本发明的公开
根据本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
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其中
R为-(CH2)m-W，其中m为0至6的整数，W为
(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(I)羟基，
(j)烷氧基，
(k)亚磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二
烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16如上述所定义，
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R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基
羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷
基、烷硫基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基
氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰
基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、
芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和
(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，
前提为R1和R2之一或二者不为氢；
R3为R4-C(O)-R5-或R6-S(O)2-R7-，其中R5为(i)共价键，(ii)亚烷基，(iii)
亚链烯基，(iv)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立选自
亚烷基和亚链烯基；和
R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷
基、环烷基或环烷基烷基或(v)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立
选自亚烷基；
R7为(i)一个共价键，(ii)亚烷基，(iii)亚链烯基或(iv)-N(R21)-R10-或
-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基；而R21
为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、
芳基或芳基烷基；
其中R4和R6为
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其中R11和R12独立选自低级烷基、氰基、烷氧基、卤素、卤代烷基和
苯基，和
R13、R14和R15独立选自氢、低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳基、
杂环、卤素、羧基、硝基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硫代烷氧基、
硫代芳氧基或氰基；或
(ii)杂环基(氨基)。
本发明优选的实施方案为式(II)化合物：
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其中取代基-R2、-R和-R1以反式，反式关系存在，R、R1、R2和R3
如上述所定义。
本发明一个更优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R3为
R4-C(O)-R5-，其中R4如上述所定义，R5为亚烷基或R3为
R6-S(O)2-R7-，其中的R7为亚烷基，及R6如上述所定义。
本发明一个更加优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R
为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，或R为四唑基或R为
-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，R1和R2
独立选自(i)低级烷基、(ii)环烷基、(iii)取代的和未取代的芳基、(iv)取
代的或未取代的杂环基，及R3为R4-C(O)-R5-，其中R4如上所定义和
R5为亚烷基或R3为R6-S(O)2-R7-，其中R7为亚烷基和R6如上所定义。
本发明更加优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R为
-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16
其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，R1为(i)烷氧基烷基、(ii)环烷
基、(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基
苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-
异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基
苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧
基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯
基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-异丙氧
基乙氧基)苯基、4-羟基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、
1，4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、
烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代的或未取代的1，3-苯并间二氧
杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六
环基、8-甲氧基-1，4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、
4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为
R4-C(O)-R5-，其中R4如上所定义和R5为亚烷基或R3为R6-S(O)2-R7-，其
中R7为亚烷基和R6为如上所定义。
本发明另一个更加优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R
为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16
其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，R1为(i)烷氧基烷基、(ii)环烷
基、(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基
苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-
异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基
苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧
基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯
基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-异丙氧
基乙氧基)苯基、4-羟基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并
二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基
烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代的或未取代的1，3-苯并间二氧杂环戊
烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六环基、
8-甲氧基-1，4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲
氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-R5-
，其中R4如上所定义和R5为亚烷基。
本发明一个更加优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R
为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16
其中R16为低级烷基或卤代烷基，R1为取代或未取代的4-甲氧基苯
基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-
异丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟
代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、
4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧
基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-异丙氧基乙氧基)苯
基、4-羟基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六环基
或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧
基烷氧基，R2为1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二
氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、
4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为
R4-C(O)-R5-，其中R4如上所定义和R5为亚烷基。
本发明一个最优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R为
-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1为取代或未取代的4-甲氧
基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-
4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-
氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯
基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙
氧基)苯基、4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基、4-羟基苯基、1，3-苯并间二
氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取
代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1，3-苯并间二氧
杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六
环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、
氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为
![]()
其中R11和R12独立选自低级烷基，及R13、R14和R15独立选自氢、
低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳基、杂环、卤素、羧基、硝基、
烷基磺酰基、芳基磺酰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5
为亚烷基。
本发明一个最优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R为
-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1为取代或未取代的4-甲氧
基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟-4-
甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-
氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯
基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙
氧基)苯基、4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基、4-羟基苯基、1，3-苯并间二
氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取
代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1，3-苯并间二氧
杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六
环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、
氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为
![]()
其中R11和R12独立选自低级烷基、烷氧基和卤素，及R13、R14和R15
独立选自氢、低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳基、杂环、卤素、
羧基、硝基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或
氰基；及R5为亚烷基。
本发明另一个最优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R
为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1为取代或未取代的4-
甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-
氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯
基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧
基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧
基乙氧基)苯基、4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基、4-羟基苯基、1，3-苯并
间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所
述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1，3-苯并间
二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二
氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基
苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为
![]()
其中R11和R12独立选自甲基、乙基和异丙基，及R13、R14和R15独
立选自氢、低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳基、杂环、卤素、羧
基、硝基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰
基；及R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(I)或式(II)化合物，其中R
为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1为取代或未取代的4-
甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-
氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯
基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧
基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧
基乙氧基)苯基、4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基、4-羟基苯基、1，3-苯并
间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所
述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1，3-苯并间
二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二
氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基
苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为
![]()
其中R11和R12独立选自甲基、乙基和异丙基，及R13、R14和R15独
立选自氢、低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳基、杂环、卤素、羧
基、硝基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰
基；及R5为亚烷基。
本发明也涉及制备式(I)和式(II)化合物的方法以及在这些方法中
所用的合成中间体。
本发明也涉及在需要此治疗的哺乳动物(优选人类)中拮抗内皮素
的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)或式(II)化合物。
本发明进一步涉及内皮素拮抗组合物，它们包含药用载体和治疗
有效量的式(I)或式(II)化合物。
本发明的化合物包括两个或多个不对称取代的碳原子。因此，本
发明化合物的外消旋混合物、非对映体的混合物以及单一的非对映体
都包括于本发明范围中。术语“S”和“R”构型如IUPAC 1974
Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry(Pure
Appl.Chem.(1976)45，13-30)中所定义。
在此所用术语“羧基保护基团”指进行涉及所述化合物其它的官
能部位反应时用于封闭或保护羧酸官能度的羧酸保护酯基团。在
Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第152-186页
(1981))中公开羧基保护基团，在此引入作参考。此外，可以将羧基保
护基团用作前药，在体内可以很容易地裂解羧基保护基团，例如通过
酶水解，从而释放生物活性的母体。T.Higuchi和V.Stella提供对前
药概念的详细的讨论(“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.
Symposium Series，American Chemical Society(1975)第14卷)，在此引
入作参考。对于本领域的技术人员熟知的此类羧基保护基团，在青霉
素和头孢菌素领域一直在广泛用于羧基基团的保护，如美国专利
3840556和3719667所述，在此引入这些公开的内容作参考。在
“Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application”(由
E.B Roche编辑，Pergamon Press出版，New York(1987))14-21页中可以
发现用作含有羧基基团化合物前药的酯的实例，在此引入作参考。代
表性的羧基保护基团为C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；卤
代烷基；链烯基；环烷基和其取代的衍生物例如环己基，环戊基等；
环烷基烷基和其取代衍生物例如环己基甲基、环戊基甲基等；芳基烷
基，例如苯乙基或苄基和其取代的衍生物例如烷氧基苄基或硝基苄基
基团等；芳基链烯基，例如苯基乙烯基等；芳基和其取代的衍生物，
