缩合硫酰胺的制备方法.pdf

实例

现通过实例来描述本发明。

制备例：氧代羰基硫酸胺化合物的合成。

1)R¹＝R²＝H，R⁴＝t-3u        4)R¹＝Ph    R²＝H
                                          R⁴＝t-Bu

2)R¹＝R²＝H，R⁴＝PNB         

3)R¹＝R²＝H，R⁴＝-CH₂CH＝CH₂R⁴＝t-Bu

步骤A：在表1中所示的反应条件下，将氯磺酰基异氰酸酯
(ClSO₂NCO)滴加到在溶剂中的醇(R⁴OH)溶液中。搅拌该
混合物得到N-氯磺酰基氨基甲酸酯，该溶液可直接用于下一步的反
应。

表1：N-氯磺酰基氨基甲酸酯的合成(A)
试样    ClSO₂NCO   溶剂        温度      时间      收率
No.     (当量)      (体积)^*)   (℃)      (分)      (％)
1    1.0  EtOAc     (21.1)      -40→-18  滴入→20  继续进行^**)
2    1.0  DCM       (1.2)       -20→rt.  30→140   97
3    1.0  DCM       (2.9)       -35→rt.  10→200   继续进行。
4    1.0  EtOAc     (11.5)      -40→-18  20→20    继续进行。
5    1.0  EtOAc     (10.6)      -35→-20  25→20    继续进行。

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

    ^**)该反应混合物在未经处理的情况下进行下述步骤B。

步骤B：在表2所示的反应条件下，将胺(R¹R²NH)加入到
N-氯璜酰基氨基甲酸酯的溶液中，并搅拌该混合物。中和该反应混
合物并用乙酸乙酯将其萃取。萃取液用水洗涤，将其干燥并在真空下
浓缩得到氧代羰基硫酰胺化合物。

表2：氧代羰基硫酰胺的合成(B)
试样    溶剂          R¹R²NH  温度        时间     收率
No.     (体积)^*)     (当量)    (℃)        (分)     (％)
1       继续进行。^**) 40       -72→室温.  50       89
2       THF(7.3)       40       -70→10     10→20   88
3       继续进行。     60       -65→18     4→40    70
4       继续进行。     2.0      -65→-35    60       93
5       继续进行。     1.1      -60→-40→0          49

    +NEt₃(1.1)                       30→90→60

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

    ^**)来自步骤A的反应混合物在未经处理的情况下进行步骤
B。

所得产物的物理常数如下：

1)R¹＝R²＝H，R⁴＝t-叔丁基

mp.130-131℃.

IR (液体石蜡)cm^-1：3360，3270，1718，1548.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：1.43(s，9H)，7.27(s，
2H).

分析(C₅H₁₂N₂O₄S)计算值.：C，30.60；H，6.17；N，

                                14.28；S，16.34.

                       测定值：C，30.39；H，6.11；N，

                                14.30；S，16.30.

2)R¹＝R²＝H，R⁴＝p-对硝基苄基

mp.176-177℃.

IR (液体石蜡)cm^-1：3345，3215，1718，1346，1153.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：5.30(s，2H)，7.54(s，
2H)，7.65(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.27(d，J＝8.6 Hz，2H)，
11.33(s，1H).

分析(C₈H₉O₆N₃S)计算值.：C，34.91；H，3.29；N，

                                15.27；S，11.65.

                       测定值：C，35.00；H，3.45；N，

                                15.33；S，11.53.

3)R¹＝R²＝H，R⁴＝烯丙基

mp.119-121℃.

IR (THF)cm^-1：1745，1377，1160.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：4.59(dd，J₁＝1.2 Hz，
J₂＝4.0 Hz，2H)，5.20-5.39(m，2H)，5.83-6.02(m，1H)，
7.45(s，2H)，11.20(s，1H).

分析(C₄H₈O₄N₂S)计算值.：C，26.66；H，4.47；N，

                                15.55；S，17.79.

                      测定值： C，26.79；H，4.53；N，

                                15.51；S，17.71.

4)R¹＝苯基，R²＝H，R⁴＝叔丁基

mp.147℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3246，3190，1699，1356，1141.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：1.33(s，9H)，7.05-
7.36(m，4H)，10.25(s，1H)，11.23(s，1H).

