一种-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201810889118.2	申请日：	20180806
公开号：	CN108912145A	公开日：	20181130
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D501/24,C07D501/04	主分类号：	C07D501/24,C07D501/04
申请人：	鲁南制药集团股份有限公司
发明人：	郭新亮,张仲奎
地址：	276005 山东省临沂市红旗路209号
优先权：	CN201810889118A
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内容摘要

本发明提供了一种α‑特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法。所述方法包括步骤：头孢妥仑匹酯与特戊酰氯在碱性条件下反应生成α‑特戊酰基头孢妥仑匹酯。本发明所述的制备方法操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少，并且制备得到的高纯度α‑特戊酰基头孢妥仑匹酯可直接作为杂质对照品，用于生产过程中的头孢妥仑匹酯的质量控制。

权利要求书

1.一种如式(I)所示的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，具体制备方法如下所示， 2.如权利要求1所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将头孢妥仑匹酯及碱加入有机溶剂中，搅拌均匀后，控制温度滴加特戊酰氯的有机溶剂，滴加完毕，控温至反应结束；2)将反应液过滤，滤液中加入预冷的纯化水，搅拌均匀后，加入萃取剂萃取，合并有机相，依次用稀盐酸、纯化水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，将所得固体真空干燥后即可获得α-特戊酰基头孢妥仑匹酯。 3.如权利要求2所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，乙腈，1，4-二氧六环，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的一种或其组合。 4.如权利要求2所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，异辛酸钠，三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或其组合。 5.如权利要求2所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢妥仑匹酯与碱及特戊酰氯的投料摩尔比为1∶2～4∶1.05～1.8。 6.如权利要求2所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢妥仑匹酯与有机溶剂的质量体积比为1∶3～12，g/mL；所述的特戊酰氯的有机溶剂中特戊酰氯与有机溶剂的质量体积比为1∶4～10，g/mL。 7.如权利要求2所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的滴加特戊酰氯的温度为-15～10℃；反应温度为-15～10℃；反应时间为0.5～4h。 8.如权利要求2所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢妥仑匹酯与纯化水的质量比为1∶8～12，其中预冷的纯化水温度为0～10℃。 9.如权利要求2所述的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的萃取剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。 10.由权利要求1-9任一项制备所得的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)，化学名为(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构如下所示：

头孢妥仑匹酯是日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1994年首次在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，临床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌(包括肺炎链球菌)等革兰阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汗球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头孢烯类优越。该药作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱宽、疗效显著、安全稳定，口服吸收好、血药浓度高、体内分布广等特点。

目前报道的合成头孢妥仑匹酯的方法较多，如WO2005016936及EP0175610等。但大多数工艺主要采用US2006/0173175中报道的合成方法，其路线如下所示：

该路线以头孢妥仑母核7-ATCA与AE活性酯反应得到头孢妥仑酸，然后在异辛酸钠的碱性条件下成盐制得头孢妥仑酸钠，最后头孢妥仑酸钠与特戊酸碘甲酯反应得到目标产品头孢妥仑匹酯。但由于最后一步反应温度较高、特戊酸碘甲酯的用量较大，导致产生如羟甲基头孢妥仑匹酯、α-特戊酰基头孢妥仑匹酯以及头孢妥仑匹酯二聚体等杂质(其结构如下所示)，并且相关杂质含量较高，直接降低了产品的药效和质量，得到的头孢妥仑匹酯产品也很难符合药典的标准。

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。

对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。

α-特戊酰基头孢妥仑匹酯作为头孢妥仑匹酯质量控制中需要研究的重要杂质之一，该杂质对照品目前主要通过从头孢妥仑匹酯粗品中分离提取来获得，但是该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，提供合格的对照品，能够对头孢妥仑匹酯的质量控制起到积极的作用。因此，研究并且提供一种新的高效的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法具有十分重要的意义。

发明内容

针对目前头孢妥仑匹酯相关重要杂质α-特戊酰基头孢妥仑匹酯分离提取困难、收率低、纯度低的问题，本发明提供了一种简便高效的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法制备的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯具有较高的纯度，可直接作为杂质对照品用于头孢妥仑匹酯生产过程中的质量控制环节。

