合物。
将(III-a)(1.20千克，1.72摩尔)、2-丙醇(3.25升)和氢氧化钾(385克，6.86摩尔，4.0当量)水(2.60升)溶液的混合物加热回流60分钟。将反应物冷却至25-30℃，然后真空蒸馏除去2-丙醇直至体积减少约一半。加入甲苯(2.50升)，分离各相，弃去水相。加入甲苯(5.00升)，并在大气压下蒸馏该溶液直至馏出物的温度≥110℃。使该溶液冷却至80℃，加入3-腈、4-氟苯甲醛(256克，1.72摩尔，1当量)，并将该反应混合物加热回流，在迪安-斯榻克分水器中蒸馏直至没有更多的水放出来。使反应混合物冷却至25℃，加入乙酸(124克，118毫升，2.06摩尔，1.2当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(546克，2.57摩尔，1.5当量)。在25℃搅拌反应混合物过夜。缓缓加入水(1.85升)，通过加入50％氢氧化钠调节水相的pH为7-8，然后弃去水相。真空蒸馏除去溶剂直至终体积为1.5-2.0升。加入庚烷(7.75升)。将所得浆料加热回流，冷却至10℃并过滤。产物真空干燥至恒重，得到866克(90％)(V-a)。
实施例20a
去酰化步骤3与还原胺化步骤4结合：制备式(V-b)化合物。
将(III-b)(0.70千克，1.2摩尔)、2-丙醇(1.4升)、氢氧化钾(0.30千克，4.5摩尔，3.8当量)和水(0.44升)的混合物蒸馏至83℃的罐温。将反应物冷却至约70℃，加入甲苯(1.4升)和水(1.4升)。通过加入乙酸调节该混合物的pH至≤9，然后加入碳酸钠调节至pH≥10。将反应物在大气压下蒸馏直至罐温≥103℃。将溶液冷却至约25℃，加入甲苯(1.4升)，分离各层，弃去水相。有机相用水(1.4升)洗涤。在大气压下蒸馏该溶液直至馏出物的温度≥110℃。使该溶液冷却至35℃，加入3-氰基-4-氟苯甲醛(0.19千克，1.2摩尔，1当量)和甲苯(0.7升)。在大气压下蒸馏该溶液直至馏出物的温度≥110℃。使反应混合物冷却至约25℃，加入乙酸(0.08升，1.43摩尔，1.2当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.45千克，2.14摩尔，1.8当量)。在约25℃搅拌反应混合物过夜。缓缓加入碳酸钠(0.13千克，1.2摩尔，1当量)在水(1.4升)中的溶液，分离各层，弃去水相。有机相用水(1.4升)洗涤。通过真空蒸馏浓缩反应物，得到(V-b)在甲苯中的溶液。假定由(III-b)定量产生(V-b)，将该溶液用于下一步反应。
实施例22
环化，步骤5：经中间体(VI-a)制备式(VII-a)化合物。
在回流下，用5-6小时，向(V-a)(210克，0.3725摩尔)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(78克，104毫升，0.67摩尔，1.8当量)在甲苯(1260毫升)中的溶液的表面下加入光气在甲苯中的溶液(0.15M，4470毫升，0.67摩尔，1.8当量)。在添加光气溶液期间，蒸馏出甲苯以使反应混合物的最大体积不超过3150毫升。将反应物冷却至10℃，然后过滤以除去TMEDA·HCl盐。真空蒸馏除去甲苯，使终体积达到1000毫升。将反应混合物冷却至40℃，加入甲醇(210毫升)和浓盐酸(420毫升)，在55-65℃搅拌1小时，然后冷却至50℃。分离各相，弃去水相。有机相用已预热至50℃的水(210毫升)洗涤，分离各相，并弃去水相。向有机相中加入水(840毫升)，所得浆料在5-10℃搅拌30分钟。将整个反应物过滤，用甲苯(210毫升)和水(840毫升)洗涤滤饼。将产物真空干燥至恒重，得到154克(75％)(VII-a)。
