技术领域
本发明涉及一种百部生物碱的合成方法，具体涉及一种天然产物parvistemonine的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
生物碱是一类重要的天然有机化合物，他们结构复杂，种类繁多，而且往往具有很明显的生理活性。几千年来，生物碱作为药物在治疗和预防疾病方面起到了很突出的作用。同时，生物碱在植物保护方面也起到了重要的作用。百部科植物属于单子叶植物纲百合亚纲露兜树目，该科包括4属约25到35种植物，多为多年生草本植物，有块状根或块状茎。百部科植物广泛分布于东亚，东南亚和澳大利亚北部。百部科的多种植物都是重要的药物，在药学典籍《百草图经》、《名医别录》中都有记述。中国的百部类药材主要来自百部，直立百部，和大百部的块根。这些药物内服多用于治疗各种感染，包括上呼吸道感染和寄生虫感染，也可治疗咳嗽；同时可以外用，用于杀虫，灭虱等。百部科植物之所以具有如此的生物活性，主要起作用的是其中的百部类生物碱。2016年赵永兴教授从对叶百部中分离得到天然产物parvistemonine，由于其结构复杂，目前没有全合成报道。由于这类化合物的天然含量少，限制了对其生物活性的系统研究和广泛运用。所以，本发明对天然产物parvistemonine进行合成研究，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种百部生物碱的合成方法，具体为天然产物parvistemonine的合成方法。
本发明提供了一种百部生物碱的合成方法，包括以下步骤：2,5-二甲氧基四氢呋喃与4-氨基丁乙酯反应得到4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯,4-(1H-吡咯)丁酸乙酯与甲基甲氧基胺盐酸盐，异丙基格氏试剂反应生成N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺，N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯基-1-基)丁酰胺与乙烯基格氏试剂反应生成6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮，6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮在硼氢化钠和三氯化铈的作用下生成6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇，6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇在Grubbs(二代)催化剂作用下，与丙烯酸甲酯反应生成(E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯，(E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯在三氟化硼乙醚的催化下生成(3a,10b)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮，(3a,10b)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮在草酰氯及二甲基甲酰胺的作用下生成(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛，(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛与1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑在六甲基二硅基胺基钾的作用下反应生成(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮，(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮在钯碳和氢气作用下生成(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮，(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮在六甲基二硅基胺基钾及碘甲烷的作用反应生成(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮，(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮在碳酸钾作用下发生差向异构化生成天然产物parvistemonine。
上述方法用方程式表示如下：
上述方法中，各步骤分别详述如下：
(1)制备4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯(6)的过程如下：
将2,5-二甲氧基四氢呋喃加入到水中，在氩气条件下搅拌回流。将混合物冷却至室温，再加入二氯甲烷、乙酸钠和4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，然后混合物避光剧烈搅拌。加入碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥、过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到吡咯衍生物。
(2)制备N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺(7)的过程如下：
在-20℃时，将i-PrMgCl的四氢呋喃溶液逐滴加入到4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯(6)和Me(MeO)NH·HCl、无水THF的溶液中。将混合物缓慢升温到0℃，在0℃下搅拌，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。用EA萃取混合物。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)得到N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺。
(3)制备6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮(8)的过程如下：
在-20℃下，向N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺的四氢呋喃溶液中在20分钟内逐滴加入乙烯基氯化镁，反应混合物在此温度下搅拌。在氩气保护下，在-10℃时用水淬灭。用乙醚萃取水层、饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，将其直接用于下一反应。
(4)制备6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇(9)的过程如下：
在0℃下，将硼氢化钠加入七水三氯化铈的甲醇中，该混合物冷却至-78℃，并逐滴加入6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮的甲醇溶液。反应液在-78℃搅拌，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应并浓缩去除甲醇。水相用乙酸乙酯萃取并合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)得到6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇。
(5)制备(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯(2)的过程如下：
(R)-6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇(0.264g，1.6mmol)溶于二氯甲烷中，室温条件下加入Grubbes二代催化剂和甲基丙烯酸酯中。将反应混合物提高到40℃，搅拌24小时。将反应混合物浓缩得到残余物，经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)得到(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯。
(6)制备(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮(3)的过程如下：