本发明的具体技术内容如下：

一种如式(I)所示的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，包括如下步骤：

1)将头孢妥仑匹酯及碱加入有机溶剂中，搅拌均匀后，控制温度滴加特戊酰氯的有机溶剂，滴加完毕，控温至反应结束；

2)将反应液过滤，滤液中加入预冷的纯化水，搅拌均匀后，加入萃取剂萃取，合并有机相，依次用稀盐酸、纯化水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，将所得固体真空干燥后即可获得α-特戊酰基头孢妥仑匹酯。

优选方案，步骤1中所述的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，乙腈，1，4-二氧六环，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。

优选方案，步骤1中所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，异辛酸钠，三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。

优选方案，所述的头孢妥仑匹酯与碱及特戊酰氯的投料摩尔比为1∶2～4∶1.05～1.8，其中特别优选1∶2.6∶1.4。

优选方案，步骤1中所述的头孢妥仑匹酯与有机溶剂的质量体积比为1∶3～12，g/mL；所述的特戊酰氯的有机溶剂中特戊酰氯与有机溶剂的质量体积比为1∶4～10，g/mL。

优选方案，步骤1中所述的滴加特戊酰氯的温度为-15～10℃，其中特别优选0～5℃；反应温度为-15～10℃，其中特别优选0～5℃。

优选方案，步骤1中所述的反应时间为0.5～4h。

优选方案，步骤2中所述的预冷的纯化水温度为0～10℃。

优选方案，步骤2中所述的头孢妥仑匹酯与纯化水的质量比为1∶8～12。

优选方案，步骤2中所述的萃取剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。

优选方案，步骤2中所述的稀盐酸的浓度为0.1～2.0M。

优选方案，步骤2中所述的真空干燥的温度为35～40℃。

一种由本发明任一所述方法制备所得的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

1.提供了一条简便高效的制备α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的方法，整个制备方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高；

2.提供了一种高纯度的α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的头孢妥仑匹酯的质量控制。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明采用HPLC测定α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的纯度，色谱条件：[色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(4.6mm×250mm，5.0μm)；流动相A：甲酸铵溶液(取甲酸铵1.58g，加水900mL，用甲酸溶液调节pH至4.5，加水稀释至1000mL)-乙腈-甲醇(45∶25∶25)；流动相B：甲酸铵溶液(取甲酸铵1.58g，加水900mL，用甲酸溶液调节pH至4.5，加水稀释至1000mL)-乙腈-甲醇(45∶55∶55)，梯度洗脱(0→5min：A100％；5→40min：A100％→0；40→50min：A0→100％)；柱温：40℃；检测波长：254nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL]。

实施例1

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，三乙胺(10.52g，0.104mol)加入四氢呋喃(125mL)中，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(6.75g，0.056mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应1.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层，1.0M盐酸(100mL×2)洗涤有机层，纯化水(100mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率86.27％，经HPLC检测，其中tR＝24.515min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.93％。

实施例2

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，三乙胺(8.10g，0.08mol)加入丙酮(150mL)中，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(6.75g，0.056mol)的丙酮(40mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应1.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层，1.0M盐酸(100mL×2)洗涤有机层，纯化水(100mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率80.56％，经HPLC检测，其中tR＝24.489min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.12％。

实施例3

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，三乙胺(16.19g，0.16mol)加入乙腈(200mL)中，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(6.75g，0.056mol)的乙腈(35mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应1.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，二氯甲烷(120mL×3)萃取，合并有机层，2.0M盐酸(100mL×2)洗涤有机层，纯化水(100mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率79.86％，经HPLC检测，其中tR＝24.522min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为95.34％。

实施例4

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，三乙胺(10.52g，0.104mol)加入四氢呋喃(125mL)中，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(5.06g，0.042mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应2.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层，1.0M盐酸(100mL×2)洗涤有机层，纯化水(100mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率79.53％，经HPLC检测，其中tR＝24.511min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为95.97％。

实施例5

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，三乙胺(10.52g，0.104mol)加入四氢呋喃(125mL)中，搅拌均匀后，控温-10～-5℃滴加特戊酰氯(8.68g，0.072mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，滴加完毕，保温-10～-5℃反应1.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层，1.0M盐酸(100mL×2)洗涤有机层，纯化水(100mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率80.16％，经HPLC检测，其中tR＝24.507min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为95.89％。

实施例6

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，碳酸钠(9.75g，0.092mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(6.75g，0.056mol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应3.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机层，1.0M盐酸(150mL×2)洗涤有机层，纯化水(150mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率82.16％，经HPLC检测，其中tR＝24.504min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.12％。

