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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201511013380.3 (22)申请日 2015.12.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105503774 A (43)申请公布日 2016.04.20 (73)专利权人 济南诚汇双达化工有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区开拓路 2350号 (72)发明人 刘志文李跃东张智慧赵坤 赵会清 (74)专利代理机构 济南誉丰专利代理事务所 (普通合伙企业) 37240 代理人 李茜 (51)Int.Cl. C07D 281/02(2006.01。
2、) (56)对比文件 US 3657276 ,1972.04.18, CN 104031005 A,2014.09.10, WO 2015/138791 A1,2015.09.17, 曹爽等.11-氨基-3-氯-6,11-二氢-5,5-二 氧代-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂的合成. 精细化工中间体 .2010,第40卷(第2期), 曹爽等.11-氨基-3-氯-6,11-二氢-5,5-二 氧代-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂的合成. 精细化工中间体 .2010,第40卷(第2期), Pauline Gilleron等.Design, synthesis and biological e。
3、valuation of substituted dioxodibenzothiazepines and dibenzocycloheptanes as farnesyltransferase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. .2007,第17卷 黄志良等.傅-克酰基化反应的机理及动力 学研究进展. 有机化学 .2011,第31卷(第6期), 审查员 王楠 (54)发明名称 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 (57)摘要 本发明属于化学合成技术领域， 具体涉及一 种噻萘普汀钠中间体的制备方法。 该方法包括如 下步骤： 将2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰。
4、基） -4-氯- 苯甲酸加入到有机溶剂中， 加入氯代试剂与有机 溶剂的混合液后加热回流， 反应完毕冷却至室 温； 再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回 流； 反应完毕后将反应液加入水中进行水解， 经 过分层， 有机溶剂萃取， 将合并的有机相浓缩后， 加入其它溶剂进行精制得到噻萘普汀钠中间体 3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物。 该方法采用氯化亚砜为 氯代试剂， 四氯化钛为环合试剂， 反应条件要求 不高， 设备要求简单， 生产过程操作简便、 安全可 控， 更适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105503774 B 2018.1。
5、1.06 CN 105503774 B 1.一种噻萘普汀钠中间体的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： （1） 将2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸加入到有机溶剂中， （2） 加入氯代试剂与有机溶剂的混合液后加热回流， 反应完毕冷却至室温； （3） 再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回流； 反应完毕后将反应液加入水中进 行水解， 经过分层， 有机溶剂萃取， 将合并的有机相浓缩后， 加入其它溶剂进行精制得到噻 萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物； 所述步骤 （1） 中有机溶剂为二氯甲烷， 其重量为2- （。
6、N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯- 苯甲酸的8-10倍； 所述步骤 （2） 中氯代试剂与有机溶剂的混合液为氯化亚砜与二氯甲烷的混合液， 其中 氯化亚砜与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1， 二氯甲烷 与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1； 所述步骤 （3） 中环合试剂与有机溶剂的混合液为四氯化钛与二氯甲烷的混合液， 其中 四氯化钛与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1， 二氯甲烷 与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为。
7、1-3:1。 2.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （2） 和 步骤 （3） 中回流温度均为40-44， 反应时间均为2-5小时。 3.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （3） 中 萃取使用的有机溶剂为二氯甲烷， 其与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量 比为1-5:1。 4.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （3） 中 用于精制的其它溶剂为甲醇， 其与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为 1-3:1。 5.根据权利要求。
8、1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法， 其特征在于， 步骤如下： 将2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸加入到二氯甲烷中， 所用二氯甲烷的重量为2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量的8-10倍， 加入氯化亚砜与二氯甲烷的混 合液所用氯化亚砜与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1， 二氯甲烷与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1， 40-44加热 回流， 反应2-5小时， 反应完毕后， 冷却至室温， 再加入四氯化钛与二氯甲烷的混合液， 所用 四氯化钛与2- （N-甲。
