一种16氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201510889032.6	申请日：	20151204
公开号：	CN105503629B	公开日：	20170714
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07C227/34,C07C229/50	主分类号：	C07C227/34,C07C229/50
申请人：	河南工程学院
发明人：	刘玉霞,赵龙涛,吕名秀,董雪茹,杨柳,陈垒,康世文
地址：	451191 河南省郑州市新郑龙湖祥和路1号
优先权：	CN201510889032A
专利代理机构：	郑州豫开专利代理事务所(普通合伙)	代理人：	王金;张智伟
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内容摘要

本发明属于医药化工中间体非对映异构体的分离技术领域，具体公开了一种16‑氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法。将16‑氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物用乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量的邻硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完毕后，浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼为其中一种构型的16‑氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐类，该盐再加碱液中和处理除酸，即获得其中一种构型的16‑氨基异斯特维醇乙酯异构体，而滤液则再经柱层析分离，得到另外一种构型的16‑氨基异斯特维醇乙酯异构体。本发明分离方法操作简便，分离彻底。

权利要求书

1.一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法，其特征在于：将16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物用乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量的邻硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完毕后，浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼为其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐类，该盐再加碱液中和处理除酸，即获得其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体，而滤液则再经柱层析分离，得到另外一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体；所述16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的结构式为： 2.如权利要求1所述的16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法，其特征在于16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物按下述方法制备获得：按现有技术制备化合物1，然后将化合物1溶于四氢呋喃中，加入占化合物1质量25-35％的兰尼镍，通入氢气，40-80℃下于2-6atm催化氢化3-7h，过滤，浓缩即得16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物；所述化合物1的结构式为： 3.如权利要求1或2所述的16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法，其特征在于柱层析分离时，采用的洗脱剂为V:V＝1:3-1:1。

说明书

技术领域

本发明属于医药化工中间体非对映异构体的分离技术领域，具体涉及一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法。

背景技术

异斯特维醇(Isosteviol)是由天然产物甜菊糖水解制得的含四环二萜手性骨架的生物活性分子，通过在异斯特维醇骨架上引入氨基、羟基和腙等生物活性基团，衍生的不同种类的化合物大多表现出特殊的生物活性。在16-位羰基结构改造的过程中，羰基的还原和氨化是很重要的一类反应。氨基的引入一般是经过肟化、氢化的过程得到，然而氢化过程得到的是一对16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体的混合物，而此种混合物的分离方法未见文献报道。

发明内容

为克服现有技术中存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法：将16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物用乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量的邻硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完毕后，浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼为其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐类，该盐再加碱液中和处理除酸，即获得其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体，而滤液则再经柱层析分离，得到另外一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体。

16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物可按现有技术由天然产物甜菊糖经水解、肟化、氢化制备获得，对于肟的还原，目前通常采取钯碳催化氢化法、硼氢化钠还原法，通过这两种方法还原，反应体系复杂，且无主产物生成。本发明优选采取兰尼镍还原，具体为：按现有技术制备化合物1，然后将化合物1溶于四氢呋喃中，加入占化合物1质量25-35％的兰尼镍，通入氢气，40-80℃下于2-6atm催化氢化3-7h，过滤，浓缩即得16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物；所述化合物1的结构式为：

采用本发明的兰尼镍还原法，以四氢呋喃作溶剂，40-80℃下反应3-7h即可反应完全。

柱层析分离时，采用的洗脱剂为V乙酸乙酯:V石油醚＝1:3-1:1。

本发明的有益效果是：本发明能够同时得到两种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体，分离方法操作简便，分离彻底。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

按现有技术(马志伟,基于Isosteviol的新型有机催化剂的设计合成及不对称催化性能研究博士毕业论文)制备化合物1(结构式见式1)，然后将化合物1溶于200mL四氢呋喃中，加入占化合物1质量20％的兰尼镍，通入氢气，50℃下于3atm催化氢化5h，过滤，浓缩即得16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物(结构式见式2)。具体路线为：

上述16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法：将16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物用无水乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量(即异构体混合物2mol、邻硝基苯甲酸1mol)的邻硝基苯甲酸的无水乙醇溶液，在邻硝基苯甲酸滴加完毕后，经TLC检测，发现其中的一个异构体消失，而且生成一个极性较大的、且有荧光吸收的斑点浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，得到其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐2b′，该盐2b′再加NaOH水溶液中和处理除酸，即得化合物2b，而滤液则再经柱层析分离，洗脱剂为：乙酸乙酯:石油醚＝1:1，得到化合物2a。分离路线为：

化合物2a、2b’分别通过IR、1H NMR和HR-MS，对其结构进行了确证，数据如下：

化合物2a：

IR(KBr,cm-1):3355,2939,2845,1722,1661,1451,1374,1231,1177,1151,1094,1048；[α]D20：-47.4°(c 0.54，EtOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73(s,3H,-CH3),0.84(s,3H,-CH3),0.97～1.05(m,4H),1.16(s,3H,-CH3),1.25(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3),1.31～1.36(m,6H),1.56～1.81(m,9H),2.14～2.17(m,1H),2.87～2.91(m,1H,-NHCH-),4.06～4.11(m,2H,-OCH2CH3)；13C NMR(CDCl3)δ:13.3,14.0,18.9,20.5,21.7,24.9,28.9,33.3,38.0,40.0,41.5,41.7,41.8,42.9,43.6,55.7,56.5,57.1,59.8,61.1,177.5,178.0；HR-MS m/z:calcd.For C22H38NO2(M+H)+348.2903,found 348.2904.