例如5-(2，3-二氢化茚基)等；二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基
等)；链烷酰氧基烷基基团例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧
基甲基、异丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、
1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲
基、丙酰氧基甲基等；环链烷酰氧基烷基例如环丙基羰基氧基甲基、
环丁基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基等；
芳酰氧基烷基，例如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等；芳基烷基
羰基氧基烷基，例如苄基羰基氧基甲基、2-苄基羰基氧基乙基等；烷
氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、环己氧基羰基甲基、1-甲氧基
羰基-1-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、叔
丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-环己基氧基羰基
氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基，例如叔丁氧基羰基氨基甲基
等；烷基氨基羰基氨基烷基，例如甲基氨基羰基氨基甲基等；链烷酰
基氨基烷基，例如乙酰基氨基甲基等；杂环基羰基氧基烷基，例如4-
甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，例如二甲基氨基
羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3-
dioxolen-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-基)甲基等；
(5-苯基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-
dioxolen-4-基)甲基等。
此处所用术语“N-保护基团”或“N-保护的”指用于在合成过
程中保护氨基酸或肽的N-末端即保护氨基避免不需要的反应的那些
基团。通常所用的N-保护基团在Greene的“Protective Groups In
Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，New York(1981))中公开，在此
引入作参考。N-保护基团包括酰基基团例如甲酰基、乙酰基、丙酰
基、戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯代乙酰基、2-溴代乙酰基、三氟乙
酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯代
丁酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-溴代苯甲酰基、4-硝基苯甲
酰基等；磺酰基基团例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形
成基团，例如苄氧基羰基、对氯代苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、
对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴代苄氧基羰基、3，4-二
甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基
羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、
3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二
甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、
二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯
丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰
基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己
基氧基羰基、苯基硫代羰基等；烷基基团例如苄基、三苯基甲基、苄
氧基甲基等；甲硅烷基基团例如三甲硅烷基等。优选的N-保护基团为
甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄
基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
此处所用术语“链烷酰基”指通过羰基(-C(O)-)连接到母体分子部
分上的本文所定义的烷基。链烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基等。
此处所用术语“链烷酰基氨基”指连接有氨基基团的在先定义的
链烷酰基基团。链烷酰基氨基的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基等。
此处所用术语“链烷酰基氨基烷基”指R43-NH-R44-，其中R43为
链烷酰基，R44为亚烷基。
此处所用术语“链烷酰氧基烷基”指R30-O-R31-，其中R30为链烷
酰基基团，R31为亚烷基基团。链烷酰氧基烷基的实例包括乙酰氧基
甲基和乙酰氧基乙基等。
此处所用术语“链烯基”指含有2至15个碳原子并且也含有至
少一个碳-碳双键的直链或支链烃基基团。链烯基包括，例如乙烯基、
烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“亚链烯基”指由含有2至15个碳原子并且也含有至少一
个碳碳双键的直链或支链烃基衍生的二价基团。亚链烯基的实例包括
-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等。
此处所用术语“链烯基氧基”指如先前所定义的通过氧键(-O-)连
接于母体分子部分上的链烯基基团。链烯氧基的实例包括烯丙基氧
基、丁烯基氧基等。
此处所用术语“烷氧基”指R42O-，其中R42为如上述所定义的低
级烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异
丁氧基、叔丁氧基等。
此处所用术语“烷氧基烷氧基”指R80O-R81O-，其中R80为如上
述所定义的低级烷基，R81为亚烷基。烷氧基烷氧基基团的代表性实
例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
此处所用术语“烷氧基烷氧基烷氧基”指R82O-R83O-R84O-，其中
R82为如上述所定义的低级烷基，R83和R84为亚烷基。烷氧基烷氧基
烷氧基基团的代表性实例包括甲氧基乙氧基甲氧基、乙氧基甲氧基甲
氧基、叔丁氧基甲氧基甲氧基等。
此处所用术语“(烷氧基烷基)磺酰基”指R85-O-R86-S(O)2-，其中
R85为低级烷基和R86为亚烷基。
此处所用术语“烷氧基烷氧基烷基”指连接于烷基基团上的先前
所定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基基团的代表性实例包括甲
氧基乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基等。
此处所用术语“烷氧基烷基”指连接于先前所定义的烷基基团上
的先前所定义的烷氧基基团。烷氧基烷基的实例包括(但不限于)甲氧
基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。
此处所用术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分上
的先前所定义的烷氧基基团。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙
氧基羰基、异丙氧基羰基等。
此处所用术语“烷氧基羰基链烯基”指连接于链烯基基团上的先
前所定义的烷氧基羰基基团。烷氧基羰基链烯基的实例包括甲氧基羰
基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等。
此处所用术语“烷氧基羰基烷基”指R34-C(O)-R35-其中R34为烷
氧基基团，R35为亚烷基基团。烷氧基羰基烷基的实例包括甲氧基羰
基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基等。
此处所用术语“烷氧基羰基氨基烷基”指R38-C(O)-NH-R39-，其
中R38为烷氧基，R39为亚烷基。烷氧基羰基氨基烷基的实例包括甲氧
基羰基氨基乙基等。
此处所用术语“烷氧基羰基氧基烷基”指R36-C(O)-O-R37-，其中
R36为烷氧基，R37为亚烷基。烷氧基羰基氧基烷基的实例包括(乙氧基
羰基氧基)甲基等。
此处所用术语“(烷氧基羰基)硫代烷氧基”指连接于硫代烷氧基
基团上的先前所定义的烷氧基羰基基团。(烷氧基羰基)硫代烷氧基的
实例包括甲氧基羰基硫代甲氧基、乙氧基羰基硫代甲氧基等。
此处所用术语“烷基”和“低级烷基”指含有1至15个碳原子
的直链或支链烷基基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙
基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-
二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。
此处所用术语“烷基氨基”指R51NH-，其中R51为低级烷基基团，
例如乙基氨基、丁基氨基等。
此处所用的术语“(烷基氨基)烷氧基”指R52NH-R53-O-，其中R52
为低级烷基，R53为亚烷基。
此处所用术语“烷基氨基羰基”指通过羰基键(-C(O)-)连接于母体
分子部分上的先前所定义的烷基氨基基团。烷基氨基羰基的实例包括
甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
此处所用术语“烷基氨基羰基链烯基”指连有烷基氨基羰基基团
的链烯基基团。
此处所用术语“烷基氨基羰基烷基”指连有烷基氨基羰基基团的
低级烷基基团。
此处所用术语“烷基氨基羰基氨基烷基”指R40-C(O)-NH-R41-，
其中R40为烷基氨基基团，R41为亚烷基基团。
术语“亚烷基”指由具有1至15个碳原子的直链或支链饱和的
烃基去掉两个氢原子所衍生的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-、
-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等。
此处所用术语“烷基磺酰基”指通过磺酰基基团(-S(O)2-)连接于
母体分子部分上的烷基基团。烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺
酰基、异丙磺酰基等。
此处所用术语“(烷基磺酰基)氨基”指通过磺酰基氨基基团(
-S(O)2-NH-)连接于母体分子部分上的先前所定义的烷基基团。(烷基磺
酰基)氨基的实例包括甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基
等。
此处所用术语“(烷基磺酰基)烷氧基”指通过烷氧基基团连接于
母体分子部分上的先前所定义的烷基磺酰基基团。(烷基磺酰基)烷氧
基的实例包括甲磺酰基甲氧基、乙磺酰基乙氧基、异丙磺酰基异丙氧
基等。
此处所用术语“(烷硫基)烷氧基”指R54-S-R55-O-，其中R54为低
级烷基而R55为亚烷基。
术语“炔基”指含有2至15个碳原子并且也含有至少一个碳-碳
三键的直链或支链烃基基团。炔基的实例包括-C≡C-H、
H-C≡C-CH2-、H-C≡C-CH(CH3)-、CH3-C≡C-CH2-等。
此处所用术语“氨基羰基”指H2N-C(O)-。
此处所用术语“氨基羰基链烯基”指连有氨基羰基基团(NH2C(O)-)
的链烯基基团。
此处所用术语“氨基羰基烷氧基”指连接于先前所定义的烷氧基
基团上的H2N-C(O)-。氨基羰基烷氧基的实例包括氨基羰基甲氧基、
氨基羰基乙氧基等。
此处所用术语“氨基羰基烷基”指连有氨基羰基基团(NH2C(O)-)
的低级烷基基团。
此处所用术语“芳酰氧基烷基”指R32-C(O)-O-R33-，其中R32为
芳基基团，R33为亚烷基基团。芳酰氧基烷基的实例包括苯甲酰氧基
甲基、苯甲酰氧基乙基等。
在此所用术语“芳基”指具有一个或两个芳环的一或二环碳环系
统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。
芳基基团可以未取代或被一个、两个或三个独立选自下列基团的取代
基取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、链烯
基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基烷氧基、
(环烷基)烷氧基、环烷氧基、(烷基氨基)烷氧基、(烷硫基)烷氧基、烷
氧基羰基链烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷
基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷氧基、氨基
羰基、氨基羰基烷氧基、链烷酰基氨基、芳基烷氧基、芳氧基、巯基、
氰基、硝基、甲醛基、羧基、羧基链烯基、羧基烷氧基、甲酰胺基、
烷基磺酰基、(烷基磺酰基)氨基、(烷基磺酰基)烷氧基、(烷氧基烷基)
磺酰基、氰基烷氧基、(杂环基)烷氧基、羟基、羟基烷氧基、苯基和
四唑基烷氧基。此外，取代的芳基基团包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用术语“芳基链烯基”指连有芳基基团的链烯基基团，例
如苯基乙烯基等。
在此所用术语“芳烷氧基”指R45O-，其中R45为芳基烷基，例如
苄氧基等。
在此所用术语“芳烷氧基烷基”指连有芳烷氧基的低级烷基基
团，例如苄氧基甲基等。
在此所述术语“芳烷基”指连有低级烷基的先前所定义的芳基，
例如苄基等。
在此所用术语“芳氧基”指R46O-，其中R46为芳基基团，例如苯
氧基等。
在此所用术语“芳烷基羰基氧基”指R62C(O)O-，其中R62为芳烷
基基团。
在此所用术语“芳烷基羰基氧基烷基”指连有芳烷基羰基氧基基
团的低级烷基基团。
术语“芳氧基烷基”指连接于烷基基团上的先前所定义的芳氧基
基团。芳氧基烷基的实例包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
在此所用术语“甲醛基”指甲醛基团，-C(O)H。
在此所用术语“甲酰胺基”指NH2-C(O)-。
在此所用术语“羧基”指羧酸基团，-C(O)OH。
在此所用术语“羧基链烯基”指连接于先前所定义的链烯基基团
上的先前所定义的羧基基团。羧基链烯基的实例包括2-羧基乙烯基、
3-羧基-1-丙烯基等。
在此所用术语“羧基烷氧基”指连接于先前所定义的烷氧基基团
上的先前所定义的羧基基团。羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基、羧
基乙氧基等。
在此所用术语“氰基烷氧基”指连有氰基(-CN)基团的先前所定义
的烷氧基基团。氰基烷氧基的实例包括3-氰基丙氧基、4-氰基丁氧基
等。
在此所用术语“环烷酰基氧基”指R60-C(O)-O-，其中R60为环烷
基基团。
在此所用术语“环烷酰基氧基烷基”指连有环烷酰基氧基基团的
低级烷基。
在此所用术语“环烷基”指具有3至10个碳原子和1至3个环
的脂肪族环系统，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、降冰片
烷基(norbornyl)、金刚烷基等。环烷基基团可以为未取代的或被一个、
两个或三个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、卤代烷基、烷氧
基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、
硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。
在此所用术语“环烷氧基”指R61-O-，其中R61为环烷基。环烷
氧基的实例包括环己氧基等。
在此所用术语“(环烷基)烷氧基”指R63-R64-O-其中R63为如上定
义的环烷基并通过烷氧基基团连接于母体分子部分上，其中R64为亚
烷基。(环烷基)烷氧基的实例包括(环丙基)乙氧基等。
在此所用术语“环烷基烷基”指连有低级烷基的环烷基，包括(但
不限于)环己基甲基。
在此所用术语“二烷基氨基”指(R56)(R57)N-，其中R56和R57独
立选自低级烷基，例如二乙基氨基、甲基丙基氨基等。
在此所用术语“(二烷基氨基)烷基”指连有二烷基氨基基团的低
级烷基基团。
在此所用术语“(二烷基氨基)烷氧基”指连有二烷基氨基基团的
烷氧基基团。
在此所用术语“二烷基氨基羰基”指通过羰基键(-C(O)-)连接于母
体分子部分上的先前所定义的二烷基氨基基团。二烷基氨基羰基的实
例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。
在此所用术语“二烷基氨基羰基链烯基”指连有二烷基氨基羰基
基团的链烯基基团。
在此所用术语“二烷基氨基羰基烷基”指R58-C(O)-R59-，其中R58
为二烷基氨基基团，R59为亚烷基基团。
在此所用术语“卤代”或“卤素”指I、Br、Cl或F。
在此所用术语“卤代链烯基”指连有至少一个卤素取代基的链烯
基基团。
在此所用术语“卤代烷氧基”指具有至少一个卤素取代基的如上
述所定义的烷氧基基团，例如2-氟代乙氧基、2，2，2-三氟代乙氧基、
三氟代甲氧基、2，2，3，3，3-五氟代丙氧基等。
在此所用术语“卤代烷氧基烷基”指连有卤代烷氧基的低级烷
基。
在此所用术语“卤代烷基”指连有至少一个卤素取代基的如上述
所定义的低级烷基基团，例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或五氟
乙基等。
在此所用术语“杂环的环”或“杂环基”或“杂环”指含有一个
选自氧、氮和硫的杂原子的任何3或4元环；或含有一、二或三个氮
原子，一个氧原子，一个硫原子，一个氮原子和一个硫原子，一个氮
原子和一个氧原子，在非相邻位有两个氧原子，在非相邻位上有一个
氧原子和一个硫原子，或非相邻位上的两个硫原子的5、6或7元环。
所述5元环具有0-2个双键，6和7元环具有0-3个双键。氮杂
原子可任选季铵化。术语“杂环基”或“杂环”也包括双环基团，其
中任何上述的杂环与一个苯环或环烷烃环或另一个杂环稠合(例如吲
哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、
十氢喹啉基、十氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基或苯并噻
吩基等)。杂环基包括：吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、
吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑
烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪
基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉
基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、
异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧杂丁环基、呋
喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、
异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。杂
环也包括下式的化合物
![]()
其中X*为-CH2-或-O-，Y*为-C(O)-或[-C(R”)2-]v其中，R”为氢或C1-
C4烷基-，v为1、2或3，例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯
并二氧六环基等。杂环基也包括双环例如喹宁环基等。
杂环基可以未取代或被独立选自下列的基团一取代、二取代或三
取代：羟基、卤素、氧代(＝O)、烷基亚氨基(R*N＝，其中R*为低级烷
基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷
基、环烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、
硝基、氰基和低级烷基。此外，可以N-保护含氮的杂环。
在此所用术语“(杂环基)烷氧基”指连有上述定义的烷氧基的
以上定义的杂环基。(杂环基)烷氧基的实例包括4-吡啶基甲氧基、2-
吡啶基甲氧基等。
在此所用术语“(杂环基)烷基”指连接于如上述所定义的低级烷基
基团上的上述所定义的杂环基基团。(杂环基)烷基的实例包括2-吡啶
基甲基等。
在此所用术语“杂环基(氨基)”指R77-NH-，其中R77为连接于氨