9、基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1， 二氯甲烷 与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1， 40-44加热回流， 反 应2-5小时； 反应完毕后将反应液加入水中进行水解， 分层， 将水层使用二氯甲烷萃取， 所使 用的二氯甲烷与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为1-5:1， 合并有机 层， 浓缩至干后加入甲醇精制， 过滤， 干燥得到噻萘普汀中间体3-氯-6-甲基-二苯并c,f 1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105503774 B 。
10、2 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域， 具体涉及一种噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二 苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物的制备方法。 背景技术 0002 噻萘普汀钠商品名达体朗， 化学名为7-(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并c,f 1,2-硫氮杂卓-11-基)-氨基庚酸S,S-二氧化物钠盐； 由法国施维雅国际公司生产的治 疗精神障碍的药物。 噻萘普汀钠于2001年12月在国内进口注册， 用于治疗轻、 中或重度抑郁 症， 神经源性和反应性抑郁症， 躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等， 在人体对与抑郁有 关的焦。
11、虑症具有作用。 噻萘普汀钠是一种5-HT再摄取激动剂， 能够调节海马和杏仁和细胞 树突的重塑， 副作用发生率低， 是安全有效的抗抑郁药物。 0003 3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物是合成噻萘 普汀钠的重要中间体， 其分子式为C14H10ClNO3S， 分子量307.75， CAS号26638-53-9， 结构式 为： 0004。 0005 武汉工程大学的孙亮等发表的 3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物的合成（精细化工中间体， 2009年第3期， 第39卷） 中， 用多聚磷酸 （PPA） 作为。
12、脱水环合试剂制得目标中间体。 专利CN104031005A公开了一种噻萘普汀钠中间 体的制备方法， 具体为： 将339KG中间体B加入2000L反应釜内中， 缓慢加入多聚磷酸700KG， 开通蒸汽加热至40度左右， 打开搅拌， 升温至75度反应4小时。 液相监控中间体B转化完全， 降温至30度， 打入冰水800KG， 继续降温至10度， 保温析晶2小时， 离心得白色固体湿重 386KG， HPLC： 98.2%。 将所得固体转至反应釜内， 釜内存有预先打入的95%乙醇 1300KG， 加热 溶解完全后， 降温至5度析晶4小时， 离心得精品60度烘干共得成品292KG， 收率95.1%， HPL。
13、C： 99.8%。 多聚磷酸是一种无色透明黏稠状液体， 具有腐蚀性， 属二极无机酸性腐蚀物品。 多聚 磷酸室温为玻璃状， 50以上才出现流动性， 且反应温度需达到100以上， 因此使用起来 及其不方便。 工业上制备3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧 化物， 如果用多聚磷酸 （PPA） 作为脱水环合试剂制得目标中间体但存在用量太大、 使用不便 等缺点。 0006 武汉工程大学曹爽等发表的 11-氨基-3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧代-6-甲基-二 苯并c,f1,2硫氮杂的合成（精细化工中间体， 2010年4月第2期第40卷） 中， 使用五氧化 。
14、磷进行氯代反应， 处理后再使用三氯化铝做催化剂进行环合反应， 制得目标中间体。 其缺点 一是氯代反应后即要进行水解处理， 副产物磷酸难以从反应体现中除去致后处理较为操作 说明书 1/4 页 3 CN 105503774 B 3 繁琐。 二是使用三氯化铝做催化剂， 由于三氯化铝是无色透明晶体或白色而微带浅黄色的 结晶性粉末， 固体加入反应体系中不能迅速溶解， 且因密度大搅拌不畅致反应速度也会较 慢。 因此， 不适合工业化生产， 三是环合反应后进行水解， 水解液含有大量铝盐， 环保处理压 力大。 发明内容 0007 为了解决上述技术问题， 本发明提供了一种噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯 并。
15、c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物的制备方法。 0008 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 0009 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法， 包括如下步骤： 0010 （1） 将2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸加入到有机溶剂中， 0011 （2） 加入氯代试剂与有机溶剂的混合液后加热回流， 反应完毕冷却至室温； 0012 （3） 再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回流； 反应完毕后将反应液加入水 中进行水解， 经过分层， 有机溶剂萃取， 将合并的有机相浓缩后， 加入其它溶剂进行精制得 到噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂。