化合物2b’：

mp:186～188℃；IR(KBr,cm-1):3062,3025,2939,2849,1720,1660,1600,1569,1532,1468,1375,1235,1152,1095,1041,828,780,739,697；[α]D20：–23.1°(c 0.56，EtOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.53(s,3H,-CH3),0.77～0.82(m,3H),0.970.77～0.82(m,3H),0.93～0.99(m,2H),1.13(s,3H,-CH3),0.99～1.13(m,3H),1.22～1.25(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3),1.26～1.48(m,6H),1.63～1.77(m,4H),2.11(m,2H),3.04～3.05(m,1H,-NHCH-),4.02～4.15(m,2H,-OCH2CH3),7.40～7.44(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.55～7.59(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.72～7.74(d,J＝4.0Hz,1H,ArH),7.77～7.79(d,J＝4.0Hz,1H,ArH),8.24～8.25(br,2H,-NH2)；HR-MS m/z:calcd.For C29H43N2O6(M+H)+515.3121,found 515.3.

化合物2a的16位碳原子绝对构型参考文献(马志伟,基于Isosteviol的新型有机催化剂的设计合成及不对称催化性能研究博士毕业论文)确定为R型，化合物2b的16位碳原子绝对构型则为S型。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510889032.6 (22)申请日 2015.12.04 (65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 105503629 A (43)申请公布日 2016.04.20 (73)专利权人河南工程学院地址 451191 河南省郑州市新郑龙湖祥和路1号 (72)发明人刘玉霞赵龙涛吕名秀董雪茹杨柳陈垒康世文 (74)专利代理机构郑州豫开专利代理事务所 (普通合伙) 41131 代理人王金张智伟 (51)Int.Cl. C07C 227/34(2006.01) 。

2、C07C 229/50(2006.01) 审查员安玲玲 (54)发明名称一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法 (57)摘要本发明属于医药化工中间体非对映异构体的分离技术领域，具体公开了一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法。将 16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物用乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量的邻硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完毕后，浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼为其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐类，该盐再加碱液中和处理除酸，即获得其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙。

3、酯异构体，而滤液则再经柱层析分离，得到另外一种构型的 16-氨基异斯特维醇乙酯异构体。本发明分离方法操作简便，分离彻底。权利要求书1页说明书3页 CN 105503629 B 2017.07.14 CN 105503629 B 1.一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法，其特征在于：将16- 氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物用乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量的邻硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完毕后，浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼为其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐类，该盐再加碱液中和处理除酸，即获。

4、得其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体，而滤液则再经柱层析分离，得到另外一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体；所述16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的结构式为： 2.如权利要求1所述的16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法，其特征在于16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物按下述方法制备获得：按现有技术制备化合物1，然后将化合物1溶于四氢呋喃中，加入占化合物1质量25-35的兰尼镍，通入氢气， 40-80下于2-6atm催化氢化3-7h，过滤，浓缩即得16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物；所述化合物1的结构式为： 3.如。

5、权利要求1或2所述的16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法，其特征在于柱层析分离时，采用的洗脱剂为V乙酸乙酯:V石油醚1:3-1:1。权利要求书 1/1 页 2 CN 105503629 B 2 一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法技术领域 0001 本发明属于医药化工中间体非对映异构体的分离技术领域，具体涉及一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法。背景技术 0002 异斯特维醇(Isosteviol)是由天然产物甜菊糖水解制得的含四环二萜手性骨架的生物活性分子，通过在异斯特维醇骨架上引入氨基、羟基和腙等生物活。

6、性基团，衍生的不同种类的化合物大多表现出特殊的生物活性。在16-位羰基结构改造的过程中，羰基的还原和氨化是很重要的一类反应。氨基的引入一般是经过肟化、氢化的过程得到，然而氢化过程得到的是一对16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体的混合物，而此种混合物的分离方法未见文献报道。发明内容 0003 为克服现有技术中存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法。 0004 为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下： 0005 一种16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法：将16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混。

7、合物用乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量的邻硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完毕后，浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼为其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐类，该盐再加碱液中和处理除酸，即获得其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体，而滤液则再经柱层析分离，得到另外一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体。 0006 16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物可按现有技术由天然产物甜菊糖经水解、肟化、氢化制备获得，对于肟的还原，目前通常采取钯碳催化氢化法、硼氢化钠还原法，通过这两种方法还原，反应体系复杂，且无主产物生。