实施例22a
环化，步骤5：制备式(VI-b)化合物。
在回流下，用5-6小时，向(V-b)(296克，0.559摩尔)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(117克，152毫升，1.00摩尔，1.8当量)在甲苯(1940毫升)中的溶液的表面下加入光气在甲苯中的溶液(0.15M，6670毫升，1.8当量)。在添加光气溶液期间，蒸馏出甲苯以使反应混合物的最大体积不超过4900毫升。将反应物冷却至20℃，加入硅胶(78克)，并在20℃搅拌反应混合物30分钟，然后过滤。反应混合物用水(3×1500毫升)洗涤，并弃去水相。真空除去溶剂，得到油状物，将该油状物溶解在醋酸戊酯(89毫升)和庚烷(4760毫升)的混合物中。缓缓结晶出(VI-b)，所得浆料在10-20℃搅拌4-8小时，然后过滤。将产物真空干燥至恒重，得到233克(75％)(VI-b)。
实施例23
合成式(X-b)化合物。
在氮气氛下，将(VI-b)(0.28千克，0.50摩尔)、2-丙醇(0.56升)、一水合肼(0.24升)和碳酸钙(32克)的混合物加热回流6小时。用HPLC监测反应是否完全(反应完全的标准是剩余＜0.3面积％的(VI-b))。将反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯(1.8升)，搅拌反应混合物10分钟。滤出无机盐，用乙酸乙酯(0.2升)洗涤。合并的有机滤液用2M盐酸(2.1升)洗涤。向有机相中加入甲醇，然后缓缓加入2M盐酸(1.2升)。在室温搅拌反应混合物，直至由HPLC监测反应完全(剩余＜0.1 A％丙酮化合物)。加入30％氯化钠溶液(1.4升)，并搅拌该混合物10分钟，分离各相，有机相用2M盐酸(2.1升)和10％碳酸氢钾水溶液(1.4升)洗涤。将有机相蒸馏至头温为75℃，再加入乙酸乙酯至不低于2.0升的所需体积。使该溶液冷却至50℃，加入甲磺酸(33毫升，0.50摩尔，1.0当量)、乙醇(0.20升)和苯甲酰基三氟丙酮(11.5克，0.1当量)，然后在65℃加热该反应混合物2小时。将该溶液冷却至20℃，用10％碳酸氢钾溶液(1.4升)洗涤。将有机相蒸馏至头温为75℃，再加入乙酸乙酯至不低于2.0升的体积。使该溶液冷却至20℃并加入晶种。使所得浆料冷却至5℃，搅拌1小时，过滤并用乙酸乙酯洗涤，直至除去黄色。将产物真空干燥，得到224克(85％)(X-b)。
实施例23a
合成式(X-a)化合物。
在氮气氛下，将(VII-a)(0.56千克，1.00摩尔)、2-丙醇(1.1升)、一水合肼(0.50升)和碳酸钙(62克)的混合物加热回流6小时。用HPLC监测反应是否完全(反应完全的标准是剩余＜0.3面积％的(VII-a))。将反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯(4.0升)，搅拌反应混合物10分钟。滤出无机盐，用乙酸乙酯(1.6升)洗涤。合并的有机滤液用2M盐酸(4.2升)洗涤两次，并用10％碳酸氢钾水溶液(2.8升)洗涤一次。将有机相蒸馏至头温为75℃，再加入乙酸乙酯至不低于5.6升的所需体积。使该溶液冷却至50℃，加入乙磺酸(112克，1.02摩尔，1.02当量)、乙醇(0.65升)和苯甲酰基三氟丙酮(22.4克，0.1当量)。在60℃加热该溶液2小时，然后冷却至35℃并加入晶种，冷却至20℃，搅拌1小时，然后过滤。用乙酸乙酯洗涤湿的滤饼，直至除去黄色。将产物真空干燥，得到571克(85％)(X-a)。