基上的如上所定义的芳族杂环基。所述芳族杂环可由均连接于该芳族
杂环的与氮原子紧邻的原子上的R75和R76两个取代基取代。R75和R76
为独立选自下列的取代基：羟基、卤素、氧代(＝O)、烷基亚氨基(R*N＝，
其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基
烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、苯基、芳烷基、-COOH、-SO3H、
烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基。该芳族杂环还可由第三个选自
下列基团的取代基任选取代：羟基、卤素、氧代(＝O)、烷基亚氨基
(R*N＝，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、
烷氧基烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、苯基、芳烷基、-COOH、
-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基。杂环基(氨基)的实例包
括2，4-二乙基吡啶-3-氨基、2，4-二乙基噻吩-3-氨基、2，4-二乙基吡啶
-2-氨基等。
在此所用术语“杂环羰基氧基烷基”指R47-C(O)-O-R48-，其中R47
为杂环基基团，R48为亚烷基基团。
在此所用术语“羟基”指OH。
在此所用术语“羟基链烯基”指连有羟基基团的链烯基。
在此所用术语“羟基烷氧基”指连有羟基(-OH)基团的先前所定义
的烷氧基基团。羟基烷氧基的实例包括3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基
等。
在此所用术语“羟基烷基”指连有羟基基团的低级烷基。
在此所用术语“巯基”指-SH。
术语“亚甲二氧基”和“亚乙二氧基”指通过两个氧原子连接于
母体分子部分上的一或二个碳原子链。如为亚甲二氧基，则形成稠合
的5元环。如为亚乙二氧基，则形成稠合的6元环。亚甲二氧基取代
在苯环上时结果形成苯并间二氧杂环戊烯基
![]()
。亚乙二氧
基取代在苯基环上时，结果形成苯并二氧六环基
![]()
在此所用术语“基本纯的”指90％或以上的特定的化合物。
在此所用术语“四唑基”指下式的基团或其互变异构体：
![]()
在此所用术语“四唑基烷氧基”指连接于上述所定义的烷氧基基
团上的上述所定义的四唑基基团。四唑基烷氧基的实例包括四唑基甲
氧基、四唑基乙氧基等。
在此所用术语“硫代烷氧基”指R70S-，其中R70为低级烷基。硫
代烷氧基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基等。
在此所用术语“硫代烷氧基烷氧基”指R71S-R72O-，其中R71为
上述所定义的低级烷基，R72为亚烷基。硫代烷氧基烷氧基的代表性
实例包括CH3SCH2O-、CH3SCH2SCH2O-、t-BuSCH2O-等。
在此所用术语“硫代烷氧基烷氧基烷基”指连接于烷基基团上的
硫代烷氧基烷氧基基团。硫代烷氧基烷氧基烷基基团的代表性实例包
括CH3SCH2CH2OCH2CH2-、CH3SCH2OCH2-等。
在此所用术语“反式，反式”指取代基(R1和R2)相对于如下式所
示的中心取代基R的取向：
![]()
在此所用术语“反式，顺式”指取代基(R1和R2)相对于如下式所
示
![]()
的中心取代基R的取向。此定义包括R和R2是顺式，R和R1是反式
以及R2和R是反式，R和R1是顺式两种情况。
在此所用术语“顺式，顺式”指取代基(R1和R2)相对于如下式所
示的中心取代基R的取向：
![]()
本发明的代表性化合物包括：
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5基)1-
((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环
戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二溴代)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-溴
代-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-乙
基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二异丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲化基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-羧
基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-硝
基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-异
丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(2-
乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-异丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2，6-
二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(2-氟代-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-
5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
本发明优选的化合物选自：
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环
戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-异丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2，6-
二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(2-氟代-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-
5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
本发明最优选的化合物为：
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2，6-
二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
[2R，3R，4S]-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
反，反-2-(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-
5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
用流程I-VII表示制备本发明化合物的方法。
流程I说明当m为0，W为-CO2H时制备本发明化合物的一般
的方法。在碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或乙醇钠或氢
化钠等)存在下，在惰性溶剂例如甲苯、苯、四氢呋喃或乙醇等中，使
β-酮酯1(其中E为低级烷基或羧基保护基团)与硝基乙烯基化合物2
反应。还原缩合产物3(例如用Raney镍或铂催化剂氢化)。使产生的胺
环化产生二氢吡咯4。在THF溶剂等中还原4(例如氰基硼氢化钠或催
化氢化等)得到为顺-顺，反，反，和顺，反产物混合物的吡咯烷化合
物5。层析分离去除顺-顺异构体，留下反，反和顺，反异构体混合
物，将其进一步加工。可将所述顺-顺异构体进行差向异构化(例如使
用在乙醇中的乙醇钠或在甲苯中的DBU)得到反，反异构体，然后进
行下述的反应。吡咯烷氮被(1)用R3-X酰化或磺酰化(R3为R4-C(O)-或
R6-S(O)2-，X为离去基团例如卤(优选Cl)或X与R4-C(O)-或R6-S(O)2-
一起形成活化的酯，包括由甲酸、乙酸等衍生的酯或酸酐，烷氧基羰
基卤化物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、N-羟基苯
并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺、2，4，5-三氯苯酚等)或(2)
在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺等存在下，用R3-X烷基化，其中X
为离去基团(例如X为卤(如Cl、Br或I)或X为离去基团例如磺酸酯
(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)得到N-衍生的吡咯烷
6，它仍然为反，反和顺，反异构体的混合物。酯6的水解(例如用碱
如氢氧化钠在乙醇/水中)可选择性地水解反，反酯得到7和8的混合
物，其可容易地分离开。
制备本发明化合物中所用的许多β-酮酯原料可从市售获得。它
们也可以用流程VIII所述的方法制备。在流程VIII(a)的方法中，芳族
的、杂芳族的或α-四级甲基酮(例如使用氢化钠或二异丙基氨化锂)
可以被去质子化并用能够转移羧基基团的试剂(如碳酸二乙酯、氯代甲
酸甲酯或二碳酸二叔丁酯)处理。或者如流程VIII(b)所示，羧酸可以被
活化(如用羰基二咪唑或草酰氯)并用乙酸酯的等价物处理(如乙基乙酸
锂、甲基丙二酸镁或Meldrum’s酸，接着热醇解)。
优选的实施方案示于流程II和III中。用1，8-二氮杂双环[5.4.0]
十一-7-烯(DBU)作为在甲苯中的碱，使苯甲酰基乙酸酯例如26或4-(2-
甲氧基乙氧基)苯甲酰基乙酸酯与硝基乙烯基苯并间二氧杂环戊烯基
化合物27反应得到化合物28。用Raney镍催化氢化产生硝基的还原
得到胺，随后环化得到二氢吡咯29。用氰基硼氢化钠还原双键得到为
顺-顺、反，反和顺，反异构体混合物的吡咯烷化合物30。层析分离
出顺-顺异构体，留下反，反和顺，反异构体(31)。
流程III说明反，反异构体的进一步加工。流程IV中所述的反，
反和顺，反吡咯烷的混合物(31)在乙基二异丙基胺存在下与
Br-CH2C(O)NHR4在乙腈中反应得到烷基化的吡咯烷混合物32，其仍然
为反，反和顺，反异构体的混合物。在乙醇-水中用氢氧化钠水解反，
反化合物的乙酯但留下未接触的顺，反化合物的乙酯，因此使反，反
羧酸33从顺，反酯34中分离。
流程IV说明当W不是羧酸时的化合物的制备。将化合物55(可
根据流程I方法制备)转化(例如用肽偶合条件如N-甲基吗啉、EDCl
和HOBt，在氨存在或其它酰胺形成反应条件下)得到甲酰胺56。将
该甲酰胺脱水(例如在吡啶中用三氯氧化磷)得到腈57。在标准四唑形
成条件下(叠氮化钠和盐酸三乙胺或三甲基硅烷基叠氮化物和氧化锡)
使腈57反应得到四唑58。或者使腈57在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、
氢氧化钠、三乙胺、甲醇钠或氢化钠)存在下在溶剂例如DMF、DMSO
或二甲基乙酰胺中与盐酸羟胺反应得到偕胺肟59。在碱(例如三乙胺、
吡啶、碳酸钾和碳酸钠)存在下，在常规有机溶剂(例如氯仿、二氯甲
烷、二氧六环、THF、乙腈或吡啶)中使偕胺肟59与氯代甲酸甲酯或
乙酯反应得到O-酰基化合物。在惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、
二氧六环、THF、二氯乙烷或氯仿等)中加热O-酰基偕胺肟使其环化
得到化合物60。或者在惰性溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氧六环和
THF等)中使偕胺肟59与亚硫酰氯反应得到氧杂噻二唑61。
流程V说明通过偶氮甲碱内鎓盐型[3+2]-环加成为丙烯酸酯的合
成吡咯烷的方法。已知将一般结构物如化合物70加至不饱和酯例如
7 1中以得到吡咯烷例如化合物72(O.Tsuge，S.Kanemasa，K.Matsuda，
Chem，Lett.1131-4(1983)，O.Tsuge，S.Kanemasa，T.Yamada，K.
Matsuda，J.Org.Chem.52 2523-30(1987)和S.Kanemasa，K Skamoto，O.
Tsuge，Bull.Chem.Soc.Jpn.62 1960-68(1989))。在三甲基硅烷基三氟
甲磺酰酯和四丁基氟化铵存在下使甲硅烷基亚胺73与丙烯酸酯74反
应得到为异构体混合物的所需的吡咯烷75。可以将该方法修改为直接
通过使73和74与适当的溴代乙酰胺(例如二丁基溴代乙酰胺)在四丁
基碘化铵和氟化铯存在下反应得到N-乙酰氨基衍生物直接得到化合
物76。
流程VI说明制备对映体纯的吡咯烷80的方法，可以在吡咯烷氮
上将其进一步加工。对中间体外消旋吡咯烷酯77(例如由流程V所述
方法制备)进行Boc-氮保护(例如用Boc2O处理)然后水解所述酯(例如
在乙醇和水中用氢氧化钠或氢氧化锂)得到叔丁基氨基甲酰基吡咯烷
羧酸78。将所述羧酸转化为其(+)-α-甲基苄胺盐，它可以重结晶(例如
从乙酸乙酯和己烷或氯仿和己烷中)得到非对映体纯的盐。可以中和该
非对映体纯的盐(例如用碳酸钠或柠檬酸)得到对映体纯的羧酸79。可
将所述吡咯烷氮去保护(例如用三氟乙酸)，用乙醇制的盐酸转化所述
酯得到盐80。或者可以用乙醇制的HCl裂解保护基团，一步形成所
述酯。可以将所述吡咯烷氮进一步加工(例如在二异丙基乙胺存在下，
在乙腈中用溴代乙酸的2，6-二乙基苯甲酰胺处理)得到旋光活性的化合
物81。使用(-)-α-甲基苄胺得到相反的对映体。还可以使用其它任选
的旋光活性的胺。
流程VII表明一个优选的方法。在碱例如乙醇钠等或三烷基胺例
如三乙胺或二异丙基乙胺等或脒例如DBU等存在下，在惰性溶剂例如
THF、甲苯、DMF、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷等中，
使硝基乙烯基化合物(88)与β-酮酯89反应得到化合物90，反应温度
为约0-约100℃，反应时间为约15分钟至过夜。接着按下列条件进
行化合物90的硝基基团的还原然后环化：例如氢气压力约大气压力至
约300p.s.i.，约1小时至约1天，在惰性溶剂例如THF、乙酸乙酯、
甲苯、乙醇、异丙醇、DMF或乙腈等中，用氢化催化剂例如Raney
镍、钯炭、铂催化剂例如氧化铂、铂炭或铂巩土等，或铑催化剂例如
铑炭或铑巩土等进行化合物90的催化氢化得到中间体硝酮91a或硝酮
91a和亚胺91b的混合物。用酸例如三氟乙酸或乙酸或硫酸或磷酸或
甲磺酸等处理含有硝酮或硝酮/亚胺混合物的所述反应混合物，然后继
续氢化得到为顺，顺-异构体的吡咯烷化合物92。通过用在下列条件
下处理化合物92在C-3进行差向异构化得到反，反化合物93，所述
反应条件包括在惰性溶剂例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF、
甲苯或DMF等中，在温度为约-20℃至约120℃下，用碱例如乙醇
钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔戊醇钾等或三烷基胺，例如三乙胺或二
异丙基乙胺等，或脒例如DBU等处理。在与X-R3反应前可任选将化
合物93本身拆分为对映体。在溶剂例如乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、
乙醇或异丙醇等中，用S-(+)-苯乙醇酸、D-酒石酸或D-二苯甲酰基酒
石酸等处理93的(+)-异构体和(-)-异构体的混合物，可以得到基本纯的
(即至少为95％的所需异构体)化合物93的旋光活性的(+)-异构体。选
择性地使93的(+)-异构体以盐的形式结晶，使93的(-)-异构体留在溶
液中。或者可以通过93的(+)-异构体和(-)-异构体的混合物与L-酒石
酸、L-二苯甲酰基酒石酸或L-焦谷氨酸等反应使基本纯的(即至少
95％的所需的异构体)化合物93的旋光活性的(-)-异构体可选择性地
结晶，使所需的化合物93的(+)-异构体留在溶液中。
使化合物93(外消旋或旋光活性的)与X-R3(其中X为离去基团(例
如卤或磺酸酯)，R3如前述定义)在下列条件下反应得到中间体酯
94：在惰性溶剂例如乙腈、THF、甲苯、DMF或乙醇等中，温度为
约0℃至约100℃下，用碱例如二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠或
碳酸钾等处理。用水解条件例如用碱(如氢氧化钠或氢氧化锂或氢氧化
钾等)在溶剂例如乙醇-水或THF-乙醇等中将所述酯分离或现场转
化为羧酸(95)。
流程I
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流程II
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流程III
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流程IV
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流程V
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流程VI
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流程VII
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流程VIII
流程VIIIa
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流程VIIIb
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用于制备本发明化合物的中间体化合物为下式化合物或其盐：
![]()
其中
m为0至6，
W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(i)羟基，
(j)烷氧基，
(k)亚磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二
烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，
![]()
![]()
R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基
羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷
基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、
烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨
基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷
基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和
(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和
Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两者不为氢；
和下式化合物或其盐：
![]()
其中n为0或1；
m为0至6；
W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(i)羟基，
(j)烷氧基，
(k)亚磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二
烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，
![]()
R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基
羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷
基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、
烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨
基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷
基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和
(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和
Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两者不为氢。
优选的中间体包括式(III)、(IV)和(V)化合物或其基本纯的(+)-异
构体或(-)-异构体，其中
m为0或1；
W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团，
R1和R2如上述所定义。
特别优选的中间体为式(III)、(IV)和(V)化合物或其基本纯的(+)-
异构体或(-)-异构体，其中
m为0；