分析(C₁₁H₁₆O₄N₂S)计算值.：C，48.51；H，5.92；N，

                                  10.29；S，11.77.

                        测定值： C，48.36；H，5.91；N，

                                  10.38；S，11.72.

5)R¹＝(4-二苯基甲氧基羰基-3-Cephem)-7-基

R²＝H，R⁴＝叔丁基

mp.165-166℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3390，3300，1795，1735，1371，
1145.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.52(s，9H)，3.41，
3.52(d，ABq，J_AB＝20 Hz，J₁＝3.2 Hz，J₂＝5.8 Hz)，4.93(d，
J＝5.4 Hz，1H)，5.51(dd，J₁＝5.4 Hz，J₂＝10.6 Hz，1H)，
6.24(d，J＝10.6 Hz，1H)，6.63(dd，J₁＝3.2 Hz，J₂＝5.8 Hz，
1H)，6.92(s，1H)，7.20-7.50(m，10H)，7.73(s，1H).

分析(C₂₅H₂₇O₇N₃S₂)计算值.：C，54.67；H，5.03；

                                  N，7.65；S，11.67.

                         测定值： C，54.68；H，5.03；

                                  N，7.80；S，11.55.
使用伯醇进行的缩合〕
实施例1(使用苄醇或噻吩基甲醇)

              R⁵＝Me/Et

1)R³＝PhCH₂-             3)R³＝PhCH₂-

R⁴＝t-Bu                    R⁴＝-CH₂CH＝CH₂

2)R³＝PhCH₂-            

R⁴＝PNB                     R⁴＝t-Bu

                             5)R³＝PhCH₂-

                             R⁴＝t-Bu

在表3和4中所示的反应条件下，将三苯膦(或对于试样NO.
5为三丁基膦)、氧代羰基硫酰胺(OCSD＝R⁴OCONHSO₂NH₂)
和偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)
加入到在溶剂〔四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯(EtoAc)〕中的醇
(R³OH)的溶液中，同时搅拌该混合物。该反应混合物用水稀释
并用溶剂萃取。干燥萃取液并在真空下将其浓缩得到OSCD和醇的
缩合产物硫酰胺。这类硫酰胺在下文被称为“缩合硫酰胺”。

现将详细描述制备试样NO.5的缩合反应

将294mg(1.5mM)氧代羰基硫酰胺(OCSD：
R⁴＝叔丁基)加入到溶于4ml四氢呋喃(THF)中的103μl
(1mM)苄醇中，该混合物冷却至-60℃。向该混合物中加入
294μl(1.18mM)三丁基膦〔(n-Bu)₃P〕和
189μl(1.2mM)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。将该混
合物搅拌2小时，同时逐渐升温至室温，然后在此温度下保持40分
钟。用水和乙酸乙酯稀释上述的反应混合物，用水洗涤有机层并将其
干燥，然后在真空下除去溶剂。该残余物用硅胶色谱法提纯，得到
210mg无色晶体的缩合硫酰胺(收率：73％)

表3：缩合(使用苄醇或噻吩基甲醇)
试样  THF      PPh₃   OCSD    DEAD    温度       时间  收率
No.   (体积)^*)(当量)  (当量)  (当量)  (℃)       (分)) (％)
1     4        1.18    1.50    1.20    -62→-45   135   81
2     4        1.18    1.50    1.20    -72→-30   300   83
3     4        1.18    1.50    1.20    -52→-30   160   90
4     6        1.18    1.50    1.20    -70→-60   150   64
5     4        1.18^**)1.50    1.20    -60→室温. 40    73

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

    ^**)用n-Bu₃P代替pph₃。

表4：缩合(使用苄醇)
试样  EtOAc      PPh₃   OCSD   DMAD   温度      时间  收率
No.   (体积)^*)  (当量) (当量) (当量)  (℃)      (分)  (％)
1     4          1.20   1.50    1.20   -62→-45  30    79
2     10         1.20   1.50    1.20   -72→-30  100   81

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

所得产物的物理常数如下：

1)R³＝苄基，R⁴＝叔丁基

mp.130℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3410，3325，1711，1372，1147.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.48(s，9H)，4.88(s，
2H)，5.24(s，2H)，7.21-7.40(m，5H).