8、成。本发明优选采取兰尼镍还原，具体为：按现有技术制备化合物1，然后将化合物1溶于四氢呋喃中，加入占化合物1质量25- 35的兰尼镍，通入氢气， 40-80下于2-6atm催化氢化3-7h，过滤，浓缩即得16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物；所述化合物1的结构式为： 0007 0008 采用本发明的兰尼镍还原法，以四氢呋喃作溶剂， 40-80下反应3-7h即可反应完说明书 1/3 页 3 CN 105503629 B 3 全。 0009 柱层析分离时，采用的洗脱剂为V乙酸乙酯:V石油醚1:3-1:1。 0010 本发明的有益效果是：本发明能够同时得到。

9、两种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体，分离方法操作简便，分离彻底。具体实施方式 0011 下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但本发明的保护范围并不局限于此。 0012 实施例1 0013 按现有技术(马志伟,基于Isosteviol的新型有机催化剂的设计合成及不对称催化性能研究博士毕业论文)制备化合物1(结构式见式1)，然后将化合物1溶于200mL四氢呋喃中，加入占化合物1质量20的兰尼镍，通入氢气， 50下于3atm催化氢化5h，过滤，浓缩即得16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物(结构式见式2)。具体路线为： 0014 0015 上述16-氨基异。

10、斯特维醇乙酯非对映异构体混合物的分离方法：将16-氨基异斯特维醇乙酯非对映异构体混合物用无水乙醇溶解，在冰浴条件下向体系中滴加0.5摩尔当量 (即异构体混合物2mol、邻硝基苯甲酸1mol)的邻硝基苯甲酸的无水乙醇溶液，在邻硝基苯甲酸滴加完毕后，经TLC检测，发现其中的一个异构体消失，而且生成一个极性较大的、且有荧光吸收的斑点浓缩反应体系，用乙酸乙酯结晶，过滤，得到其中一种构型的16-氨基异斯特维醇乙酯异构体的盐2b ，该盐2b 再加NaOH水溶液中和处理除酸，即得化合物2b，而滤液则再经柱层析分离，洗脱剂为：乙酸乙酯:石油醚1:1，得到化合物2a。。

11、分离路线为：说明书 2/3 页 4 CN 105503629 B 4 0016 0017 化合物2a、 2b 分别通过IR、 1H NMR和HR-MS，对其结构进行了确证，数据如下： 0018 化合物2a： 0019 IR(KBr,cm-1):3355,2939,2845,1722,1661,1451,1374,1231,1177,1151,1094, 1048； D20： -47.4 (c 0.54， EtOH)； 1H NMR(400MHz,CDCl3) 0.73(s,3H,-CH3),0.84(s, 3H,-CH3),0.971.05(m,4H),1.16(s,3H,-CH3),。

12、1.25(t,J7.2Hz,3H,-CH3),1.311.36 (m,6H),1.561.81(m,9H),2.142.17(m,1H),2.872.91(m,1H,-NHCH-),4.064.11 (m,2H,-OCH2CH3)； 13C NMR(CDCl3) :13.3,14.0,18.9,20.5,21.7,24.9,28.9,33.3,38.0, 40.0,41.5,41.7,41.8,42.9,43.6,55.7,56.5,57.1,59.8,61.1,177.5,178.0； HR-MS m/z: calcd.For C22H38NO2(M+H)+348.2903,found 34。

13、8.2904. 0020 化合物2b ： 0021 mp:186188； IR(KBr,cm-1):3062,3025,2939,2849,1720,1660,1600,1569, 1532,1468,1375,1235,1152,1095,1041,828,780,739,697； D20： 23.1 (c 0.56， EtOH) ； 1H NMR(400MHz,CDCl3) 0.53(s,3H,-CH3),0.770.82(m,3H),0.970.770.82(m,3H), 0.930.99(m,2H),1.13(s,3H,-CH3),0.991.13(m,3H),1.221.25(t,J。

14、7.2Hz,3H,- CH3),1.261.48(m,6H),1.631.77(m,4H),2.11(m,2H),3.043.05(m,1H,-NHCH-), 4.024.15(m,2H,-OCH2CH3),7.407.44(t,J8.0Hz,1H,ArH),7.557.59(t,J8.0Hz, 1H,ArH),7.727.74(d,J4.0Hz,1H,ArH),7.777.79(d,J4.0Hz,1H,ArH),8.24 8.25(br,2H,-NH2)； HR-MS m/z:calcd.For C29H43N2O6(M+H)+515.3121,found 515.3. 0022 化合物2a的16位碳原子绝对构型参考文献(马志伟,基于Isosteviol的新型有机催化剂的设计合成及不对称催化性能研究博士毕业论文)确定为R型，化合物2b的16位碳原子绝对构型则为S型。说明书 3/3 页 5 CN 105503629 B 5 。

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