新的邦托拉唑盐 发明主题
本发明涉及活性化合物邦托拉唑(pantoprazole)的新盐。该新盐可用于制备药物的医药工业。
现有技术
如公开在EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956中的吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类，由于其抑制H+/K+ ATP酶的作用，所以它们在治疗由胃酸分泌增多引起的疾病中具有相当大的重要性。商业上可得到的这类活性化合物的实例包括5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：邦托拉唑)、2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：蜡伯拉唑)。
上述吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类的共同性能在于这些活性化合物对酸敏感，这一性能对于其效力终究是必不可少的；由此可见，这些化合物在中性，特别是酸性环境下，具有强烈的分解趋势，生成明显着色的分解产物。
在过去，尽管吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类具有酸敏感性，但是为了得到包含这些吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类的稳定且可存放的口服剂型，人们已经付出了相当大的努力，至今不能得到这类稳定且可存放的口服剂型(如片剂或胶囊剂)。为了使得给药剂型在极端贮存条件下(如在高温和高大气湿度的热带地区)具有合适的贮存稳定性，这些口服剂型的制备是比较复杂的，而且在包装时需要采取一些措施。
国际专利申请WO97/41114公开了制备吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类的镁盐的特定方法，特别是还通过实施例描述了邦托拉唑镁盐的制备方法。根据所表明的分析数据，制得的镁盐为无水形式的镁盐。
发明描述
人们现已发现邦托拉唑的镁盐二水合物具有惊人的稳定性能，这种稳定性能使得其可特别适用于固体或口服剂型。不论是与邦托拉唑本身相比，还是与邦托拉唑钠倍半水合物(自从1994年以来，这种活性化合物已出现在市场上，欧洲专利0589981)相比，或者是与邦托拉唑钠一水合物(用于工业制备的中间体形式，欧洲专利0533790)相比，吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类的镁盐二水合物均显示出了显著改进地稳定性能。
邦托拉唑镁二水合物在90℃下完全稳定4天，显示出几乎没有变色或分解；而邦托拉唑钠倍半水合物和一水合物在相同时间内变成红褐色，生成了相当数量的分解产物。
本发明涉及邦托拉唑的镁盐二水合物(邦托拉唑镁二水合物)。
邦托拉唑镁二水合物可用于治疗和预防被认为通过使用吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类得到治疗或缓解的所有疾病。特别地，邦托拉唑镁二水合物可用于治疗胃部疾病。
基于其溶解性能，邦托拉唑镁二水合物可应用于目前必须借助于特定药物制备的情形。因此，邦托拉唑镁二水合物特别适用于其中活性化合物在相对长时期内释放和吸收的情形(参见如欧洲专利申请0841903)。通过将邦托拉唑的镁盐与钠盐结合，可获得能够得到含所需活性化合物量的血液的溶液。
邦托拉唑镁二水合物可通过本身已知的方法制备，在水或水与极性有机溶剂(如醇，优选乙醇或异丙醇，或酮类，如丙酮或丁酮)的混合物中，将邦托拉唑或易溶解的邦托拉唑盐(如邦托拉唑钠)与镁盐反应。
可用于该方法中的合适镁盐包括，如氯化镁、溴化镁、氟化镁、碘化镁、甲酸镁、乙酸镁、3-戊酮镁、硫酸镁、葡糖酸镁或碳酸镁。镁的醇盐(如甲醇镁、乙醇镁、(异)丙醇镁、丁醇镁、己醇镁或苯酚镁)或氢氧化镁也可在水合介质中与邦托拉唑或邦托拉唑钠反应。
实施例
二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3,4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑烷]镁二水合物
在20-25℃下，于搅拌容器中，将3.85kg(8.9mol)邦托拉唑钠倍半水合物[[5-[二氟甲氧基]-2-[[3,4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑烷]钠倍半水合物]溶解在38.5升纯水中。在搅拌条件下，于20-30℃下，在3至4小时内，加入于8升纯水中的1.0kg(4.90mol)二氯化镁六水合物溶液。在进一步搅拌18小时后，离心沉淀的固体，利用23升纯水洗涤，在20-30℃下，于35升纯水中搅拌1至2小时，再离心，再用30-50升水洗涤。将固体产物在50℃下真空(30-50mbar)干燥，直至得到＜4.8％的残留水含量。再研磨产物。
得到白色至米色的粉末状标题化合物，该化合物可直接用于下一步的药物制备。
收率：3.40kg(理论值为90％)；水含量：4.5-4.6％；熔点：194-196℃，分解。CHN分析 C H N S理论值 46.58 3.91 10.19 7.77实测值 46.33 3.89 10.04 7.83
使用有机溶剂与水的混合物，标题化合物可由另一种方法制备。为此，在50-60℃下溶解邦托拉唑钠倍半水合物。逐滴加入溶于水的0.5摩尔当量镁盐(如氯化镁六水合物)，允许在搅拌条件下冷却溶液。过滤沉淀的固体，利用对应的有机溶剂洗涤，在50℃下真空干燥至恒重。得到无色粉末状标题化合物。不同溶剂的实例如下述表1所示。
表1：邦托拉唑钠倍半水合物有机溶剂 水 标题化 合物收 率 熔点℃ 水含量％50g异丙醇300ml 300ml 45.4g 196-197 4.4-4.550g异丙醇300ml 120ml 45.9g 196-197 4.350g乙醇300ml 300ml 45.8g 197-198 4.650g丙酮300ml 300ml 45.6g 195-196 4.6-4.7
例如，根据下述方式，将邦托拉唑与碱式镁盐(如甲基化镁)反应，可通过另一种方法制备标题化合物：在60-70℃下，将90g邦托拉唑溶解在700ml 2-丙醇中；加入13.4g(0.5mol)固体甲基化镁，允许在搅拌条件下冷却溶液并过滤；再加入36ml水后过滤所形成的结晶固体，利用水洗涤，在50℃下真空干燥至恒重，得到熔点为194-196℃(水含量为4.8％)的米色固体标题化合物。