W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团；
和R1为(i)烷氧基烷基烷基，(ii)环烷基，(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋
喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基，4-氟代苯基、2-氟代苯
基、4-三氟代甲基苯基、4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-
氟代-4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-氟代-4-乙
氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-
异丙氧基乙氧基)苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯
基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、1，3-苯
并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯
并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自烷氧基、烷氧基
烷氧基和羧基烷氧基，R2为1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二
氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基
苯基、氟代苯基或二氟代苯基。
参考下列提供说明而并非意在限制本发明概念范围的实施例可
以更好地理解前面所述的内容。使用下列缩写：Boc代表叔丁氧基羰
基，Cbz代表苄氧基羰基，DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-
烯，EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc
代表乙酸乙酯，EtOH代表乙醇，HOBt代表1-羟基苯并三唑，Et3N
代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，THF代表四氢呋喃。
实施例1
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例1A
2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)丁酸乙酯
向(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(23.0g，0.104mol)(根据Krapcho等，
Org.Syn.47，20(1967)方法制备)、5-(2-硝基乙烯基)-1，3-苯并间二氧杂
环戊烯(17.0g，0.088mol)溶于180ml甲苯并加热至80℃的溶液中，在
搅拌下加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.65g)。加热所述混
合物至所有的硝基原料溶解，不加热下将所述溶液搅拌30分钟，然后
另外加入0.65g DBU。再搅拌45分钟，薄层层析(5％乙酸乙酯的二氯
甲烷溶液)表明无硝基原料存在。加入甲苯(200ml)，用稀盐酸和NaCl
溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。获得的残留
物经硅胶层析(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)得到为异构体混合物的所
需要的产物21.22g和9.98g回收的(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯。
实施例1B
2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4，5-二氢-3H-
吡咯-3-羧酸乙酯
在4个大气压的氢气压力下，用Raney镍2800催化剂(51g)(Raney
镍在用前用乙醇洗涤3次)在500ml乙醇中氢化实施例1A产生的化合
物(21g)。过滤去除催化剂，减压浓缩得到的溶液。将获得的残留物经
硅胶层析，用8.5％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱得到12.34g所
需产物。
实施例1C
作为顺-顺、反，反和顺，反-异构体的混合物的2-(4-甲氧基苯
基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
将实施例1B产生的化合物(11.89g，0.324mol)溶于27ml四氢呋喃
和54ml乙醇中。加入氰基硼氢化钠(2.35g，0.374mol)和5mg溴甲酚
绿。以保持溶液颜色为淡黄-绿色的速率向该蓝色溶液中滴加1∶2的
浓HCl的乙醇溶液。至黄色不再褪去时停止加HCL，将所述溶液再
搅拌20分钟。真空浓缩所述溶液，然后使其分配于氯仿和碳酸氢钾水
溶液之间。分离有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物经硅胶
层析，用85∶15乙酸乙酯-己烷洗脱得到为64％反，反化合物和34％
顺，反化合物的混合物5.96g。进一步用纯的乙酸乙酯洗脱得到0.505g
未知的固体，接着为3.044g纯的顺，顺-化合物。
实施例1D
N-(2，4，6-三甲基苯基)溴代乙酰胺
于-50℃向2，4，6-三甲基苯胺(1g，7.40mmol)的二氯甲烷(25ml)搅
拌溶液中连续加入N，N-二异丙基乙胺(1.58ml，8.14mmol，1.1eq)和溴代
乙酰溴(0.72ml，7.40mmol，leq)以使温度不超过-40℃。加入完毕后，
移去冷浴，使反应混合物温热至室温。再搅拌30分钟后，用乙醚(70ml)
稀释该混合物并倾入到1N亚硫酸氢钠溶液中。分离各相，用水和盐
水连续洗涤上层。干燥有机相(硫酸钠)，蒸发溶剂至一半体积，此时
所述产物结晶。真空过滤出晶体得到标题化合物(1.51g，80％)。
实施例1E
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
将64％反，反和34％顺，反吡咯烷的混合物(由实施例1C产生的
混合物)(5.72g，15.50mmol)、乙基二异丙基胺(4.20g，32.56mmol)和得自
实施例1D的化合物(19.0mmol)在30ml乙腈中于50℃加热1小时。真
空浓缩所述溶液。将残留物溶于甲苯中，与碳酸氢钾溶液一起振摇，
经硫酸钠干燥并真空浓缩得到为反，反-和顺，反-乙酯混合物的产
物。
将该混合物溶于50ml乙醇和15ml含有5.00氢氧化钠的水中并于
室温下搅拌3小时。真空浓缩该溶液并加入60ml水。用乙醚萃取该混
合物以去除未反应的顺，反-乙酯。用盐酸处理水层至轻微浑浊。然
后进一步用乙酸中和得到粗的酸产物。过滤该粗的产物，溶于四氢呋
喃中纯化，经硫酸钠干燥，真空浓缩，从乙醚中结晶纯化得到目标化
合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(1H，bs)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，
6.95(5H，m)，6.82(1H，bd，J＝8Hz)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，5.96(2H，s)，
3.97(1H，bd，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.57(bdd，
10&3Hz)，3.45(1H，d，J＝16Hz)，3.13(2H，m)，2.24(3H，s)，2.06(6H，
s)。MS(DCl，NH3)m/e 517(M+H+)。C30H32N2O6.0.5H2O的分析计算
值：C，68.56，H，6.33，N，5.33。实测值：C，68.84，H，6.20；N，5.31。
实施例2
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(1H，bs)，7.21(1H，dd，J＝12&2Hz)，
7.12(1H，bd，J＝8Hz)，6.95(1H，t，J＝8Hz)，6.90(2H，bs)，6.84(1H，d，
J＝2Hz)，6.80(1H，dd，J＝8&3Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，5.93(2H，s)，3.96
(1H，d，J＝10Hz)，3.89(3H，s)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.56(1H，dd，
11&5Hz)，3.45(1H，d，J＝16Hz)，3.10(1H，t，J＝10Hz)，3.07(1H，dd，
J＝8&6Hz)，3.02(1H，d，J＝16Hz)，2.17(3H，s)，2.07(6H，s)。MS(DCl，
NH3)m/e 535(M+H+)。C30H31FN2O6.0.75H2O的分析计算值：C，65.74，
H，5.98，N，5.11。实测值：C，65.96，H，5.88，N，5.16。
实施例3
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.21(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，
d，J＝8Hz)，6.89(2H，d，3Hz)，7.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J
＝8Hz)，5.94(1H，d，J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，
3.85(2H，q，J＝7Hz)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.58(1H，dd，11&5Hz)，
3.48(1H，d，J＝16Hz)，3.15(1H，dd，8&6Hz)，3.13(1H，t，J＝10Hz)，2.99
(1H，d，J＝16Hz)，2.25(3H，s)，2.05(6H，s)，1.81(2H，六重峰，J＝7Hz)，
1.04(1H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 545(M+H+)。
C32H36N2O6.0.33H2O的分析计算值：C，69.79，H，6.71，N，5.09。实测
值：C，69.78，H，6.73，N，4.81。
实施例4
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.24(1H，bs)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，
dd，J＝8&6Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，6.92(2H，d，8Hz)，7.89(1H，d，
J＝3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，5.94(1H，d，
J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.82(3H，s)，3.70
(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.56(1H，dd，11&5Hz)，3.45(1H，d，J＝16Hz)，3.15
(1H，dd，8&6Hz)，3.13(1H，t，J＝10Hz)，3.01(1H，d，J＝16Hz)，2.42(4H，q，
J＝7Hz)，1.08(6H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 559(M+H4+)，
531(M+H+)。C31H34N2O6的分析计算值：C，70.17，H，6.46，N，5.28。
实测值：C，69.88，H，6.42，N，5.09。
实施例5
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(1H，bs)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21
(1H，dd，J＝8&6Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，d，8Hz)，7.86(1H，d，
J＝3Hz)，7.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，5.93(1H，d，
J＝3Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.85(2H，q，J＝7Hz)，
3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.55(1H，dd，11&5Hz)，3.48(1H，d，J＝16Hz)，
3.15(1H，dd，8&6Hz)，3.13(1H，t，J＝10Hz)，3.01(1H，d，J＝16Hz)，2.43
(4H，q，J＝7Hz)，1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)，1.08(6H，t，J＝7Hz)，1.04(3H，
t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6.0.25H2O的
分析计算值：C，70.38，H，6.89，N，4.97。实测值：C，70.49，H，6.85，N，
4.68。
实施例6
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(1H，bs)，7.22(1H，dt，J＝8&2Hz)，7.20
(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，dt，J＝8&2Hz)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，t，
J＝8Hz)，6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，
J＝8Hz)，5.94(1H，d，J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，3.97(1H，d，J＝10Hz)，
3.90(3H，s)，3.72(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.58(1H，dd，11&5Hz)，3.46(1H，
d，J＝16Hz)，3.14(1H，t，J＝10Hz)，3.12(1H，dd，J＝8&6Hz)，3.05(1H，d，
J＝1 6Hz)，2.45(4H，q，J＝7Hz)，1.09(6H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e
549(M+H+)。C31H33FN2O6.0.5H2O的分析计算值：C，66.78，H，6.15，
N，5.02。实测值：C，66.81，H，5.89，N，4.87。
实施例7
反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(1H，bs)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.20
(1H，dd，J＝8&3Hz)，7.11(3H，m)，6.96(1H，t，J＝8Hz)，6.83(1H，dd，
J＝8&2Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，5.93(1H，d，J
＝3Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，3.97(1H，d，J＝10Hz)，
3.72(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.55(1H，dd，11&5Hz)，3.47(1H，d，J＝16Hz)，
3.14(1H，t，J＝10Hz)，3.12(1H，dd，J＝8&6Hz)，3.04(1H，d，J＝16Hz)，2.45
(4H，q，J＝7Hz)，1.47(3H，t，J＝7Hz)，1.09(6H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)
m/e 563(M+H+)。C32H35FN2O6.0.15TFA的分析计算值：C，66.92，H，
6.11，N，4.83。实测值：C，67.19，H，5.75，N，4.69。
实施例8
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环
戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(1H，s)，7.25(1H，t，J＝3Hz)，7.21(1H，
bd)，7.14(1H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，t，J＝8Hz)，6.56(1H，d，J
＝3Hz)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，
3.97(1H，d，J＝10Hz)，3.90(3H，s)，3.72(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.58(1H，
dd，11&5Hz)，3.46(1H，d，J＝16Hz)，3.14(1H，t，J＝10Hz)，3.12(1H，dd，
J＝8&6Hz)，3.05(1H，d，J＝16Hz)，2.45(4H，q，J＝7Hz)，1.09(6H，t，
J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 579(M+H+)。C32H35FN2O7.1.5H2O的分
析计算值：C，63.65，H，6.31，N，4.64。实测值：C，64.00，H，6.29，N，
4.26。
实施例9
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.21(1H，m)，7.12(2H，d，
J＝10Hz)，7.02(1H，dd，J＝9&3Hz)，6.93(1H，d，J＝2Hz)，6.88(1H，d，
J＝2Hz)，6.85(1H，m)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.95(1H，
d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，3.97(2H，q，J＝9Hz)，3.84(3H，s)，3.72
(2H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.15(2H，m)，3.03(1H，d，J＝18Hz)，2.43(4H，
q，J＝9Hz)，1.87(2H，m)，1.08(6H，t，J＝9Hz)，1.04(3H，t，J＝9Hz)。MS
(DCl，NH3)m/e 589(MH+)。C34H40N2O7.0.45H2O的分析计算值：C，
68.43，H，6.91，N，4.69。实测值：C，68.45，H，6.91，N，4.62。
实施例10
反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(1H，bs)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.21
(1H，m)，7.11(2H，d，J＝10Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，
6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J＝2Hz)，5.92
(1H，d，J＝2Hz)，4.10-3.90(3H，m)，3.71(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，3.15
(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.43(4H，q，J＝9Hz)，1.42(3H，t，J＝9Hz)，
1.08(6H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 545(MH+)。
C32H36N2O6.0.5H2O的分析计算值：C，69.42，H，6.74，N，5.06。实测
值：C，69.52，H，6.52，N，4.89。
实施例11
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，bs)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.08
(3H，m)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，
J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.95(1H，d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J
＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.72(1H，m)，3.55(1H，dd，
J＝10&5Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，3.13(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，
2.10(6H，s)。MS(DCl，NH3)m/e 502(MH+)。C29H30N2O6.0.5H2O的分
析计算值：C，68.09，H，6.11，N，5.48。实测值：C，67.98，H，6.02，N，
5.33。
实施例12
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(1H，bs)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.21
(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.59(1H，d，J＝2Hz)，
6.51(1H，d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.93(3H，
m)，3.80(3H，s)，3.72(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，
d，J＝18Hz)，2.43(4H，q，J＝9Hz)，1.82(2H，m)，1.08(6H，t，J＝9Hz)，1.05
(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 589(MH+)。C34H40N2O7.0.25H2O
的分析计算值：C，68.84，H，6.88，N，4.72。实测值：C，68.80，H，6.59，
N，4.52。
实施例13
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂
环戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.21(1H，m)，7.09(2H，d，
J＝10Hz)，7.02(1H，dd，J＝9&3Hz)，6.93(1H，d，J＝2Hz)，6.87(1H，d，
J＝9Hz)，6.61(1H，d，J＝2Hz)，6.53(1H，d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，
5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.97(3H，q，J＝9Hz)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，3.70
(1H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.42(4H，
q，J＝9Hz)，1.85(2H，m)，1.08(6H，t，J＝9Hz)，1.05(3H，t，J＝9Hz)。MS
(DCl，NH3)m/e 619(MH+)。C35H42N2O8的分析计算值：C，67.94，H，
6.84，N，4.53。实测值：C，67.65，H，6.98，N，4.44。
实施例14
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二溴代)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(1H，bs)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.40
(2H，bd，J＝10Hz)，7.02(1H，t，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，m)，
6.76(1H，d，J＝9Hz)，5.93(2H，s)，3.98(1H，bd，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，
3.73(2H，m)，3.55(1H，bd，J＝15Hz)，3.13(2H，m)，3.01(1H，bd，
J＝18Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 633(MH+)。C27H24Br2N2O6.0.3H2O的
分析计算值：C，50.85，H，3.89，N，4.39。实测值：C，50.45，H，3.48，N，
4.22。
实施例15
[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐
实施例15A-E
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷
-3-羧酸乙酯的另一制备方法
实施例15A
5-(2-硝基乙烯基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
在氮气及机械搅拌下，向胡椒醛(15.55kg，103.5mol)中顺序加入乙
酸铵(13.4kg，173.8mol)、乙酸(45.2kg)和硝基甲烷(18.4kg，301.4mol)。
使该混合物温热至70℃。约30分钟后，开始结晶出黄色产物。反应
温度上升至80℃，搅拌约10小时直至保留极少量的胡椒醛。使有些
粘稠的反应混合物冷却至10℃并过滤。用乙酸(2×8kg)和水(2×90kg)
先后洗涤沉淀物。在氮气吹洗下干燥该产物，然后于50℃真空炉中干
燥2天，得到15.94kg(80％)亮黄色固体的标题化合物。
实施例15B
(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯
在氮气及机械搅拌下，用1小时将4-甲氧基苯乙酮(6.755kg，
44.98mol)和碳酸二乙酯(6.40kg，54.18mol)的甲苯中的混合物加入冷却
至5℃的叔-戊酸钾(potassium t-amylate)(25wt％，50.8kg，99.26mol)的甲
苯(15.2kg)溶液中，同时维持温度低于10℃。将反应混合物加热至60
℃8小时直至经HPLC检测不出4-甲氧基苯乙酮。将该混合物冷却至
20℃，用30分钟加至乙酸(8kg)和水(90kg)的混合物中骤冷，同时维
温度＜20℃。分离各层，用5％碳酸氢钠溶液(41kg)洗涤有机层并浓
缩至14.65kg。蒸馏期间维持温度低于50℃。通过HPLC相对于外部
标准分析黄色的产物浓缩物，收率9.40kg(94％)。
实施例15C
2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)丁酸乙酯
在氮气及机械搅拌下，将从上实施例15B中得到的化合物(8.4kg，
37.9mol)加入悬浮于THF(56kg)中的得自实施例15A的化合物(7.5kg，
37.9mol)中。将该混合物冷却至17℃，加入乙醇钠(6.4g，0.095mol)，
并搅拌该反应物30分钟。约15分钟后，硝基苯乙烯完全溶解。加入
乙醇钠(6.4g，0.095mol)，于25℃搅拌该混合物直至HPLC显示剩余的
酮酯低于1％(面积)。将该反应物浓缩至32.2kg，经HPLC检测约为
14.9kg(95％)。
实施例15D
顺，顺-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷
-3-羧酸乙酯
将阮内镍(20.0g)(从中将水倾析出)加入装备有热电偶的、搅拌的
氢化器中。顺序加入THF(20ml)、得自实施例15C的粗产物(40.82g，
0.0482mol)和乙酸(2.75ml，0.0482mol)。将该混合物置于60psi氢气下
直至氢气吸收显著变慢。加入TFA，将该混合物于200psi下氢化直至
HPLC显示没有残余的亚胺及硝酮小于2％(面积)。滤去催化剂并用
100ml甲醇洗涤。经HPLC测定滤液，发现含有13.3g(收率75％)的顺，
顺-吡咯烷化合物。浓缩滤液并用另外的THF(200ml)处理(chased)得到
终体积100ml。用2N氢氧化钠溶液(50ml)中和该混合物，用水(200ml)
稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。通过HPLC相对于外部标准分析
几乎无色的合并的乙酸乙酯层，为13.0g(73％)的标题化合物。
实施例15E
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷
-3-羧酸乙酯
用乙醇(200ml)将得自实施例15D的化合物(38.1g，0.103mol)处理
至100ml的终体积，加入乙醇钠(3.40g，0.050mol)。将该混合物加热至
75℃。当HPLC显示剩余的顺，顺异构体＜3％时，使该混合物冷却至室
温。通过HPLC相对于外部标准分析该产物，发现含有34.4g(收率90％)
的标题化合物。浓缩粗产物的溶液并使残留物溶解于乙酸异丙酯
(400ml)中。用水(2×150ml)洗涤有机层，然后用0.25M磷酸溶液(2
×400ml)提取。用乙酸乙酯(200ml)搅拌合并的磷酸盐层，用固体碳酸
氢钠(21g)中和至pH7。分离有机层并发现含有32.9g(87％)标题化合
物。
实施例15F
[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡
咯烷-3-羧酸乙酯
将得自实施例1的外消旋氨基酯(32.9g)溶解于50ml乙腈中。加
入(S)-(+)-扁桃酸(2.06g，0.0136mmol)并使之溶解。用所述产物接种该
混合物并在室温下搅拌16小时。使该反应混合物冷却至0℃并搅拌5
小时。过滤该产物并在氮气冲洗下于真空炉中于50℃干燥1天。使生
成的盐(20.0g，0.0383mol)悬浮于乙酸乙酯(150ml)和5％碳酸氢钠溶液
(150ml)中。于室温下搅拌该混合物直至盐溶解及二氧化碳停止产生。
分离有机层并浓缩。
实施例15G
[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1E的方法，由实施例15F的化合物制备标题化合物。
实施例15H
[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐
使实施例15G的化合物(450mg)溶于10ml异丙醇中。加入稍稍过
量的在乙醇中的饱和HCl溶液，搅拌生成的溶液10分钟。真空蒸发
溶剂，用异丙醇驱赶过量的HCl。残留物溶于乙醚中并过滤，留下为
白色固体的标题化合物448mg。MS(DCl/NH3)m/e 531(M+H+)。
C31H35N2O6Cl的分析计算值：C，65.66，H，6.22，N，4.94。实测值：C，
65.72，H，6.39；N，4.65。
实施例16
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例16A
于室温下，向2，6-二甲氧基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)的1，2-二氯乙
烷(45ml)的搅拌溶液中顺序加入N-甲基吗啉(1.45ml，13.2mmol)和二苯
基膦酰基叠氮化物(2.60ml，12.1mmol)。将该混合物于75℃加热2小时
后，加入碘化亚铜(150mg)和苄基醇(2.27ml，22.0mmol)并继续加热过
夜。真空除去溶剂，残留物经硅胶层析，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱
得到中间体氨基甲酸酯(1.50g，收率48％)，为白色结晶固体。将该固
体溶解于甲醇(15ml)中并加入到含有10％钯炭(500mg)的用氮气吹洗
的烧瓶中。将该混合物置于氢气压下并于室温下搅拌4小时。通过硅
藻土垫过滤该混合物，真空除去溶剂得到标题化合物(800mg，收率
48％)。
实施例16B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物，用实施例16A的化合
物取代实施例1D中的2，4，6-三甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.18(1H，bs)，7.39(2H，bd，J＝9Hz)，7.17
(1H，t，J＝9Hz)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，
J＝2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，6.56(2H，d，J＝9Hz)，5.93(2H，s)，3.88(1H，
bd，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.71(6H，s)，3.70(2H，m)，3.49(1H，bd，
J＝15Hz)，3.03(2H，m)，2.85(1H，bd，J＝18Hz)。NMR(DCl，NH3)m/e
535(MH+)。C29H30N2O8.0.75AcOH的分析计算值：C，63.20，H，5.74，
N，4.83。实测值：C，63.18，H，5.34，N，4.79。
实施例17
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-
溴代-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例17A
4-溴代-2，6-二乙基苯胺
于室温下，将溴(10.4ml，201mmol)加入2，6-二乙基苯胺(10.0g，
67.0mmol)的乙酸(50ml)的搅拌溶液中。于室温下搅拌该反应物过夜。
用乙醚(200ml)稀释反应混合物并用5％亚硫酸氢钠(4×50ml)和盐酸
洗涤。用硫酸钠干燥有机相并真空除去溶剂。残留物经硅胶层析，用
9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(3.28g，收率21％)。
实施例17B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-
溴代-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物，用实施例17A的化合
物取代实施例1D中的2，4，6-三甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.21(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.23
(2H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，
J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，
J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝9Hz)，3.82(3H，s)，3.72(1H，m)，3.52(1H，m)，
3.45(1H，d，J＝18Hz)，3.14(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，2.39(4H，q，J
＝9Hz)，1.07(6H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 609(MH+)。
C31H33BrN2O6的分析计算值：C，61.09，H，5.46，N，4.60。实测值：C，
60.80，H，5.35，N，4.54。
实施例18
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-
乙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.20-
7.10(3H，m)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.87(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，
J＝8&2Hz)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J＝2Hz)，5.92(1H，d，
J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝9Hz)，3.82(3H，s)，3.73(1H，m)，3.55(1H，dd，
J＝12&6Hz)，3.47(1H，d，J＝18Hz)，3.14(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，
2.44(2H，q，J＝9Hz)，2.10(3H，s)，1.10(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)
m/e 517(MH+)。C30H32N2O6.0.5H2O的分析计算值：C，68.56，H，6.33，
N，5.33。实测值：C，68.58，H，6.29，N，5.13。
实施例19
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例19A
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
于室温下，将反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯
-5-基)-1-((4-溴代-2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
(200mg，0.314mmol，由实施例17制备)的无水四氢呋喃(8ml)溶液加入
[1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1的复合物)
(13mg)和碳酸铯(307mg，0.942mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中
的混合物(用氮气吹洗)中。于室温下搅拌10分钟后，加入在四氢呋喃
中的1.0M硼酸三乙酯(0.471ml，0.471mmol)。氮气下于65℃搅拌该反
应物过夜。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并用水(2×30ml)和盐
水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂。残留物经硅胶层析，
用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(110mg，收率60％)。
实施例19B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1E所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，6.95
(2H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.84(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，
J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，
J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，3.82(3H，s)，3.71(1H，m)，3.52(1H，dd，
J＝9&2Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，3.13(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，
2.60(2H，q，J＝9Hz)，2.40(4H，q，J＝9Hz)，1.22(3H，t，J＝9Hz)，1.08(6H，t，
J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 559(MH+)。C33H38N2O6.0.25H2O的分析
计算值：C，70.38，H，6.89，N，4.97。实测值：C，70.18，H，7.14，N，
4.63。
实施例20
[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例20A
[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸
将得自实施例3的外消旋氨基酯(8.00g)与4.45g二碳酸二叔丁酯
在100ml THF中混合；加入10ml三乙胺，并与室温下搅拌生成的溶
液3小时。真空除去溶剂；将残留物溶解于EtOAc中并用1N磷酸水
溶液、碳酸氢盐(bicarb.)和盐水顺序洗涤。将粗产物溶于30ml乙醇中；
加入12ml 2.5N氢氧化钠溶液，于室温下搅拌该混合物过夜，然后温
热至50℃ 2小时。真空除去溶剂，使残留物在水和乙醚之间分配。用
1N磷酸水溶液酸化含水萃取物并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤有
机萃取物并用硫酸钠干燥得到9.2g反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并
间二氧杂环戊烯-5-基)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸。将该物质溶于