实施例7

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，碳酸氢钠(7.73g，0.092mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(200mL)，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(6.75g，0.056mol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应3.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机层，1.0M盐酸(150mL×2)洗涤有机层，纯化水(150mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率81.25％，经HPLC检测，其中tR＝24.512min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.22％。

实施例8

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，异辛酸钠(15.30g，0.092mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(6.75g，0.056mol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应4.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，氯仿(150mL×3)萃取，合并有机层，1.0M盐酸(150mL×2)洗涤有机层，纯化水(150mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率80.10％，经HPLC检测，其中tR＝24.520min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.21％。

实施例9

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，吡啶(7.28g，0.092mol)加入N，N-二甲基乙酰胺(200mL)中，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加特戊酰氯(6.75g，0.056mol)的N，N-二甲基乙酰胺(50mL)溶液，滴加完毕，保温0～5℃反应1.0h后，过滤，滤液加入0～5℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，甲基叔丁基醚(150mL×3)萃取，合并有机层，0.05M盐酸(150mL×2)洗涤有机层，纯化水(150mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率78.12％，经HPLC检测，其中tR＝24.525min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为94.96％。

实施例10

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，丁基锂(4.61g，0.072mol)加入四氢呋喃(125mL)中，搅拌均匀后，控温5～10℃滴加特戊酰氯(4.82g，0.04mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，滴加完毕，保温5～10℃反应1.5h后，过滤，滤液加入5～10℃的纯化水(250mL)，保温5～10℃搅拌10min后，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，合并有机层，0.1M盐酸(100mL×2)洗涤有机层，纯化水(100mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率60.56％，经HPLC检测，其中tR＝24.507min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为90.39％。

实施例11

将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醇钠(9.72g，0.18mol)加入1，4-二氧六环(200mL)中，搅拌均匀后，控温5～10℃滴加特戊酰氯(9.65g，0.08mol)的1，4-二氧六环(40mL)溶液，滴加完毕，保温5～10℃反应1.0h后，过滤，滤液加入5～10℃的纯化水(250mL)，保温0～5℃搅拌10min后，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，合并有机层，2.0M盐酸(100mL×2)洗涤有机层，纯化水(100mL×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体35～40℃减压干燥16～18h后即为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率62.03％，经HPLC检测，其中tR＝24.518min的为α-特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为91.67％。

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810889118.2 (22)申请日 2018.08.06 (71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址 276005 山东省临沂市红旗路209号 (72)发明人郭新亮张仲奎 (51)Int.Cl. C07D 501/24(2006.01) C07D 501/04(2006.01) (54)发明名称一种-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法 (57)摘要本发明提供了一种-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法。所述方法包括步骤：头孢妥仑匹酯与特戊酰氯在碱性条件下反应生成。

2、-特戊酰基头孢妥仑匹酯。本发明所述的制备方法操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少，并且制备得到的高纯度-特戊酰基头孢妥仑匹酯可直接作为杂质对照品，用于生产过程中的头孢妥仑匹酯的质量控制。权利要求书1页说明书6页 CN 108912145 A 2018.11.30 CN 108912145 A 1.一种如式(I)所示的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，具体制备方法如下所示， 2.如权利要求1所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1)将头孢妥仑匹酯及碱加入有机溶剂中，搅拌均匀后，控制温度滴加特戊酰。

3、氯的有机溶剂，滴加完毕，控温至反应结束； 2)将反应液过滤，滤液中加入预冷的纯化水，搅拌均匀后，加入萃取剂萃取，合并有机相，依次用稀盐酸、纯化水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，将所得固体真空干燥后即可获得 -特戊酰基头孢妥仑匹酯。 3.如权利要求2所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，乙腈， 1， 4-二氧六环，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿， N， N-二甲基甲酰胺， N， N-二甲基乙酰胺中的一种或其组合。 4.如权利要求2所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，。

4、其特征在于，所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，异辛酸钠，三乙胺， N， N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或其组合。 5.如权利要求2所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢妥仑匹酯与碱及特戊酰氯的投料摩尔比为1 24 1.051.8。 6.如权利要求2所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢妥仑匹酯与有机溶剂的质量体积比为1 312， g/mL；所述的特戊酰氯的有机溶剂中特戊酰氯与有机溶剂的质量体积比为1 410， g/mL。 7.如权利要求2所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的滴。

