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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710610721.8 (22)申请日 2017.07.25 (71)申请人 广州大学 地址 510006 广东省广州市番禹区大学城 外环西路230号 (72)发明人 陈鲲肖竹平马祥樊静 朱海亮 (74)专利代理机构 江苏银创律师事务所 32242 代理人 何红梅 (51)Int.Cl. C07D 215/20(2006.01) (54)发明名称 一种3- （4-甲氧基苯基） -6-甲氧基-4-氯-5, 7-二溴喹啉的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种3-(4-甲氧基。
2、苯基)-6-甲 氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法， 包括如下 步骤： 本发明的合成方法的收率高， 安全环保， 节能减 排， 大大降低了反应过程中废弃物的产生， 总收 率为88.5， 使得工艺路线更加的环保， 大大降 低反应的温度， 并且使反应不产生除水以外的副 产物， 大大降低了能耗， 也大大提高了反应的原 子经济性。 权利要求书3页 说明书8页 CN 107417611 A 2017.12.01 CN 107417611 A 1.一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法， 其特征在于包 括如下步骤： (1)在室温下， 将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙。
3、酯CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4批加 入氢化钠NaH， 4-甲氧基苯乙酸乙酯、 甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之比为1 2- 15 3-6， 然后继续反应3-8h， 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯质 量10-20倍量的碎冰， 用2-4倍水溶液体积的CH2Cl2萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸镁MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰 基乙烯醇； (2)在室温下， 将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在磁力 搅拌下加入10-30。
4、的Na2S2O4水溶液， 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比为1 2-6， 逐渐升温至50-60之间反应3-7h， 冷却， 用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲氧 基-3,5-二溴苯胺； (3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于 10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 搅拌下加入硫酸钙CaSO4， 2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基 乙烯醇、 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1。
5、： 1 3-8， 室温搅拌6-12h， 过滤， 滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯胺； (4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10-20 倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4， N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2- (4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺和浓硫酸H2SO4的物质的量之比为1 0.01-0.1， 然后加 热至50-60， 搅拌反应6-18h， 冷却， 加入水至沉淀完全， 搅拌30min， 过滤的白色固体3-(4- 甲氧基苯基)-6-甲。
6、氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮； (5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中， 在搅拌下冷却至0， 滴入三氯化 磷PCl3， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮， 3-(4-甲氧基 苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、 三氯化磷PCl3与N， N-二甲基甲酰胺DMF的物质的量 之比为1 1-2： 12-24， 升温至室温反应8-24h， 冰浴下加入3倍量的水， 用2-4倍水溶液体积的 乙酸乙酯AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯 权利要求书 1/3 页 2 CN。
7、 107417611 A 2 AcOEt， 白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。 2.根据权利要求1所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 其特征在于： 在步骤(1)中， 所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、 CHOOEt和NaH的摩尔比为1 2-15 3-6； 所述4-甲氧基苯乙酸乙酯与碎冰的质量比为1 10-20； 在步骤(2)中， 所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的质量比为1 2-6； 在步骤(3)中， 所述2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4的摩 尔。
8、比为1： 1 3， 所述2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇与EtOH的固液质量比为1 10-20。 3.根据权利要求2所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 其特征在于： 在步骤(4)中， N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰 基乙烯胺 EtOH的固液质量比为1 10-20， 所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯 基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4的质量之比为1 0.01-0.1， 水的用量以产物沉淀完全 为准； 在步骤(5)中， 所述N， N-二甲基甲酰胺DMF、 乙醚CH3CH。