30mlEtOAc中，加入1.3ml(R)-(+)-α-甲基苄胺。搅拌该溶液10分钟；
真空除去溶剂，加入50ml乙醚，接种生成的溶液。静置过夜后，真空
除去溶剂；使残留物溶于70ml乙醚中并过滤。使固体产物从EtOAc/
乙醚中重结晶。在1N磷酸和EtOAc的两相混合物中剧烈搅拌该结晶
的物质；倾出有机层，然后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。
实施例20B
[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
吡咯烷-3-羧酸乙酯
将实施例20A的化合物溶于乙醇中并于冰浴中冷却。向该溶液通
入气态HCl直至饱和；将生成的溶液温热至室温并在氮气下搅拌过
夜。真空除去溶剂；使残留物溶于碳酸氢盐中并用乙酸乙酯提取。倾
出有机层，然后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。
实施例20C
[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(N-(2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1E的方法由实施例20B的化合物制备标题化合物。
MS(DCl/NH3)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6.0.2H2O的分析计算值：
C，70.49，H，6.88，N，4.98。实测值：C，70.52，H，6.78，N，4.85。
实施例21
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二异丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(1H，bs)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.29
(1H，m)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.85(1H，d，J＝2Hz)，
6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.74(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91
(1H，d，J＝2Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.83(3H，s)，3.73(1H，m)，3.55
(1H，dd，J＝12&6Hz)，3.50(1H，d，J＝18Hz)，3.14(2H，m)，3.01(1H，d，
J＝18Hz)，2.84(2H，m)，1.16(6H，d，J＝8Hz)，1.05(6H，d，J＝8Hz)。MS
(DCl，NH3)m/e 559(MH+)。C33H38N2O6.0.5H2O的分析计算值：C，
69.82，H，6.92，N，4.93。实测值：C，69.69，H，6.63，N，4.89。
实施例22
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
((2，6-二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例19所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，6.92
(4H，m)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J
＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，
3.81(3H，s)，3.72(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝9&2Hz)，3.45(1H，d，J＝18Hz)，
3.13(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，2.39(4H，q，J＝9Hz)，2.28(3H，s)，
1.07(6H，t，J＝9Hz)。NMR(DCl，NH3)545 m/e(MH+)。
C32H36N2O6.0.5H2O的分析计算值：C，69.42，H，6.74，N，5.06。实测
值：C，69.43，H，6.57，N，4.94。
实施例23
[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例20的方法，由实施例10的外消旋氨基酯制备标题化
合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.21
(1H，m)，7.12(2H，d，J＝10Hz)，6.90(3H，m)，6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，
6.74(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J＝2Hz)，5.92(1H，d，J＝2Hz)，4.05(2H，
m)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.72(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝10&3Hz)，3.47
(1H，d，J＝18Hz)，3.13(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.44(4H，q，J＝9Hz)，
1.42(3H，t，J＝9Hz)，1.08(6H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 545
(MH+)。C32H36N2O6.0.5H2O的分析计算值：C，69.42，H，6.74，N，
5.06。实测值：C，69.67，H，6.73，N，4.98。
实施例24
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-
羧基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例19所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.68(2H，bs)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.27
(2H，m)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，m)，5.98(2H，s)，3.92(1H，d，
J＝9Hz)，3.76(3H，s)，3.62(1H，m)，3.45-3.00(2H，m)，3.00-2.80(3H，m)，
2.44(4H，q，J＝9Hz)，1.04(6H，t，J＝9Hz)。NMR(DCl，NH3)m/e 575
(MH+)。C32H34N2O8.0.5H2O的分析计算值：C，65.85，H，6.04，N，
4.80。实测值：C，66.03，H，5.84，N，4.67。
实施例25
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-
硝基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例25A
2，6-二乙基-4-硝基苯胺
于0℃，将浓硝酸(15.9M，2.10ml，34mmol)滴加到2，6-二乙基苯胺
(5.0g，34mmol)的浓硫酸(30ml)的搅拌溶液中。移去冷浴，于室温下搅
拌该反应物3小时。将反应混合物倾入冰中后，用4N氢氧化钠中和
该溶液并用二氯甲烷(3×50ml)提取。用硫酸钠干燥萃取物，并真空
除去溶剂，得到标题化合物。
实施例25B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((4-
硝基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物，用实施例25A的化合
物取代实施例1D中的2，4，6-三甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(1H，bs)，7.77(1H，d，J＝9Hz)，7.38
(2H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝9Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J
＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J
＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.97(1H，d，J＝9Hz)，3.83(3H，s)，3.74(1H，
m)，3.48(2H，m)，3.18(2H，m)，3.04(1H，d，J＝18Hz)，2.63(2H，m)，2.44
(2H，q，J＝9Hz)，1.10(3H，t，J＝9Hz)，1.08(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，
NH3)m/e 576(MH+)。C31H33N3O8.0.75H2O的分析计算值：C，63.20，
H，5.90，N，7.13。实测值：C，63.30，H，5.81，N，7.14。
实施例26
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((2-
异丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(1H，bs)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.18
(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝9&2Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，J
＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J
＝2Hz)，5.92(1H，d，J＝2Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.83(3H，s)，3.72(1H，
m)，3.50(2H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.86(1H，m)，2.09
(3H，s)，1.16(3H，d，J＝8Hz)，1.07(3H，d，J＝8Hz)。MS(DCl，NH3)m/e
531(MH+)。C31H34N2O6.0.5H2O的分析计算值：C，69.00，H，6.54，N，
5.19。实测值：C，69.27，H，6.67，N，5.21。
实施例27
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-
(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例27A
3-氧代-4-(3-甲氧基-2-硝基苯基)丙酸乙酯
使乙基丙二酸钾(3.68g)与2.29g氯化镁在12ml DMF中混合；将
反应混合物于60℃加热4小时。将生成的混合物冷却至室温。同时使
3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.4g)溶于12ml DMF中；加入3.06g 1，1-羰基
二咪唑(释出气体)，于室温下搅拌4小时后，将生成的溶液加入到丙
二酸盐的混合物中。于室温下搅拌生成的淤浆14小时。真空除去溶
剂；使残留物溶于乙酸乙酯中，顺序用1N磷酸、碳酸氢盐和盐水洗
涤，并真空浓缩。
实施例27B
2-硝基-3-(1-羟基乙基)苯甲醚
将实施例27A的化合物(3.2g)溶于50ml浓硫酸中并于室温下搅拌
48小时。将反应混合物倾入到300ml冰中并用乙酸乙酯提取两次。顺
序用水、碳酸氢盐和盐水洗涤有机萃取物，并真空浓缩。将该粗产物
于约160℃加热3小时。用乙酸乙酯提取生成的深棕色残留物。浓缩
有机提取物。使粗产物溶于15ml乙醇中；加入硼氢化钠(450mg)，于
室温下搅拌生成的溶液2小时。真空除去溶剂；使残留物溶于10％HCl
水溶液中并搅拌15分钟。用乙酸乙酯提取该混合物；顺序用碳酸氢盐
和盐水洗涤有机萃取物，并真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析纯化，
用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.08g(总收率32％)为无色油状物
的标题化合物。
实施例27C
2-乙基-6-甲氧基苯胺
将实施例27B的化合物(310mg)溶于10ml THF中；加入1.5ml磷
酸，接着加入50mg 10％的钯炭。用氮气吹洗生成的混合物，然后置
于氢气下，搅拌过夜。小心加入碳酸氢盐，并通过硅藻土垫过滤该混
合物。用乙酸乙酯提取滤液；用碳酸氢盐和盐水洗涤有机提取物，并
真空浓缩。将粗产物经硅胶快速层析纯化，用1∶1的乙醚/己烷洗脱，
得到为无色油状物的标题化合物102mg(收率43％)。
实施例27D
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-
(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例所述的方法制备标题化合物，用实施例27C的化合物
取代2，4，6-三甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(t，J＝8Hz，3H)，2.48(d，J＝8Hz，2H)，
3.4-3.9(m，7H)，3.73(s，3H)，3.84(s，3H)，5.93(s，2H)，6.80(d，J＝8Hz，
1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.93(dd，J＝2.8Hz，1H)，7.03(bd d，J＝9Hz，
2H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.53(bd d，J＝9Hz，2H)。
MS(APCl)m/e 533(M+H+)。C30H32N2O7.0.7TFA的分析计算值：C，
61.59，H，5.38，N，4.57。实测值：C，61.27，H，5.44，N，4.61。
实施例28
反，反-2-(4-异丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(2H，bd d，J＝9Hz)，7.22(1H，dd，
J＝8,9Hz)，7.13(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，6.99
(2H，bd d，J＝9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2,8Hz)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，5.93
(1H，d，J＝3Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，4.64(1H，七重峰，J＝7Hz)，3.80
(3H，m)，3.55(2H，m)，2.47(4H，q，J＝7Hz)，1.33(6H，dd，J＝2,7Hz)，1.09
(6H，t，J＝7Hz)。MS(ESI+)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6.0.7TFA的
分析计算值：C，64.71，H，6.11，N，4.39。实测值：C，64.54，H，5.78，N，
4.21。
实施例29
反，反-2-(2-氟代-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，3H，J＝7Hz)，1.09(t，6H，J＝7Hz)，
1.83(m，2H)，2.44(q，4H，J＝7Hz)，3.4-3.9(m，5H)，3.99(t，2H，J＝6Hz)，
5.95(dd，2H，J＝1,2Hz)，6.8-6.9(m，4H)，7.03(d，1H，J＝2Hz)，7.11(d，
1H，J＝8Hz)，7.13(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝7,9Hz)，7.63(t，1H，J＝9Hz)。
MS(ESI+)m/e 577(M+H+)。C33H37N2O6F.1.0TFA的分析计算值：C，
60.87，H，5.55，N，4.06。实测值：C，60.74，H，5.61，N，3.97。
实施例30
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，
3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.44(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，
1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.93(d，
J＝7Hz，1H)，4.12-4.17(m，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，
J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.95(d，
J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，d＝8Hz，2H)，
8.29(s，1H)。MS(APCl+)m/e 575(M+H+)。C33H38N2O7的分析计算
值：C，68.97，H，6.67，N，4.87。实测值：C，68.92，H，6.83，N，4.77。
实施例30A
[4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰基]-乙酸乙酯
使4-羟基苯甲酸甲酯与1-溴代-2-甲氧基乙烷，及与碳酸钾在二甲
基甲酰胺中反应。用氢氧化钠在乙醇中使生成的酯水解为酸。使该酸
与羰基二咪唑在THF中反应；使生成的咪唑与丙二酸单乙酯的钾盐，
及与氯化镁反应，得到为无色油状物的标题化合物。
实施例30B
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物，使用如上所述的b-酮
基酯作为原料。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，
3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.44(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，
1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.93(d，
J＝7Hz，1H)，4.12-4.17(m，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，
J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.95(d，
J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，d＝8Hz，2H)，
8.29(s，1H)。MS(APCl+)m/e 575(M+H+)。C33H38N2O7的分析计算
值：C，68.97，H，6.67，N，4.87。实测值：C，68.92，H，6.83，N，4.77。
采用以上实施例中所述方法制备下列实施例31-857的化合
物。
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实施例858
反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-
2，6-二乙基苯基)氨基羰基)氨基-吡咯烷-3-羧酸
实施例858A
反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-氨基
-吡咯烷-3-羧酸乙酯
将1.18g(10.4mmol)羟胺-O-磺酸在2ml水中的溶液加入1.00g
(2.71mmol)反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
1-吡咯烷-3-羧酸乙酯在6ml乙腈的溶液中。该均匀的反应混合物自发
地升温，搅拌20分钟，然后真空浓缩。使残留物溶于15ml乙酸乙酯
中并用0.7M碳酸氢钠溶液(2×25ml)提取，然后用盐水(1×10ml)提
取，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩成粘稠油状物。该油状物为原料吡咯
烷和相应的1-氨基吡咯烷的混合物。向892mg(2.2mmol)的该油状物
在10ml乙酸乙酯的溶液中加入700mg(3.21mmol)二-叔丁氧基碳酸
酐。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后真空浓缩。经硅胶层析，用