5、加特戊酰氯的温度为-1510；反应温度为-1510；反应时间为0.54h。 8.如权利要求2所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢妥仑匹酯与纯化水的质量比为1 812，其中预冷的纯化水温度为010。 9.如权利要求2所述的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，所述的萃取剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。 10.由权利要求1-9任一项制备所得的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯。权利要求书 1/1 页 2 CN 108912145 A 2 一种 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法技术领域 0001 本发明属于药物合成。

6、技术领域，具体涉及一种 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法。背景技术 0002 头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)，化学名为(6R， 7R)-2， 2-二甲基丙酰氧甲基-7-(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺基-3-(Z)-2-(4-甲基-1， 3-噻唑-5-基)乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构如下所示： 0003 0004 头孢妥仑匹酯是日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素， 1994年首次在日本上市， 2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，临。

7、床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌(包括肺炎链球菌)等革兰阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汗球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头孢烯类优越。该药作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱宽、疗效显著、安全稳定，口服吸收好、血药浓度高、体内分布广等特点。 0005 目前报道的合成头孢妥仑匹酯的方法较多，如WO2005016936及EP0175610等。但大多数工艺主要采用US2006/0173175中报道的合成。

8、方法，其路线如下所示： 0006 说明书 1/6 页 3 CN 108912145 A 3 0007 该路线以头孢妥仑母核7-ATCA与AE活性酯反应得到头孢妥仑酸，然后在异辛酸钠的碱性条件下成盐制得头孢妥仑酸钠，最后头孢妥仑酸钠与特戊酸碘甲酯反应得到目标产品头孢妥仑匹酯。但由于最后一步反应温度较高、特戊酸碘甲酯的用量较大，导致产生如羟甲基头孢妥仑匹酯、 -特戊酰基头孢妥仑匹酯以及头孢妥仑匹酯二聚体等杂质(其结构如下所示)，并且相关杂质含量较高，直接降低了产品的药效和质量，得到的头孢妥仑匹酯产品也很难符合药典的标准。 0008 0009 新药研究和开发过程中，药物。

9、的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。 0010 对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何。

10、获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。 0011 -特戊酰基头孢妥仑匹酯作为头孢妥仑匹酯质量控制中需要研究的重要杂质之一，该杂质对照品目前主要通过从头孢妥仑匹酯粗品中分离提取来获得，但是该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工。

11、作的推进，确定杂质化合物 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，提供合格的对照品，能够对头孢妥仑匹酯的质量控制起到积极的作用。因此，研究并且提供一种新的高效的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法具有十分重要的意义。发明内容 0012 针对目前头孢妥仑匹酯相关重要杂质 -特戊酰基头孢妥仑匹酯分离提取困难、收说明书 2/6 页 4 CN 108912145 A 4 率低、纯度低的问题，本发明提供了一种简便高效的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法制备的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯具有较高的纯度，可直接作为杂质对照品用于头孢妥仑匹酯生产过程中的质量控制环节。 0013 本发。

12、明的具体技术内容如下： 0014 0015 一种如式(I)所示的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法，包括如下步骤： 0016 1)将头孢妥仑匹酯及碱加入有机溶剂中，搅拌均匀后，控制温度滴加特戊酰氯的有机溶剂，滴加完毕，控温至反应结束； 0017 2)将反应液过滤，滤液中加入预冷的纯化水，搅拌均匀后，加入萃取剂萃取，合并有机相，依次用稀盐酸、纯化水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，将所得固体真空干燥后即可获得 -特戊酰基头孢妥仑匹酯。 0018 优选方案，步骤1中所述的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，乙腈， 1， 4-二氧六环，。

13、乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿， N， N-二甲基甲酰胺， N， N-二甲基乙酰胺中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。 0019 优选方案，步骤1中所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，异辛酸钠，三乙胺， N， N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。 0020 优选方案，所述的头孢妥仑匹酯与碱及特戊酰氯的投料摩尔比为1 24 1.05 1.8，其中特别优选1 2.6 1.4。 0021 优选方案，步骤1中所述的头孢妥仑匹酯与有机溶剂的质量体积比为1 312， g/ mL；所述的特戊酰氯的有机溶剂中特戊酰氯与有机溶剂的质量体积比为1 410。