9、2OCH2CH3与三氯化磷PCl3的体积比 为1:1： 0.85； 所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与水的固液比为 0.0438g/mL。 4.根据权利要求3所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 其特征在于： 在步骤(1)中， 在室温下， 将10mmol质量为1.94g 4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于20倍量 200mmol的甲酸乙酯CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4批加入4倍量40mmol的NaH， 然后继续反应 5h， 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入15g碎冰， 用150mL CH2Cl2分3次萃取， 饱和食。
10、盐水 洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧 羰基乙烯醇2.1g。 5.根据权利要求4所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 其特征在于： 在步骤(2)中， 在室温下， 将10mmol质量为3.10g 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚 20mL乙醇EtOH中， 在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液， 所述Na2S2O4的水溶液中含 Na2S2O4 6.96g， 逐渐升温至50-60之间反应3h， 冷却， 用300mL AcOEt分3次萃取， 饱和食盐 水洗涤， 无水MgSO。
11、4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺 2.72g。 6.根据权利要求5所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 其特征在于： 在步骤(3)中， 将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇8mmol质量为1.76g 和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol溶于20mL乙醇EtOH中， 搅拌下加入2.18g硫酸钙 CaSO4 16mmol， 室温搅拌8h， 过滤， 滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4- 甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺3.80g。 7.根据权利要求6所述的3-(4。
12、-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 其特征在于： 在步骤(4)中， 将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧 羰基乙烯胺6mmol质量为2.90g溶于30mL EtOH中， 在搅拌下慢慢加入0.16mL浓硫酸H2SO4， 然后加热至50-60， 搅拌反应6h， 冷却， 加入80mL水， 搅拌30min， 过滤的白色固体3-(4-甲 氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g。 8.根据权利要求7所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 权利要求书 2/3 页 3 CN 1074176。
13、11 A 3 法， 其特征在于： 在步骤(5)中， 将15mLDMF和15mL乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中， 在搅拌下 冷却至0， 滴入三氯化磷PCl 30.85mL， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5, 7-二溴-4-喹啉酮5mmol质量为2.19g后升温至室温反应12h， 冰浴下加入50mL水， 用300mL AcOEt分3次萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体3- (4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉2.26g。 权利要求书 3/3 页 4 CN 107417611 A 4 一。
14、种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合 成方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术领域， 尤其是涉及一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4- 氯-5,7-二溴喹啉的合成方法。 背景技术 0002 3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉是最近发现的新型鸢尾黄素的 电子等排体， 它能抑制肝细胞的坏死， 阻止肝内脂肪和蛋白质的失衡， 使转氨酶和谷氨酰基 转移酶的活性正常化， 防止了肝纤维化的发展， 起到保护肝脏、 恢复肝功能的作用。 用叔丁 基过氧化氢作用于老鼠的肝细胞， 然后服用该化合物， 发现它能保护老鼠免受叔丁基过氧 化氢诱导的肝癌。
15、细胞的侵害。 该化合物具有很好抗肝纤维化的作用。 0003 本发明人在专利CN1850817和CN100999492中， 以及论文ChemMedChem 2008,3(7), 1077-1083和ChemMedChem 2008,3(10),1516-1519公开了该化合物的制法， 本发明人在此 基础上， 提出了新的合成工艺， 使其更绿色环保， 更适合于工业化生产。 发明内容 0004 本发明的目的是针对上述问题， 提供一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5, 7-二溴喹啉的合成方法。 0005 为达到上述目的， 本发明采用了下列技术方案： 本发明的一种3-(4-甲氧基苯基)- 6。
16、-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法， 包括如下步骤： 0006 0007 (1)在室温下， 将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4 批加入氢化钠NaH， 4-甲氧基苯乙酸乙酯、 甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之比为 1 2-15 3-6， 然后继续反应3-8h， 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入4-甲氧基苯乙酸乙 酯质量10-20倍量的碎冰， 用2-4倍水溶液体积的CH2Cl2萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙 说明书 。
17、1/8 页 5 CN 107417611 A 5 氧羰基乙烯醇； 0008 (2)在室温下， 将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在 磁力搅拌下加入10-30的Na2S2O4水溶液， 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比 为1 2-6， 逐渐升温至50-60之间反应3-7h， 冷却， 用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃 取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲 氧基-3,5-二溴苯胺； 0009 (3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-。