在0℃下，将三氟化硼乙醚加入到(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中，反应混合物升到室温并搅拌过夜。反应混合物用三乙胺淬灭，搅拌，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)得到(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮。反应方程式为：
(7)制备(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛(10)的过程如下：
在-10℃,氩气保护条件下，将草酰氯溶液缓慢滴加到干燥的DMF溶液中，生成白色晶体后，在室温下搅拌15分钟,随后加入二氯甲烷。将(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮溶于二氯甲烷后缓慢滴加到反应混合物中,室温下搅拌后加入醋酸钠溶液，继续在室温搅拌。反应混合物用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)得到(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛。
(8)制备(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(12)的过程如下：
在氩气保护条件下，将(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑溶于干燥四氢呋喃中,然后冷却至-78℃，在此温度下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾，加毕，在此温度下搅拌反应30分钟，然后升至室温反应12h，在0℃下加入饱和NH4Cl溶液以终止反应，用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)得到(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮。
(9)制备(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(13)的过程如下：
将(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于乙醇中，加入钯/碳，在氢气作用下，室温反应。反应混合物过滤，用硅藻土除去溶液中钯/碳，滤液浓缩得到(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮。
(10)制备(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(14)的过程如下：
在氩气保护条件下，将(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于干燥四氢呋喃中,然后冷却至-78℃，在此温度下缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基锂，在此温度下反应后将反应瓶移至0℃下反应，然后重新冷却至-78℃，加入碘甲烷，在此温度下继续反应；升至室温，加入饱和NH4Cl以终止反应，用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)得到(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮。
(11)制备天然产物parvistemonine(1)的过程如下：
将(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于乙醇中，加入碳酸钾,在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)得到天然产物parvistemonine。
本发明的有益效果：本发明提供了一种高效合成百部生物碱parvistemonine的合成策略，为该天然产物的进一步药理活性及化学生物学研究奠定了基础。
附图说明
图1为实施例1所得产物的H谱图；
图2为实施例1所得产物的C谱图；
图3为实施例2所得产物的H谱图；
图4为实施例2所得产物的C谱图；
图5为实施例4所得产物的H谱图；
图6为实施例4所得产物的C谱图；
图7为实施例5所得产物的H谱图；
图8为实施例5所得产物的C谱图；
图9为实施例6所得产物的H谱图；
图10为实施例6所得产物的C谱图；
图11为实施例8所得产物的H谱图；
图12为实施例8所得产物的C谱图；
图13为实施例9所得产物的H谱图；
图14为实施例9所得产物的C谱图；
图15为实施例10所得产物的H谱图；
图16为实施例10所得产物的C谱图；
图17为实施例11所得产物的H谱图；
图18为实施例11所得产物的C谱图；
图19为实施例12所得产物的H谱图；
图20为实施例12所得产物的C谱图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但不局限于以下实施例。
本发明涉及天然产物parvistemonine的合成方法。现结合发明内容中的合成反应式及实施例对本发明进一步说明。
实施例1制备4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯(6)
将2,5-二甲氧基四氢呋喃(8.5g，63mmol)加入到水(180mL)中，在氩气条件下搅拌回流2小时。将混合物冷却至室温，再加入二氯甲烷(100mL)、乙酸钠(13g，155mmol)和4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(13g，78mmol)，然后混合物避光剧烈搅拌15小时。加入2M浓度的碳酸钠溶液(20mL)，二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥、过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到吡咯衍生物9.0g(产率：77％)。
FTIR(neat,cm-1)νmax 2980,1732,1500,1447,1375,1282,725；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.64(t,J＝2.0Hz,2H),6.14(t,J＝2.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(t,J＝6.9Hz,2H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),2.13–2.02(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:172.8,120.6,108.2,60.5,48.5,31.0,26.8,14.2；
氢谱中在化学位移6.64和6.14出现芳基区域的氢，说明吡咯的形成。
实施例2制备N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺(7)
在-20℃时，将2.0M浓度的i-PrMgCl(0.64mL,1.27mmol)的四氢呋喃溶液逐滴加入到4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯(6)(0.1g,0.55mmol)和Me(MeO)NH·HCl(64mg,0.66mmol)无水THF(1.5mL)的溶液中。将混合物缓慢升温到0℃，在0℃下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。用EA萃取混合物。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)得到N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺0.1g(产率：92％)。
FTIR(neat,cm-1)νmax 29377,1660,1500,1445,1386,1281,726；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.65(t,J＝2.1Hz,2H),6.13(t,J＝2.1Hz,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,3H),3.17(s,3H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),2.06–2.12(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:173.6,120.6,108.0,61.1,48.7,32.2,28.4,26.2.