14、， g/mL。 0022 优选方案，步骤1中所述的滴加特戊酰氯的温度为-1510，其中特别优选05 ；反应温度为-1510，其中特别优选05。 0023 优选方案，步骤1中所述的反应时间为0.54h。 0024 优选方案，步骤2中所述的预冷的纯化水温度为010。 0025 优选方案，步骤2中所述的头孢妥仑匹酯与纯化水的质量比为1 812。 0026 优选方案，步骤2中所述的萃取剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。 0027 优选方案，步骤2中所述的稀盐酸的浓度为0.12.0M。 0028 优选方案，步骤2中所述的真空干燥的温度为3540。 0。

15、029 一种由本发明任一所述方法制备所得的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯。 0030 与现有技术相比，本发明取得的技术效果是： 0031 1.提供了一条简便高效的制备 -特戊酰基头孢妥仑匹酯的方法，整个制备方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高；说明书 3/6 页 5 CN 108912145 A 5 0032 2.提供了一种高纯度的 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的头孢妥仑匹酯的质量控制。具体实施方式 0033 下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，。

16、在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。 0034 本发明采用HPLC测定-特戊酰基头孢妥仑匹酯的纯度，色谱条件：色谱柱： Agilent ZORBAX SB-C18(4.6mm250mm， 5.0 m)；流动相A：甲酸铵溶液(取甲酸铵1.58g，加水900mL，用甲酸溶液调节pH至4.5，加水稀释至1000mL)-乙腈-甲醇(45 25 25)；流动相B：甲酸铵溶液(取甲酸铵1.58g，加水900mL，用甲酸溶液调节pH至4.5，加水稀释至1000mL)-乙腈-甲醇(45 55 55)，梯度洗脱(05min： A100； 540min：。

17、 A1000； 4050min： A0 100)；柱温： 40；检测波长： 254nm；流速： 1.0mLmin-1；进样量： 20 L。 0035 实施例1 0036 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，三乙胺(10.52g， 0.104mol)加入四氢呋喃 (125mL)中，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(6.75g， 0.056mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，滴加完毕，保温05反应1.0h后，过滤，滤液加入05的纯化水(250mL)，保温05 搅拌10min后，二氯甲烷(100mL3)萃取，合并有机层， 1.0M盐酸(100mL2)洗涤有。

18、机层，纯化水(100mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体40减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率86.27，经HPLC检测，其中tR24.515min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为 96.93。 0037 实施例2 0038 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，三乙胺(8.10g， 0.08mol)加入丙酮(150mL) 中，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(6.75g， 0.056mol)的丙酮(40mL)溶液，滴加完毕，保温05反应1.0h后，过滤。

19、，滤液加入05的纯化水(250mL)，保温05搅拌 10min后，二氯甲烷(100mL3)萃取，合并有机层， 1.0M盐酸(100mL2)洗涤有机层，纯化水 (100mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率 80.56，经HPLC检测，其中tR24.489min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.12。 0039 实施例3 0040 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，三乙胺(16.19g， 0.16mol)加入乙腈。

20、(200mL) 中，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(6.75g， 0.056mol)的乙腈(35mL)溶液，滴加完毕，保温05反应1.0h后，过滤，滤液加入05的纯化水(250mL)，保温05搅拌 10min后，二氯甲烷(120mL3)萃取，合并有机层， 2.0M盐酸(100mL2)洗涤有机层，纯化水 (100mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率 79.86，经HPLC检测，其中tR24.522min的为 -特戊酰基头孢妥。

21、仑匹酯，纯度为95.34。 0041 实施例4 说明书 4/6 页 6 CN 108912145 A 6 0042 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，三乙胺(10.52g， 0.104mol)加入四氢呋喃 (125mL)中，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(5.06g， 0.042mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，滴加完毕，保温05反应2.0h后，过滤，滤液加入05的纯化水(250mL)，保温05 搅拌10min后，二氯甲烷(100mL3)萃取，合并有机层， 1.0M盐酸(100mL2)洗涤有机层，纯化水(100mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(10。

22、0mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率79.53，经HPLC检测，其中tR24.511min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为 95.97。 0043 实施例5 0044 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，三乙胺(10.52g， 0.104mol)加入四氢呋喃 (125mL)中，搅拌均匀后，控温-10-5滴加特戊酰氯(8.68g， 0.072mol)的四氢呋喃 (35mL)溶液，滴加完毕，保温-10-5反应1 .0h后，过滤，滤液加入05的纯化水 (。