18、甲氧基-3,5-二溴苯胺溶 于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 搅拌下加入硫酸钙CaSO4， 2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰 基乙烯醇、 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1： 1 3-8， 室温搅拌6- 12h， 过滤， 滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰 基乙烯胺； 0010 (4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于 10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4， N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯 基)2-(4-甲氧。
19、基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺和浓硫酸H2SO4物质的量之比为1 0.01-0.1， 然后 加热至50-60， 搅拌反应6-18h， 冷却， 加入水至沉淀完全， 搅拌30min， 过滤的白色固体3- (4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮； 0011 (5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中， 在搅拌下冷却至0， 滴入三 氯化磷PCl3， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮， 3-(4-甲 氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、 三氯化磷PCl3与N， N-二甲基甲酰胺DMF的物质 的量之比为1 。
20、1-2： 12-24， 升温至室温反应8-24h， 冰浴下加入3倍量的水， 用2-4倍水溶液体 积的乙酸乙酯AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙 酯AcOEt， 白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。 0012 进一步地， 在步骤(1)中， 所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、 CHOOEt和NaH的摩尔比为1 2- 15 3-6； 所述4-甲氧基苯乙酸乙酯与碎冰的质量比为1 10-20； 0013 在步骤(2)中， 所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的质量比为1 2-6； 在步骤 (3)中， 所述2-(。
21、4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙 CaSO4的摩尔比为1： 1 3， 所述2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇与EtOH的固液质量比 为1 10-20。 0014 进一步地， 在步骤(4)中， N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧 羰基乙烯胺 EtOH的固液质量比为1 10-20， 所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基 苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4的质量之比为1 0.01-0.1， 水的用量以产物沉淀 完全为准； 0015 在步骤(5)中， 所述N， N-二甲基甲酰胺DMF、 。
22、乙醚CH3CH2OCH2CH3与三氯化磷PCl3的体 积比为1:1： 0.85； 所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与水的固液比为 0.0438g/mL。 0016 更进一步地， 在步骤(1)中， 在室温下， 将10mmol质量为1.94g 4-甲氧基苯乙酸乙 酯溶于20倍量200mmol的甲酸乙酯CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4批加入4倍量40mmol的NaH， 然后继续反应5h， 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入15g碎冰， 用150mL CH2Cl2分3次萃 取， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得淡黄。
23、色液体2-(4-甲氧 说明书 2/8 页 6 CN 107417611 A 6 基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇2.1g， 产率95。 0017 进一步地， 在步骤(2)中， 在室温下， 将10mmol质量为3.10g 4-硝基-2,6-二溴苯甲 醚20mL乙醇EtOH中， 在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液， 所述Na2S2O4的水溶液中含 Na2S2O4 6.96g， 逐渐升温至50-60之间反应3h， 冷却， 用300mL AcOEt分3次萃取， 饱和食盐 水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺 2.72g， 产率。
24、97； 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺在专利CN1850817中公开了其制法， 但在专利 CN1850817中4-硝基-2,6-二溴苯甲醚采用Sn粉在稀盐酸中进行还原， 并且产物是六氯锡酸 盐的铵盐， 在后续的反应中会产生大量的Sn(OH)4， 后处理麻烦， 增加额外的处理费用， 并会 带来严重的环境问题， 相比之下本方法能耗更低， 也更加绿色环保。 0018 进一步地， 在步骤(3)中， 将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇8mmol质量为 1.76g和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol溶于20mL乙醇EtOH中， 搅拌下加入2.18g硫酸 钙CaSO4 16mmol， 室温。
25、搅拌8h， 过滤， 滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2- (4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺3.80g， 产率98； 专利CN1850817也公开了该化合物的 制法， 但在专利CN1850817中所使用的原料之一是六氯锡酸盐的铵盐， 会带来严重的环境问 题， 另外反应中使用了稀盐酸， 造成反应不彻底， 是产率较低(79)， 该反应采用硫酸钙 CaSO4脱水， 反应几乎定量进行， 无任何有害副产物生成， 而且硫酸钙CaSO4经高温煅烧可以 循环使用。 0019 更进一步地， 在步骤(4)中， 将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2- 乙氧羰基乙。