氢谱中在化学位移3.60和3.17出现甲基单峰，说明Weinreb酰胺形成。
实施例3制备6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮(8)
在-20℃下，向N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺(2.6g，13.3mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中在20分钟内逐滴加入乙烯基氯化镁(1M四氢呋喃溶液，16ml，16mmol)，反应混合物在此温度下搅拌2小时。在氩气保护下，在-10℃时用水(50mL)淬灭。用乙醚萃取水层、饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，将其直接用于下一反应。
实施例4制备6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇(9)
在0℃下，将硼氢化钠(1.6g,44mmol,)加入七水三氯化铈(12g,33mmol)的甲醇(107ml)中，该混合物冷却至-78℃，并逐滴加入6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮(2.6g)的甲醇(36ml)溶液。反应液在-78℃搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应并浓缩去除甲醇。水相用乙酸乙酯萃取并合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)得到6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇1.5g(产率：两步骤65％)。
FTIR(neat,cm-1)νmax 3403,3098,2942,2874,1697,1500,1369,1280.69,1090,992,724；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.65(t,J＝2.0Hz,2H),6.14(t,J＝2.1Hz,2H),5.84(ddd,J＝16.9,10.4,6.2Hz,1H),5.22(dt,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.12(dt,J＝10.4,1.3Hz,1H),4.12–4.06(m,1H),3.91(td,J＝7.1,1.2Hz,2H),1.95–1.76(m,2H),1.55–1.50(m,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ140.7,120.4,114.9,107.8,72.5,49.3,33.8,27.3；
氢谱中在化学位移4.12–4.06出现多重峰，说明羰基被还原为羟基。
实施例5制备(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯(2)
(R)-6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇(0.264g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，室温条件下加入Grubbes二代催化剂(66mg,0.08mmol)和甲基丙烯酸酯(1.37g，16mmol)中。将反应混合物提高到40℃，搅拌24小时。将反应混合物浓缩得到残余物，经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)得到(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯0.32g(产率：92％)。
FTIR(neat,cm-1)νmax3462,2950,1722,1660,1500,1437,1280,729；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.89(dd,J＝15.7,4.9Hz,1H),6.64(t,J＝2.1Hz,2H),6.14(t,J＝2.1Hz,2H),6.01(dd,J＝15.7,1.6Hz,1H),4.35–4.11(m,1H),3.91(td,J＝7.0,2.1Hz,2H),3.74(s,3H),2.13(s,1H),1.99–1.76(m,2H),1.65–1.40(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.9,150.0,120.5,120.1,108.1,70.5,51.7,49.3,33.5,27.2；
氢谱中在化学位移6.89出现dd峰，3.74出现单峰，说明不饱和甲酯形成。
实施例6制备(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮(3)
在0℃下，将三氟化硼乙醚(0.16mL，1.28mmol)加入到(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯(237mg，1.06mmol)(此处的摩尔当量比为1.2:1)的二氯乙烷36mL溶液中，反应混合物升到室温并搅拌过夜。反应混合物用三乙胺淬灭，搅拌30分钟，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)得到89.4mg(产率：45％)。