23、250mL)，保温05搅拌10min后，二氯甲烷(100mL3)萃取，合并有机层， 1.0M盐酸 (100mL2)洗涤有机层，纯化水(100mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率80.16，经HPLC检测，其中tR24.507min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为95.89。 0045 实施例6 0046 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，碳酸钠(9.75g， 0.092mol)加入N， N-二甲基甲酰胺(200。

24、mL)中，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(6.75g， 0.056mol)的N， N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，滴加完毕，保温05反应3.0h后，过滤，滤液加入05的纯化水 (250mL)，保温05搅拌10min后，二氯甲烷(150mL3)萃取，合并有机层， 1.0M盐酸 (150mL2)洗涤有机层，纯化水(150mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率82.16，经HPLC检测，其中tR24.504min的为 -特戊酰基。

25、头孢妥仑匹酯，纯度为96.12。 0047 实施例7 0048 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，碳酸氢钠(7.73g， 0.092mol)加入N， N-二甲基甲酰胺(200mL)，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(6.75g， 0.056mol)的N， N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，滴加完毕，保温05反应3.0h后，过滤，滤液加入05的纯化水 (250mL)，保温05搅拌10min后，二氯甲烷(150mL3)萃取，合并有机层， 1.0M盐酸 (150mL2)洗涤有机层，纯化水(150mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL3)洗涤有机层。

26、，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率81.25，经HPLC检测，其中tR24.512min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.22。 0049 实施例8 0050 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，异辛酸钠(15.30g， 0.092mol)加入N， N-二甲基甲酰胺(200mL)中，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(6.75g， 0.056mol)的N， N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，滴加完毕，保温05反应4.0h后，过滤，滤液加入05的纯化水说明书 5。

27、/6 页 7 CN 108912145 A 7 (250mL)，保温05搅拌10min后，氯仿(150mL3)萃取，合并有机层， 1.0M盐酸(150mL 2)洗涤有机层，纯化水(150mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率80.10，经HPLC检测，其中tR24.520min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为96.21。 0051 实施例9 0052 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，吡啶(7.28g， 0.09。

28、2mol)加入N， N-二甲基乙酰胺(200mL)中，搅拌均匀后，控温05滴加特戊酰氯(6.75g， 0.056mol)的N， N-二甲基乙酰胺(50mL)溶液，滴加完毕，保温05反应1 .0h后，过滤，滤液加入05的纯化水 (250mL)，保温05搅拌10min后，甲基叔丁基醚(150mL3)萃取，合并有机层， 0.05M盐酸 (150mL2)洗涤有机层，纯化水(150mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(150mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率78.12，经HP。

29、LC检测，其中tR24.525min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为94.96。 0053 实施例10 0054 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，丁基锂(4.61g， 0.072mol)加入四氢呋喃 (125mL)中，搅拌均匀后，控温510滴加特戊酰氯(4.82g， 0.04mol)的四氢呋喃(35mL)溶液，滴加完毕，保温510反应1.5h后，过滤，滤液加入510的纯化水(250mL)，保温5 10搅拌10min后，乙酸乙酯(120mL3)萃取，合并有机层， 0.1M盐酸(100mL2)洗涤有机层，纯化水(100mL2)洗涤有机层，饱和。

30、食盐水(100mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率60.56，经HPLC检测，其中tR24.507min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为90.39。 0055 实施例11 0056 将头孢妥仑匹酯(24.83g， 0.04mol)，甲醇钠(9.72g， 0.18mol)加入1， 4-二氧六环 (200mL)中，搅拌均匀后，控温510滴加特戊酰氯(9.65g， 0.08mol)的1， 4-二氧六环 (40mL)溶液，滴加完毕，保温510反应1 .0h后，过滤，滤液加入510的纯化水 (250mL)，保温05搅拌10min后，乙酸乙酯(120mL3)萃取，合并有机层， 2.0M盐酸 (100mL2)洗涤有机层，纯化水(100mL2)洗涤有机层，饱和食盐水(100mL3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体3540减压干燥1618h后即为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，收率62.03，经HPLC检测，其中tR24.518min的为 -特戊酰基头孢妥仑匹酯，纯度为91.67。说明书 6/6 页 8 CN 108912145 A 8 。

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