30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到360mg反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-
苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-吡咯烷-3-羧酸乙
酯，为无色油状物。所需产物比叔丁氧基羰基吡咯烷的极性稍大。将
2ml三氟乙酸加入360mg(0.768mmol)Boc-肼(hydazine)中。于室温下
搅拌2小时后，真空除去溶剂；使残留物溶于10ml 0.6M碳酸氢钠溶
液中并用乙酸乙酯(3×3ml)提取。用盐水(1×3ml)回提合并的乙酸乙
酯层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成几乎无色的油状物249mg。
实施例858B
反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-
2，6-二乙基苯基)氨基羰基)氨基-吡咯烷-3-羧酸
将66mg(0.223mmol)三光气加入到100mg(0.670mmol)2，6-二乙
基苯胺在2ml THF和0.4ml N，N-二异丙基-乙胺中的冰冷却的溶液中。
于0℃搅拌该悬浮液10分钟，然后加入249mg(0.645mmol)反，反-2-(4-
甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-氨基-吡咯烷-3-羧酸
乙酯在2ml THF中的溶液。搅拌该混合物1.5小时，然后加入20ml 0.6M
碳酸氢钠溶液。该悬浮液用乙酸乙酯(3×5ml)提取，经硫酸镁干燥，
过滤并浓缩成开始结晶的油状物。将其溶解于少量的乙酸乙酯溶液
中。使之结晶，过滤得到108mg(30％来自该肼)反，反-2-(4-甲氧基)苯
基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)
氨基-吡咯烷-3-羧酸乙酯。如其它实施例中所述对该酯进行水解得到为
白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.00(t，
J＝7.4，6H)，2.33(brt，J＝7.0Hz，4H)，2.90(t，J＝9.9Hz，1H)，3.38-3.50(m，
2H)，3.59(m，1H)，3.75(s，3H)，4.11(d，J＝10.3Hz，1H)，5.98(d，J＝0.7Hz，
1H)，5.99(d，J＝1.1Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，
J＝7.0Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，
J＝8.8Hz，2H)，8.02(s，1H)，12.3(s，1H)。MS(CDl，m/e)532(MH+)。
C30H33N3O6的分析计算值：C，67.78，H，6.26，N，7.90。实测值：C，
67.71，H，6.42，N，7.82。
实施例859
[2R，3R，4S]-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例859A
[2R，3S，4S]-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
将得自实施例30的反，反-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)]-4-(1，3-苯并间二
氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯与二碳酸二叔丁酯反应，并用氢
氧化钠使生成的产物水解得到反，反-2-[4-(2-甲氧基乙基)]-4-(1，3-苯并
间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-羧酸。通过与R-
(+)-α甲基苄胺成盐来拆分该酸。用HCl水溶液洗涤拆分的盐以除出
拆分剂，然后于70℃与HCl一起在乙醇中加热18小时得到
[2R，3S，4S]-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-
吡咯烷-3-羧酸乙酯，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。
实施例859B
[2R，3S，4S]-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法制备标题化合物，使用实施例859A的
化合物作为原料。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，
3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.44(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，
1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.93(d，
J＝7Hz，1H)，4.12-4.17(m，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，
J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.95(d，
J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，d＝8Hz，2H)，
8.29(s，1H)。
实施例860
反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基))-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝7Hz，6H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，
2.47(q，J＝7Hz，4H)，3.4-3.55(宽峰，2H)，3.62(q，J＝7Hz，2H)，3.6-3.9
(宽峰，4H)，3.82(m，2H)，4.16(m，2H)，4.4(宽峰，1H)，5.93(dd，J＝1Hz，
2Hz，2H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，7.04(m，3H)，
7.12(m，2H)，7.22(dd，J＝7Hz，9Hz，2H)，7.44(m，2H)。MS(ESl+)m/e
589(M+H+)。C34H40N2O7.0.5TFA的分析计算值：C，65.11，H，6.32，N，
4.34。实测值：C，64.81，H，6.36，N，4.25。
实施例861
反，反-2-(4-(2-异丙氧基乙氧基))-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(t，J＝7Hz，6H)，1.18(2，J＝7Hz，6H)，
2.47(q，J＝7Hz，4H)，3.4-3.55(宽峰，2H)，3.6-3.9(宽峰，4H)，3.75(七重
峰，1H，J＝7Hz)，3.82(m，2H)，4.17(m，2H)，4.4-4.5(宽峰，1H)，5.93(宽
峰s，2H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，7.05(m，3H)，
7.12(m，2H)，7.20(dd，J＝7Hz，9Hz，2H)，7.56(m，2H)。MS(ESl+)m/e
603(M+H+)。C35H42N2O7.0.6TFA的分析计算值：C，64.79，H，6.40，N，
4.17。实测值：C，64.40，H，6.53，N，4.20。
实施例862
反，反-2-(4-(2-丙氧基))-4-(1，4-苯并二氧六环-6-基)-1-(2，6-二乙基
苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.06(t，J＝7Hz，3H)，1.09(t，J＝7Hz，6H)，
1.81(m，2H)，2.46(q，J＝7Hz，4H)，3.3(m，2H)，3.4-3.5(宽峰，2H)，3.6-
3.9(宽峰，4H)，3.95(t，J＝6Hz，2H)，4.22(s，4H)，4.4(宽峰，1H)，6.80(d，
J＝8Hz，1H)，6.92(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，6.99(m，3H)，7.13(m，2H)，7.22
(dd，J＝7Hz，9Hz，2H)，7.44(m，2H)。MS(ESl+)m/e 573(M+H+)，595
(M+Ha+)。C34H48N2O6.0.6TFA的分析计算值：C，65.95，H，6.38，N，
4.37。实测值：C，65.83，H，6.40，N，4.31。
实施例863
反，反-2-[(4-丁氧基苯基)]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法，使用1-溴代丁烷代替1-溴代-2-甲氧
基乙烷制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)，
1.42-1.57(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，2.42(q，J＝7Hz，4H)，3.00(d，J＝11
Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.46(d，J＝11Hz，1H)，3.50-3.55(m，1H)，
3.65-3.75(m，1H)，3.93-4.00(m，3H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，
J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.93(d，J＝8
Hz，1H)，7.10(d，J＝7Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，H＝8Hz，2H)，
8.30(s，1H)。MS(APCl+)m/e 573(M+H+)。C34H40N2O6的分析计算
值：C，71.31，H，7.04，N，4.89。实测值：C，71.05，H，7.09，N，4.83。
实施例864
反，反-2-[4-{(2-甲氧基乙氧基)乙氧基}苯基]-4-(1，3-苯并间二氧杂
环戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法，用1-溴代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代
替1-溴代-2-甲氧基乙烷制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，
3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，
1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.70-3.75
(m，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，3.93(d，J＝7Hz，1H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，
5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，
1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.93(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝7Hz，2H)，7.19-
7.24(m，1H)，7.37(d，H＝8Hz，2H)，8.30(s，1H)。MS(APCl+)m/e 619
(M+H+)。C35H42N2O8的分析计算值：C，67.94，H，6.84，N，4.53。实测
值：C，67.49，H，6.90，N，4.41。
实施例865
反，反-2-[(3-丙氧基苯基)]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-
(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法，用1-溴代丙烷代替1-溴代-2-甲氧基
乙烷和用3-羟基苯甲酸甲酯代替4-羟基苯甲酸乙酯制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7Hz，3H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)，
1.75-1.87(m，2H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，3.02(d，J＝11Hz，1H)，3.09-3.20
(m，3H)，3.48-3.56(m，2H)，3.65-3.75(M，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，3.98
(d，J＝8Hz，1H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.80-
6.89(m，3H)，6.98-7.05(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.19-7.32(m，2H)，
8.30(s，1H)。MS(APCl+)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6的分析计算
值：C，70.94，H，6.86，N，5.01。实测值：C，70.65，H，6.63，N，4.92。
实施例866
反，反-2-(4-(2-甲氧基)乙基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例866A
4-(2-甲氧基)乙基苯甲酸
将分散于矿物油中的800mg(20mmol)60％氢化钠加入到一装备
有两个隔膜(septa)和氮气囊的50ml三颈烧瓶中。用己烷(3×5ml)并采
用移液吸管洗涤和倾析除去油状物，并保持烧瓶内的氮气呈正压状
态。接着，加入5ml THF，用冰浴冷却该悬浮液，然后通过导管加入
2.01g(10.0mmol)4-溴代苯乙醇在5ml THF中的溶液。移去冰浴，搅拌
该混合物10分钟，然后加入700ml(11mmol)碘代甲烷。于室温下搅拌
该混合物1小时，然后加入1ml水以使过量的氢化钠骤冷。将该反应
液倾入50ml水中，然后用乙醚(3×20ml)提取。用盐水(1×20ml)回
提合并的乙醚层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成2.08g(97％)无色油状
物。将400mg镁屑和I2的结晶加入上面的1.03g(4.78mmol)4-(2-甲氧
基)乙基溴代苯在10ml THF中的溶液中。在氮气下将该混合物加热至
回流5分钟，然后冷却至室温。在氮气下，通过注射器将Grignard试
剂移入一个50ml 3-颈烧瓶中。反应后打开二氧化碳气囊，此时红色很
快褪色成黄色。于室温下搅拌1小时后，真空浓缩该反应物。使残留
物溶于20ml水中并用12M盐酸酸化至pH＝1，然后用乙醚(3×10ml)
提取。用2M氢氧化钠(3×5ml)回提合并的乙醚层，然后用乙醚(2×
5ml)提取合并的氢氧化钠层。用12M盐酸处理碱性层直至pH＝1，
然后用乙酸乙酯(2×5ml)提取产物。用盐水(1×5ml)回提合并的乙酸
乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成427mg(50％)4-(2-甲氧基)乙基
苯甲酸，为黄色固体。该黄色不纯物不干扰随后的任何反应。
实施例866B
反，反-2-(4-(2-甲氧基)乙基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.00(t，J＝7.5Hz，6H)，2.40(q，J＝7.5Hz，
4H)，2.66(t，J＝8.3Hz，1H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(d，J＝15.6Hz，1H)，
3.00(t，J＝9.2Hz，1H)，3.20(d，J＝15.9Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.42-3.47(m，
1H)，3.53(t，J＝6.9Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.91(d，J＝9.5Hz，1H)，5.94(s，
2H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝1.4Hz，8.1Hz，1H)，7.08(d，
J＝7.5Hz，2H)，7.17(d，J＝6.4Hz，3H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，7.51(t，
J＝8.1Hz，2H)，9.21(s，1H)。MS(CDl，m/z)559(MH+)。
C33H38N2O6.0.20H3PO4的分析计算值：C，68.54，H，6.73，N，4.84。实测
值：C，68.28，H，6.46，N，4.82。
实施例867
反，反-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法，用3-羟基苯甲酸甲酯代替代替4-羟
基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，
3.00-3.20(m，3H)，3.42(s，3H)，3.50(d，J＝11Hz，1H)，3.53-3.59(m，1H)，
3.65-3.75(m，1H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，3.98(d，J＝8Hz，1H)，4.11(t，
J＝6Hz，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.80-6.89
(m，3H)，7.05-7.10(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.19-7.32(m，2H)，8.30
(s，1H)。MS(APCl+)m/e 575(M+H+)。C33H38N2O7的分析计算值：C，
68.97，H，6.67，N，4.87。实测值：C，68.78，H，6.84，N，4.72。
实施例868
反，反-2-[(2-甲基-4-丙氧基苯基)]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
实施例868A
(4-丙氧基-2-甲基苯甲酰基)乙酸乙酯
使4-羟基-2-甲基苯乙酮与1-溴代丙烷和碳酸钾在二甲基甲酰胺
中反应得到4-丙氧基-2-甲基苯乙酮。采用实施例15B所述方法使该化
合物与碳酸二乙酯反应得到标题化合物。
实施例868B
反，反-2-[(2-甲基-4-丙氧基苯基)]-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例30所述的方法制备，用实施例868A的化合物作为原
料。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7Hz，3H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)，
1.75-1.85(m，2H)，2.33(s，3H)，2.40-2.48(q，J＝7Hz，4H)，2.98(d，J＝11
Hz，1H)，3.06-3.18(m，2H)，3.39(d，J＝11Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，
3.65-3.75(m，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，4.28(d，J＝8Hz，1H)，5.94(dd，
J＝2Hz，4Hz，2H)，6.70-6.88(m，5H)，7.08-7.25(m，3H)，7.48(d，J＝8Hz，
1H)，8.28(s，1H)。MS(APCl+)m/e 773(M+H+)。C34H40N2O6的分析
计算值：C，70.56，H，7.79，N，4.33。实测值：C，70.16，H，7.70，N，
4.26。
实施例869
反，反-2-(4-(3-甲氧基)丙基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基-吡咯烷-3-羧酸
实施例869A
4-(3-甲氧基)丙基苯甲酸
向10.0g(46.5mmol)4-溴代苯甲酸甲酯、325mg(1.45mmol)乙酸
钯(II)、15.1g(51.0mmol)四丁基氯化铵和13.7g(140mmol)乙酸钾的混
合物中加入200ml DMF。使该混合物脱气并用氮气回填充两次，然后
加入10ml烯丙基甲醚。于50℃搅拌该反应物6小时，然后于室温下
搅拌66小时。通过TLC(20％乙酸乙酯/己烷)监测反应。此后加入另
外的Pd催化剂(319mg)，由于剩下一些溴代酯。于50℃及氮气下加热
2小时，将该反应物倾入1L水中，将该悬浮液分成两部分以易于处理。
每一部分用乙醚(3×100ml)萃取，然后将各部分醚层用水(1×