16、卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化 物。 0013 反应式如下： 0014 0015 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中， 所述步骤 （1） 中有机溶剂为二氯甲烷， 其 重量为2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的8-10倍。 0016 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中， 所述步骤 （2） 中氯代试剂与有机溶剂的 混合液为氯化亚砜与二氯甲烷的混合液， 其中氯化亚砜与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） - 4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1， 二氯甲烷与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲 酸的重量比为1-3:1。 0017 上述的噻萘普。
17、汀钠中间体的制备方法中， 所述步骤 （3） 中环合试剂与有机溶剂的 混合液为四氯化钛与二氯甲烷的混合液， 其中四氯化钛与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） - 4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1， 二氯甲烷与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲 酸的重量比为1-3:1。 0018 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中， 所述步骤 （2） 和步骤 （3） 中回流温度均为 40-44， 反应时间均为2-5小时。 0019 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中， 所述步骤 （3） 中萃取使用的有机溶剂为 二氯甲烷， 其与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲。
18、酸的重量比为1-5:1。 说明书 2/4 页 4 CN 105503774 B 4 0020 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中， 所述步骤 （3） 中用于精制的其它溶剂为 甲醇， 其与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1。 0021 优选的， 上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法， 步骤如下： 将2- （N-甲基-N-苯基- 胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸加入到二氯甲烷中， 所用二氯甲烷的重量为2- （N-甲基-N-苯基-胺 磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量的8-10倍， 所用氯化亚砜与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4- 氯-苯甲酸的摩尔比为1.。
19、5-2.0: 1， 二氯甲烷与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲 酸的重量比为1-3:1， 40-44加热回流， 反应2-5小时， 反应完毕后， 冷却至室温， 所用四 氯化钛与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0: 1， 二氯甲烷与 2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1， 40-44加热回流， 反应 2-5小时； 反应完毕后将反应液加入水中进行水解， 分层， 将水层使用二氯甲烷萃取， 所使用 的二氯甲烷与2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸的重量比为1-5:1， 合并有机。
20、层， 浓缩至干后加入甲醇精制， 过滤， 干燥得到噻萘普汀中间体3-氯-6-甲基-二苯并c,f1, 2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物。 0022 本发明的有益效果为： 0023 本发明的噻萘普汀钠中间体的制备方法， 反应采用一锅法， 连续完成， 反应条件要 求不高， 操作简单。 该方法采用氯化亚砜为氯代试剂， 四氯化钛为环合试剂， 不需使用多聚 磷酸、 三氯化铝等不方便使用的试剂， 生产过程安全、 可控， 后处理水解液调节pH至中性后 固液分离， 得到钛盐及低含盐量废水， 易于处理， 对环境友好， 更适合工业化生产。 制备得到 的噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并c,f1。
21、,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物 收率在94%以上， 液相纯度99.6%。 具体实施方式 0024 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明， 以便本领域的技术人员更了解 本发明， 但并不因此限制本发明。 0025 实施例1 0026 将32.6g （0.1mol） 2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸加入到260g二氯甲 烷中， 加入17.8g （0.15mol） 氯化亚砜与32.6g二氯甲烷的混合液， 40-44加热回流， 反应 2小时， 反应完毕后， 冷却至室温， 再加入28.4g （0.15mol） 四氯化钛与32.6g二氯甲烷的混合 液， 4。
22、0-44加热回流， 反应2小时； 反应完毕后将反应液加入326g水中进行水解， 分层， 将 水层使用97.8g二氯甲烷萃取， 合并有机层， 浓缩至干后加入32.6g甲醇精制， 过滤， 干燥得 到噻萘普汀中间体3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物 29.0g， 摩尔收率94.2%， 液相纯度99.6%。 0027 实施例2： 0028 将32.6g （0.1mol） 2- （N-甲基-N-苯基-胺磺酰基） -4-氯-苯甲酸加入到326g二氯甲 烷中， 加入17.8g （0.15mol） 氯化亚砜与32.6g二氯甲烷的混合液， 40-44加热回流， 反应 4小时， 反应完毕后， 冷却至室温， 再加入28.4g （0.15mol） 四氯化钛与32.6g二氯甲烷的混合 液， 40-44加热回流， 反应3小时； 反应完毕后将反应液加入326g水中进行水解， 分层， 将 水层使用97.8g二氯甲烷萃取， 合并有机层， 浓缩至干后加入32.6g甲醇精制， 过滤， 干燥得 到噻萘普汀中间体3-氯-6-甲基-二苯并c,f1,2硫氮杂卓-11 （6H） -酮-5,5-二氧化物 说明书 3/4 页 5 CN 105503774 B 5 29.2g， 摩尔收率94.9%， 液相纯度99.6%。 说明书 4/4 页 6 CN 105503774 B 6 。