26、烯胺6mmol质量为2.90g溶于30mL EtOH中， 在搅拌下慢慢加入0.16mL浓硫酸 H2SO4， 然后加热至50-60， 搅拌反应6h， 冷却， 加入80mL水， 搅拌30min， 过滤的白色固体3- (4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g， 产率96。 0020 进一步地， 在步骤(5)中， 将15mL DMF和15mL乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中， 在搅 拌下冷却至0， 滴入三氯化磷PCl3 0.85mL， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧 基-5,7-二溴-4-喹啉酮5mmol质量为2.19g后升温至室温反应12h， 。
27、冰浴下加入50mL水， 用 300mL AcOEt分3次萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色 固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉2.26g， 产率99。 专利CN1850817也 公开了该化合物的制法， 但在专利CN1850817中以POCl3做溶剂， 对设备要求高， 腐蚀性大， 反应温度高， 能耗大。 0021 有益效果： 本发明的合成方法的收率高， 安全环保， 节能减排， 大大降低了反应过 程中废弃物的产生， 总收率为88.5， 使得工艺路线更加的环保， 大大降低反应的温度， 并 且使反应不产生除水以外的副产物。
28、， 大大降低了能耗， 也大大提高了反应的原子经济性。 0022 与现有技术相比， 本发明具有如下优点： 0023 (1)与现有工艺的38.7相比提高了49.8， 尤其是用催化量的浓硫酸H2SO4代替 起溶剂作用的多聚磷酸， 用化学计量的三氯化磷PCl3代替起溶剂作用的POCl3， 采用4-甲氧 基-3,5-二溴苯胺代替相应的六氯锡酸盐的铵盐， 用硫酸钙CaSO4去除反应过程中产生的 水； 0024 (2)现有工艺用铁粉还原， 会产生大量铁泥， 难以处理， 且存在废渣处理等环保问 题， 现工艺副产物为Na2SO4， 可以联产， 降低成本。 原工艺使用多聚磷酸PPA作为反应介质， 粘 稠， 影响传。
29、质和传热， 而且后处理加水， 产生大量磷酸， 带来严重的废液处理等环保问题， 现 说明书 3/8 页 7 CN 107417611 A 7 工艺避免了这些问题； 0025 (3)现有工艺使用POCl3作溶剂和反应物， POCl3虽可以回收， 但给设备带来严重腐 蚀， 容易与空气中的水蒸气作用产生HCl， 带来废气处理等环保问题， 现工艺改POCl3为三氯 化磷PCl3， 且用量大大减少， 避免了上述问题； 0026 (4)用催化量的浓硫酸H2SO4代替起溶剂作用的多聚磷酸， 用接近化学计量的三氯 化磷PCl3代替起溶剂作用的POCl3， 大大降低了反应过程中废弃物的产生， 是工艺路线更加 的环。
30、保， 采用4-甲氧基-3,5-二溴苯胺代替相应的六氯锡酸盐的铵盐， 用硫酸钙CaSO4去除 反应过程中产生的水， 大大降低反应的温度。 具体实施方式 0027 以下实施例仅处于说明性目的， 而不是想要限制本发明的范围。 0028 实施例1 0029 本发明提供了一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 包括如下步骤： 0030 0031 (1)在室温下， 将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4 批加入氢化钠NaH， 所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、 甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之 比为1 2 3， 然后继续反应3h，。
31、 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯 质量10倍量的碎冰， 用2倍水溶液体积的CH2Cl2萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 镁MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯醇； 0032 (2)在室温下， 将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在磁力 搅拌下加入10的Na2S2O4水溶液， 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚 Na2S2O4物质的量之比为1 2， 逐 渐升温至50之间反应3h， 冷却， 用2倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱。
32、和 食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯 胺； 0033 (3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶 于10倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 搅拌下加入硫酸钙CaSO4， 2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯醇、 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1： 1 3， 室温搅拌6h， 过滤， 滤 液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺； 说明书 4/8 页 8 CN 107417611 A 8 003。
33、4 (4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10 倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4， N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2- (4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4物质的量之比为10.01， 所述乙醇 CH3CH2OH、 浓H2SO4和水的体积比为30： 0.16： 80； 然后加热至56， 搅拌反应6h， 冷却， 加入水 至沉淀完全， 搅拌30min， 过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉 酮； 0035 (5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2。
34、CH3置于烧瓶中， 在搅拌下冷却至0， 滴入三 氯化磷PCl3， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮， 3-(4-甲 氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、 三氯化磷PCl3与N， N-二甲基甲酰胺DMF物质的 量之比为1 1： 12， 升温至室温反应8h， 冰浴下加入3倍量的水， 用2倍水溶液体积的乙酸乙酯 AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色 固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。 0036 实施例2 0037 实施例2与实施例1的。