FTIR(neat,cm-1)νmax 2937,1778,1487,1193,1137,1019,716；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.62(t,J＝2.3Hz,1H),6.03(t,J＝3.3Hz,1H),5.94–5.95(m,1H),4.10–4.14(m,1H),3.97(ddd,J＝11.2,9.9,3.5Hz,1H),3.88(ddd,J＝14.6,11.7,1.0Hz,1H),3.44–3.36(m,1H),2.94–2.87(m,2H),2.58–2.49(m,1H),2.10–2.15(m,1H),1.77–1.85(m,1H),1.75–1.63(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:175.2,128.6,122.8,106.4,105.5,83.7,49.1,42.2,34.0,33.7,26.1；
氢谱中在化学位移6.64峰消失，3.74单峰消失，说明内酯化合物形成。
实施例7制备(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮(3)
在0℃下，将三氟化硼乙醚(0.66mL，5.3mmol)加入到(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯(237mg，1.06mmol)(此处的摩尔当量比为5:1)的二氯乙烷36mL溶液中，反应混合物升到室温并搅拌过夜。反应混合物用三乙胺淬灭，搅拌30分钟，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)得到89.4mg(产率：21％)。
实施例8制备(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛(10)
在-10℃,氩气保护条件下，将草酰氯(2.0M二氯甲烷溶液，2.4mL，4.8mmol)溶液缓慢滴加到干燥的DMF溶液(0.72ml,9.6mmol)中，生成白色晶体后，在室温下搅拌15分钟,随后加入二氯甲烷(100mL)。将(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮(900mg,4.7mmol)溶于50mL二氯甲烷后缓慢滴加到反应混合物中,室温下搅拌0.5h后加入2.0M醋酸钠溶液20ml，继续在室温搅拌2h。反应混合物用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)得到(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛375.4mg(产率：37％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),6.87(d,J＝4.0Hz,1H),6.10(d,J＝3.9Hz,1H),5.84(dd,J＝14.7,5.6Hz,1H),4.04(td,J＝10.8,3.5Hz,1H),3.70(dd,J＝14.5,11.8Hz,1H),3.51(dd,J＝20.7,10.0Hz,1H),2.97(m,2H),2.60(dd,J＝13.0,3.4Hz,1H),2.18-2.24(m,1H),1.85-1.90(ddd,J＝16.0,13.2,3.5Hz,1H),1.70(dd,J＝26.8,13.3Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.9,174.3,139.9,132.5,124.67,107.3,82.2,45.5,41.8,34.4,33.2,25.3；
氢谱中在化学位移9.51出现单峰，说明生成醛基。
实施例9制备(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(12)
在氩气保护条件下，将(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛(100mg,0.46mmol)和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑(150mg,0.59mmol)溶于15mL干燥四氢呋喃中,然后冷却至-78℃，在此温度下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液，1mL,1mmol)加毕，在此温度下搅拌反应30分钟，然后升至室温反应12h，在0℃下加入5mL的饱和NH4Cl溶液以终止反应，用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)得到(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮61mg(产率：54％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.23(d,J＝15.6Hz,1H),6.15(d,J＝3.1Hz,1H),6.08–5.98(m,1H),5.91(d,J＝2.5Hz,1H),4.36(dd,J＝14.9,5.6Hz,1H),4.06–3.92(m,1H),3.72–3.59(m,1H),3.44(dd,J＝21.2,9.2Hz,1H),2.91(qd,J＝16.7,10.4Hz,2H),2.62–2.47(m,1H),2.22(p,J＝7.0Hz,2H),2.19–2.11(m,1H),1.88–1.79(m,1H),1.65–1.62(m,1H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.3,133.2,133.0,129.1,104.8,104.1,83.7,44.3,42.3,34.2,33.5,26.3,25.8,13.7；