100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml)和盐水(1×100ml)回提，经
硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。4-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯甲酸甲酯和
4-(3-甲氧基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯粗品的合并得量为9.17g。向8.57g
(41.6mmol)的上述产物和400mg 10％Pd-C的混合物中加入75ml
THF。于室温及1atm氢气下搅拌该混合物2小时，然后滤除催化剂，
真空除去溶剂。经15％乙酸乙酯/己烷柱纯化得到3.35g(39％)的4-(3-
甲氧基丙基)苯甲酸甲酯，为无色油状物。将该物质与20ml的1.39M
氢氧化钠在5∶1的乙醇∶水中混合。将该反应物于回流下加热30分钟，
然后真空浓缩。将残留物溶于25ml水中，然后加入40ml 1M的HCl。
用乙醚(3×25ml)提取该混合物，然后用盐水(1×25ml)回提合并的乙
醚层，经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩成3.03g(97％)4-(3-甲氧基)丙
基苯甲酸，为白色固体。
实施例869B
反，反-2-(4-(3-甲氧基)丙基)苯基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-
基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.00(t，J＝7.5Hz，6H)，1.80(m，2H)，
2.41(q，J＝7.5Hz，4H)，2.62(t，J＝7.7Hz，2H)，2.86(t，J＝9.7Hz，1H)，2.93
(d，J＝15.8Hz，1H)，3.11(t，J＝9.6Hz，1H)，3.18(d，J＝16.2Hz，1H)，3.23(s，
3H)，3.31-3.40(m，2H)，3.50(m，1H)，3.53(m，1H)，3.95(d，J＝9.9Hz，1H)，
5.98(s，2H)，6.80(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，
1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.18(m，3H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53(d，J
＝8.1Hz，1H)，9.28(s，1H)。MS(CDl m/e)571(MH+)。
C34H40N2O6.005H3PO4的分析计算值：C，70.70，H，7.00，N，4.85。实测
值：C，70.68，H，6.91，N，4.62。
用在此所述的化合物通过与内皮素受体结合作为指标，评价所述
化合物置换来自内皮素受体的内皮素的能力。
ETB受体结合测定
得自猪小脑的膜的制备：
将猪小脑在含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂[3mM EDTA，0.1mM
PMSF和5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A]的25体积(w/v)的10mM Hepes(pH
7.4)中以13500 rpm通过3-10sec polytron以10秒间隔匀浆。将所
述混合物以1000xg离心10分钟。收集上清液并以30000xg离心30
分钟。将沉淀再悬浮于含有上述蛋白酶抑制剂的Buffer A(20mM Tris，
100mM氯化钠、10mM氯化镁，pH 7.4)中并再次离心。将最终的沉淀
物再悬浮于含有蛋白酶抑制剂的Buffer A中并于-80℃储存至使
用。用Bio-Rad染色-结合蛋白测定法测定蛋白的含量。
[125I]ET-3与膜的结合：
在用0.1％BSA预处理的96孔微量培养板上进行结合测定。将由
细胞制备的膜在缓冲液B(20mM Tris，100mM NaCl，10mM MgCl2，
pH7.4，含有0.2％BSA，0.1mM PMSF，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A，
0.025％杆菌肽和3mM EDTA)中稀释约100倍至终浓度为0.2mg/ml蛋
白。在竞争研究中，在升高浓度的未标记的ET-3或受试化合物的存在
下，将膜(0.02mg)与0.1nM[125I]ET-3在缓冲液B(终体积0.2ml)中于25
℃孵育4小时。孵育后，用玻璃-纤维滤条在PHD细胞捕获器
(Cambridge Technology，Inc，MA)中通过真空过滤方法将未结合的配
体与结合的配体分离，接着用盐水(1ml)将过滤条洗涤3次。在1μM
ET-1存在下测定非特异性结合。所得数据在表1中给出，显示了在1μM
浓度下的抑制百分比。该数据表明本发明化合物可与内皮素受体结
合。
表1结合数据
实施例 1μM下ETB
的抑制率(％)
实施例 1μM下ETB
的抑制率(％)
1 96.4
2 91.5
3 82.1
4 94.0
5 96.5
6 92.9
7 94.5
8 93.6
9 94.8
10 95.2
11 96.0
12 96.7
13 91.3
14 96.6
15 93.4
16 92.3
17 97.1
18 94.9
19 94.9
20 95.5
21 97.1
22 95.3
23 99.1
24 93.3
25 95.7
26 98.0
27 98.8
28 97.2
29 94.7
30 97.4
858 98.3
859 95.6
860 93.0
861 96.7
862 92.8
863 92.7
864 96.3
865 92.1
866 92.0
867 93.5
868 96.1
869 98.9
根据Matsumura等(Eur.J.Pharmacol.185 103(1990))和Takata等
(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10 131(1983))所述方法可以证实本发明
的化合物降低血压的能力。
根据Margulies等(Circulation 82 2226(1990))所述方法可以证实本
发明的化合物可以治疗充血性心力衰竭的能力。
根据Watanabe等(Nature 344 114(1990))所述方法可以证实本发明
的化合物可以治疗心肌缺血的能力。
根据Heistad等(Circ.Res.54 711(1984))所述方法可以证实本发
明的化合物可以治疗冠状动脉心绞痛的能力。
根据Nakagomi等(J.Neurosurg.66 915(1987))或Matsumura等
(Life Sci.49 841-848(1991))所述方法可以证实本发明的化合物可以治
疗脑血管痉挛的能力。
根据Hara等(European.J.Pharmacol.197：75-82(1991))所述方法
可以证实本发明的化合物治疗脑缺血的能力。
根据Kon等(J.Clin.Invest.83 1762(1989))所述方法可以证实本发
明的化合物可以治疗急性肾衰竭的能力。
根据Benigni等(Kidney Int.44 440-444(1993))所述方法可以证实
本发明的化合物可以治疗慢性肾衰竭的能力。
根据Wallace等(Am.J.Physiol.256 G661(1989))所述方法可以证
实本发明的化合物可以治疗胃溃疡的能力。
根据Kon等(Kidney Int.37 1487(1990))所述方法可以证实本发明
的化合物可以治疗环孢菌素诱导的肾毒性的能力。
根据Takahashi等(Clinical Sci.79 619(1990))所述方法可以证实本
发明的化合物可以治疗内毒素诱导的毒性(休克)的能力。
根据Potvin和Varma(Can.J.Physiol. and Pharmacol.67 1213
(1989))所述方法可以证实本发明的化合物可以治疗哮喘的能力。
根据Foegh等(Atherosclerosis 78 229-236(1989))所述方法可以证
实本发明的化合物可以治疗移植诱导的动脉粥样硬化症的能力。
根据Bobik等(Am.J.Physiol.258 C408(1990))和Chobanian等
(Hypertension.15 327(1990))所述方法可以证实本发明的化合物可以治
疗动脉粥样硬化症的能力。
根据Ishida等(Biochem.Pharmacol.44 1431-1436(1992))所述方
法可以证实本发明的化合物可以治疗LPL-相关的脂蛋白紊乱的能
力。
根据Bunchman ET和CA Brookshire(Transplantation Proceed.23
967-968(1991))；Yamagishi等(Biochem.Biophys.Res.Comm.191 840-
846(1993))；和Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867-1871(1991))所述方法
可以证实本发明的化合物可以治疗增殖性疾病的能力。增殖性疾病包
括平滑肌增生、全身性硬化症、肝硬变、成人呼吸窘迫综合征、特发
性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视网膜病或其它视网膜病、牛皮癣、
scleroderma、前列腺增生、心脏肥大、动脉损伤后的再狭窄或血管的
其它病理性狭窄。
根据Bonvallet等(Am.J.Physiol 266 H1327(1994))所述方法可以
证实本发明的化合物可以治疗急性或慢性肺性高血压的能力。肺性高
血压与下列疾病有关：充血性心力衰竭、二尖瓣瓣膜狭窄、肺气肿、
肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、
高空病、化学暴露或自发性的。
根据McMurdo等(Eu.J.Pharmacol.259 51(1994))所述方法可以
证实本发明的化合物可以治疗血小板凝集和血栓形成的能力。
根据Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867(1991))所述方法可以证实
本发明的化合物可以治疗癌症的能力。
根据Nelson等(Nature Medicine，1，(9)944(1995))所述方法可以
证实本发明的化合物可以治疗腺癌的能力。
根据Klemm等(Proc.Nat.Acad.Sci.92 2691(1995))所述方法可以
证实本发明的化合物可以治疗IL-2(和其它细胞因子)介导的心脏毒性
和血管渗透性疾病的能力。
根据Yamamoto等(J.Pharmacol.Exp.Therap.271 156(1994))所述
方法可以证实本发明的化合物可以治疗痛觉的能力。
根据Hogaboam等(EUR.J.Pharmacol.1996，309，261-269)所述方
法可以证实本发明的化合物可以治疗结肠炎的能力。
根据Aktan等(Transplant Int 1996，9，201-207)所述方法可以证实
本发明的化合物可以治疗肾脏移植中缺血再灌注损伤的能力。
根据Ferro和Webb(Drugs 1996，51，12-27)所述方法可以证实本发
明的化合物可以治疗心绞痛、肺性高血压、雷诺氏病和偏头痛的能力。
本发明的化合物可以以有机或无机酸的盐的形式应用。这些盐包
括(但不限于)：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、
苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、
二葡萄酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖
酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、
氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷
磺酸盐、烟酸盐、2-萘酸磺酸盐、草酸盐、双氢萘酸盐(pamoate)、果
胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、
琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐和十一酸盐。可以用
下列试剂将碱性含氮基团季铵化：低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和
丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、
二丁基和二戊基硫酸酯，长链的卤化物如癸基、十二基、十四基和十
八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴
化物等。因此可以获得水或油溶性的或分散产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸
例如盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬
酸。可以在式(I)化合物的最终的分离和纯化阶段在位形成碱加成盐或
者通过使羧酸官能基团单独与适当的碱，例如药学上可接受的金属阳
离子或氨或有机伯胺、仲胺或叔胺的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反
应形成。此类药学上可接受的盐包括(但不限于)：碱金属和碱土金属
例如钠、锂、钾、钙、镁、铝阳离子盐等，以及非毒性的铵、季铵和
胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲
胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可以用于形成碱加成盐的代表性
有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本发明的化合物可以用于在人类或其它哺乳动物中拮抗内皮
素。此外，本发明的化合物可以用于(在人类或其它哺乳动物)治疗高
血压、急性或慢性肺性高血压、雷诺氏病、充血性心力衰竭、心肌缺
血、再灌注损伤、冠脉心绞痛、脑缺血、脑血管痉挛、慢性或急性肾
衰竭、非甾体抗炎药诱导的胃溃疡、环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素
诱导的毒性、哮喘、纤维或增生性疾病，包括平滑肌增生、全身性硬
化症、肝硬变、成人呼吸窘迫综合症、特发性心肌病、红斑狼疮、糖
尿病性肾病或其它肾病、牛皮癣、scleroderma、前列腺增生、心脏肥
大、动脉损伤后再狭窄或血管的其它病理性狭窄、LPL-相关的脂蛋白
紊乱、移植诱导的动脉粥样硬化症或广义动脉粥样硬化症、血小板凝
集、血栓形成、癌症、腺癌、IL-2和其它细胞因子介导的心血管毒性
和渗透性疾病、结肠炎、偏头痛及痛觉。
一次或分次给予患者的每日总剂量可以为，例如口服0.001-
1000mg/kg体重，优选为0.1-100mg/kg或肠道外给药为0.01-
10mg/kg。剂量单位组合物可以含有多个亚剂量以提供每天的剂量。
可以与载体物质混合产生单剂量形式的活性成分的量取决于所
治疗的患者和具体的给药方式而变化。
然而，可以理解具体病人的特定的剂量水平取决于各种因素，包
括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般身体状况、性别、饮
食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药情况、正在治疗的具体
的疾病的严重程度。
可以以含有常规、非毒性、药学上可接受的所需载体、辅助剂和
溶媒的剂量单位制剂经下列多种方式给予本发明的化合物：经口、肠
道外、舌下、吸入喷雾、直肠或局部。局部给药也可以包括使用经皮
给药，例如经皮贴剂或离子电渗疗法装置。在此所用术语肠道外包括
皮下注射剂、静脉、肌内、胸骨内注射或输液技术。
可以根据本领域熟知的技术，用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂
制备注射制剂，例如无菌注射水溶液或油溶性悬浮液。无菌注射制剂
也可以为在非毒性的肠道外可接受的稀释剂或溶剂例如，1，3-丙二醇
溶液中的无菌的注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂
为水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常规用
作溶剂或悬浮介质。因此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的
一或二甘油酯。此外，可以在注射剂制备时使用脂肪酸，例如油酸。
根据已知技术可以将所述药制成直肠给药的栓剂。可以通过将药
物与适当的非刺激性的赋形剂例如可可脂或聚乙二醇(在室温下为固
体，在直肠温度为液体，因此可以在直肠内融化并释放药物)混合制备
用于直肠给药的栓剂。
经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。
在此类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗
糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型也可以包括(按正常实践)不是惰性稀
释剂的添加物质，例如润滑剂像硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的
情况下，所述剂型可以包括缓冲剂。片剂和丸剂另外可以包有肠溶衣。
经口给药的液体剂型可包括含有本领域通常使用的惰性稀释剂
例如水的药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类组
合物也可以包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫
味剂和芳香剂。
也可以以脂质体的形式给予本发明的化合物。如本领域所知，脂
质体一般是由磷脂或其它液体物质衍生的。可以通过分散于含水介质
中的单层或多层水合液体结晶形成脂质体。可以使用任何非毒性的生
理上可接受的和可代谢的能够形成脂质体的脂质。脂质体形式的本发
明组合物除含有本发明化合物外，可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂
等。优选的脂质包括磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成
的。
制备脂质体的方法是本领域所知的。例如，见Prescott，Ed，
Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.
((1976)，33页等)。
代表性的固体剂型，例如一片或一个胶囊，含有：
本发明的化合物： 35％ w/w
淀粉，预胶凝化的，NF 50％ w/w
微晶纤维素，NF 10％ w/w
滑石粉，USP 5％ w/w
尽管本发明的化合物可以作为单一的活性药用制剂给药，然而也
可以将其与一种或多种独立选自下列物质的心血管药物联合使用：利
尿剂、肾上腺能阻断剂、血管舒张剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、
血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂、钾通道激活
剂和其它心血管药物。
代表性利尿剂包括双氢克尿噻、克尿噻、乙酰唑胺、阿米洛利、
丁苯氧酸、苯噻嗪、利尿酸、速尿、吲达克林酮、甲苯喹唑酮、螺内
酯、氨苯喋啶、氯噻酮等或其药学上可接受的盐。
代表性的肾上腺能阻断剂包括酚妥拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、特
拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、甲氧乙心安、萘羟心安、心得安、噻
吗心安、喹酮心安等或其药学上可接受的盐。
代表性血管舒张剂包括肼苯哒嗪、长压定、二氮嗪、硝普钠等或
其药学上可接受的盐。
代表性钙通道阻断剂包括氨吡酮、苄环庚烷、硫氮酮、苯乙二
苯丙胺、氟苯桂嗪、硝吡胺甲酯、硝苯吡酯、环己哌啶、维拉帕米、
加罗帕米、硝苯吡啶等或其药学上可接受的盐。
代表性肾素抑制剂包括enalkiren、zankiren、RO 42-5892、
PD-134672等或其药学上可接受的盐。
代表性血管紧张肽II拮抗剂包括DUP 753、A-81988等。
代表性ACE抑制剂包括卡托普利、依那普利、赖诺普利等或其
药学上可接受的盐。
代表性钾通道激活剂包括吡那地尔等或其药学上可接受的盐。
其它代表性心血管药物包括抗交感神经药例如甲基多巴、可乐
宁、氯压胍、利血平等或其药学上可接受的盐。
可以以推荐的最大临床剂量或较低的剂量给予本发明化合物和
心血管药物。可以改变本发明组合物中活性化合物的剂量水平以根据
给药途径、疾病的严重程度和病人的反应获得所需的治疗反应。可以
以分别的组合物或含有两种药物的单一剂量形式联合给药。
当以组合形式给药时，可以将治疗药物制成单独的组合物，可以
在同一时间给药或在不同的时间给药，或者作为一个组合物给予治疗
药物。
前述仅仅是对本发明的说明，并不意味将本发明限制在所公开的
化合物、制备方法、组合物和给药方法的范围内。对于本领域技术人
员而言显而易见，各种变化和修改包括在附带权利要求书所定义的本
发明范围和性质之内。