35、区别在于： 0038 本发明提供了一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 包括如下步骤： 0039 0040 (1)在室温下， 将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4 批加入氢化钠NaH， 所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、 甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之 比为1 15 6， 然后继续反应8h， 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯 质量20倍量的碎冰， 用4倍水溶液体积的CH2Cl2萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 镁MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得。
36、淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯醇； 0041 (2)在室温下， 将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于20倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在磁力 搅拌下加入30的Na2S2O4水溶液， 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比为1 6， 逐渐升温至60之间反应7h， 冷却， 用4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱 和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯 胺； 0042 (3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶 说明书 5/。
37、8 页 9 CN 107417611 A 9 于20倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 搅拌下加入硫酸钙CaSO4， 2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯醇、 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1： 1 8， 室温搅拌12h， 过滤， 滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺； 0043 (4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于20 倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4， N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2- (4-甲氧基苯基。
38、)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4物质的量之比为1 0.1， 然后加热至60 ， 搅拌反应18h， 冷却， 加入水至沉淀完全， 搅拌30min， 过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯 基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮； 0044 (5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中， 在搅拌下冷却至0， 滴入三 氯化磷PCl3， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮， 3-(4-甲 氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、 三氯化磷PCl3与N， N-二甲基甲酰胺DMF的物质 的量之比为1 2： 24， 所述3-(4。
39、-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与水的固液比 为0.0438g/mL。 升温至室温反应24h， 冰浴下加入3倍量的水， 用4倍水溶液体积的乙酸乙酯 AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色 固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。 0045 实施例3 0046 实施例3与实施例1的区别在于： 0047 本发明提供了一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方 法， 包括如下步骤： 0048 0049 (1)在室温下， 将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯。
40、CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4 批加入氢化钠NaH， 所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、 甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之 比为1 7 5， 然后继续反应5h， 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯 质量15倍量的碎冰， 用3倍水溶液体积的CH2Cl2萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 镁MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯醇； 0050 (2)在室温下， 将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于15倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在磁力 搅拌下加入20的Na2S2O4水溶液，。
41、 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比为1 4， 逐渐升温至55之间反应5h， 冷却， 用3倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱 说明书 6/8 页 10 CN 107417611 A 10 和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯 胺； 0051 (3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶 于15倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 搅拌下加入硫酸钙CaSO4， 2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯醇、 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙。