氢谱中在化学位移1.09出现t峰,6.02出现d峰,6.08-5.98出现d峰，说明不饱和脂肪链形成。
实施例10制备(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(13)
将(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(50mg,0.2mmol)溶于5ml乙醇中，加入钯/碳，在氢气作用下，室温反应3小时。反应混合物过滤，用硅藻土除去溶液中钯/碳，滤液浓缩得到(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮48mg(产率：96％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.86(s,1H),5.81(d,J＝3.0Hz,1H),4.21(dd,J＝14.8,5.6Hz,1H),3.99(td,J＝10.8,3.3Hz,1H),3.79–3.55(m,1H),3.42(dd,J＝21.5,9.0Hz,1H),2.91(ddd,J＝24.4,16.7,10.4Hz,2H),2.63–2.45(m,3H),2.27–2.09(m,1H),1.84(ddd,J＝15.8,13.5,3.2Hz,1H),1.72–1.48(m,3H),1.41(dq,J＝14.7,7.3Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.5,134.5,128.1,104.3,103.4,83.9,44.2,42.4,34.3,33.6,31.6,26.3,26.0,22.5,13.9；
氢谱中在化学位移6.02双峰消失,6.08-5.98峰消失，说明双键消失。
实施例11制备(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(14)
在氩气保护条件下，将(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于2.7mL干燥四氢呋喃中,然后冷却至-78℃，在此温度下缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M四氢呋喃溶液，0.24mL,0.24mmol)，在此温度下反应10分钟后将反应瓶移至0℃下反应5分钟，然后重新冷却至-78℃，加入碘甲烷(0.26mL,0.26mmol)，在此温度下继续反应3h。升至室温，加入饱和NH4Cl以终止反应，用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)得到(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮27mg(产率：64％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.06(d,J＝3.5Hz,1H),5.83(d,J＝3.5Hz,1H),4.34(td,J＝10.7,4.0Hz,1H),4.23(dd,J＝14.8,6.0Hz,1H),3.55(dd,J＝14.7,11.4Hz,1H),3.43(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),3.13(p,J＝7.3Hz,1H),2.64–2.58(m,1H),2.54(t,J＝7.8Hz,2H),2.18–2.10(m,1H),1.77(ddd,J＝16.1,13.3,3.3Hz,1H),1.69–1.60(m,1H),1.61–1.54(m,5H),1.46–1.37(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.2,134.1,125.7,105.7,104.6,80.9,45.6,44.9,39.7,34.9,31.5,26.5,25.4,22.6,13.9,12.6；
氢谱中在化学位移1.61-1.54峰出现甲基峰，说明形成甲基。
实施例12制备天然产物parvistemonine(1)
将(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮(6mg,0.023mmol)溶于0.5ml乙醇中，加入碳酸钾(5mg,0.035mmol),在室温下搅拌12h。反应混合物用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)得到天然产物parvistemonine 3mg(产率：50％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.88(d,J＝3.2Hz,1H),5.84(d,J＝3.4Hz,1H),4.21(dd,J＝14.8,5.6Hz,1H),3.97–3.82(m,1H),3.65(dd,J＝14.7,11.7Hz,1H),3.00(tt,J＝13.2,9.6Hz,2H),2.61–2.48(m,3H),2.20–2.09(m,1H),1.79(ddd,J＝24.6,13.1,3.5Hz,1H),1.66–1.51(m,4H),1.42(dd,J＝17.2,7.0Hz,4H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ178.5,134.3,128.1,104.3,103.0,81.8,49.4,44.2,39.4,34.4,31.6,26.3,26.0,22.5,13.9,13.9；
氢谱和碳谱与天然产物一致。