42、CaSO4物质的量之比为1： 1 5， 室温搅拌9h， 过滤， 滤 液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺； 0052 (4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于15 倍质量的乙醇CH3CH2OH中， 在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4， N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2- (4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4物质的量之比为1 0.05， 然后加热至50 ， 搅拌反应10h， 冷却， 加入水至沉淀完全， 搅拌30min， 过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯 基)-6-甲。
43、氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮； 0053 (5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中， 在搅拌下冷却至0， 滴入三 氯化磷PCl3， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮， 3-(4-甲 氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、 三氯化磷PCl3与N， N-二甲基甲酰胺DMF的物质 的量之比为1 1.5： 16， 升温至室温反应16h， 冰浴下加入3倍量的水， 用3倍水溶液体积的乙 酸乙酯AcOEt萃取， 共萃取3次， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯 AcOEt， 制得的白色固体3-(4。
44、-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。 0054 实施例4 0055 实施例4与实施例1的区别在于： 0056 在步骤(1)中， 在室温下， 将10mmol质量为1.94g4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于20倍量 200mmol的甲酸乙酯CHOOEt中， 在磁力搅拌下分4批加入4倍量40mmol的NaH， 然后继续反应 5h， 蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt， 小心加入15g碎冰， 用150mL CH2Cl2分3次萃取， 饱和食盐水 洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷CH2Cl2， 得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧 羰基乙烯醇2.1g， 产率95。 0057。
45、 在步骤(2)中， 在室温下， 将10mmol质量为3.10g4-硝基-2,6-二溴苯甲醚20mL乙醇 EtOH中， 在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液， 所述Na2S2O4的水溶液中含Na2S2O4 6.96g， 逐渐升温至60之间反应3h， 冷却， 用300mL AcOEt分3次萃取， 饱和食盐水洗涤， 无 水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺2.72g， 产率 97； 4-甲氧基-3,5-二溴苯胺在专利CN1850817中公开了其制法， 但在专利CN1850817中4- 硝基-2,6-二溴苯甲醚采用Sn粉在稀盐酸中进行还。
46、原， 并且产物是六氯锡酸盐的铵盐， 在后 续的反应中会产生大量的Sn(OH)4， 后处理麻烦， 增加额外的处理费用， 并会带来严重的环 境问题， 相比之下本方法能耗更低， 也更加绿色环保。 0058 在步骤(3)中， 将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇8mmol质量为1.76g和等量 的4-甲氧基-3 ,5-二溴苯胺8mmol溶于20mL乙醇EtOH中， 搅拌下加入2 .18g硫酸钙 CaSO416mmol， 室温搅拌8h， 过滤， 滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4- 甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺3.80g， 产率98； 专利CN1850817也公开。
47、了该化合物的制 法， 但在专利CN1850817中所使用的原料之一是六氯锡酸盐的铵盐， 会带来严重的环境问 题， 另外反应中使用了稀盐酸， 造成反应不彻底， 是产率较低(79)， 该反应采用硫酸钙 CaSO4脱水， 反应几乎定量进行， 无任何有害副产物生成， 而且硫酸钙CaSO4经高温煅烧可以 说明书 7/8 页 11 CN 107417611 A 11 循环使用。 0059 在步骤(4)中， 将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙 烯胺6mmol质量为2.90g溶于30mL EtOH中， 在搅拌下慢慢加入0.16mL浓硫酸H2SO4， 然后加热 至50-。
48、60， 搅拌反应6h， 冷却， 加入80mL水， 搅拌30min， 过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯 基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g， 产率96。 0060 在步骤(5)中， 将15mLDMF和15mL乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中， 在搅拌下冷却至0 ， 滴入三氯化磷PCl3 0.85mL， 继续搅拌1h， 加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴- 4-喹啉酮5mmol质量为2.19g后升温至室温反应12h， 冰浴下加入50mL水， 用300mL AcOEt分3 次萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥， 过滤， 蒸去乙酸乙酯AcOEt， 白色固体3-(4-甲氧 基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉2.26g， 产率99。 专利CN1850817也公开了该化合 物的制法， 但在专利CN1850817中以POCl3做溶剂， 对设备要求高， 腐蚀性大， 反应温度高， 能 耗大。 0061 本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。 本发明所属技术领 域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替 代， 但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。 说明书 8/8 页 12 CN 107417611 A 12 。