分析(C₁₂H₁₈O₄N₂S)计算值：C，50.33；H，6.33；N，

                                 9.78；S，11.20.

                        测定值：C，50.27；H，6.36；N，

                                 9.75；S，11.03.

2)R³＝苄基，R⁴＝对硝基苄基

mp.128-129℃.

IR (液体石蜡)cm^-1：3374，3280，1711，1351，1161.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：4.86(s，2H)，5.37(s，
2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.53(d，J＝8.6 Hz，2H)，
7.96(s，2H)，8.19(d，J＝8.6 Hz，2H).

分析.(C₁₅H₁₅O₆N₃S)计算值.：C，49.31；H，4.14；N，

                                   11.50；S，8.77.

                         测定值： C，49.34；H，4.23；N，

                                   11.59；S，8.59.

3)R³＝苄基，R⁴＝烯丙基

mp.51-52℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3420，3320，1716，1392，1182.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：4.73(d，J＝7.4 Hz，2H)，
4.94(s，2H)，5.26-5.37(m，4H)，5.81-6.01(m，1H)，
7.26-7.40(m，5H).

质谱(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺271.

4)R³＝2-噻吩基甲基，R⁴＝叔丁基

mp.111-112℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3412，3315，1713，1392，1148.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.57(s，9H)，5.03(s，
2H)，5.14(宽，2H)，6.97(dd，J₁＝3.6 Hz，J₂＝5.0 Hz，1H)，
7.11(dd，J₁＝1.2 Hz，J₂＝3.6 Hz，1H)，7.26(dd，J₁＝1.2 Hz，
J₂＝4.8 Hz，1H).

分析.(C₁₀H₁₆N₄O₂S₂)计算值.：C，41.08；H，5.52；N，

                                    9.58；S，21.93.

                          测定值： C，40.90；H，5.59；N，

                                    9.62；S，21.74.

5)R³＝苄基，R⁴＝叔丁基

所得物理常数与试样NO.1中所得的那些物理常数相同。

实施例2(使用吡咯烷甲醇衍生物)

在表5中所示的反应条件下，将三苯膦(pph₃)、偶氮二羧
酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙基酯(DIPAD)和氧
代羰基硫酰胺(OCSD＝R⁴OCONHSO₂NH₂)加入到在溶剂
〔四氢呋喃(THF)、苯(Bz)、乙酸乙酯(EtoAc)或甲苯
(To)〕中的吡咯烷甲醇衍生物(R³OH)的溶液中，同时搅拌
该混合物。在真空下浓缩该反应混合物得到缩合硫酰胺。

表5：缩合(使用吡咯烷甲醇衍生物)
试样      溶剂     PPh₃  OCSD   DEAD    温度    时间     收率
No.       (体积)^* (当量) (当量) (当量)  (℃)    (分))    (％)
1   THF    7       1.18   1.66   1.20    0       300      84
2   THF    20      1.34   1.20   1.30    45      150      76
3-1 THF    10      1.28   1.50   1.30    室温.   240      82
3-2 Bz     6       1.00   2.05   1.50    0       100      90
4-1 EtOAc  10      1.18   1.50   1.20    室温.   300      75
4-2 THF    5       1.02   1.25   1.05    20      240      86
4-3 THF    10      1.20   1.20   1.20    室温.   60       74
4-4 To     7       1.02   1.00   1.00^**)室温.   an.^***) 70
5   THF    14      1.18   1.50   1.20    0       160      38
6-1 EtOAc  50      3.50   1.50   1.20    室温.   150      67
6-2 THF    10      1.20   3.72   1.20    室温.   240      63
6-3 THF    10      1.20   1.50   3.50    室温.   240      60
6-4 THF    14      1.20   1.50   1.20    室温.   320      69
7   EtOAc  10      1.20   1.40   1.20    O→室温 55→240  55
8   THF    22      1.20   1.50   1.20    室温.   210      68
9   THF    22      1.20   1.50   1.20    室温.   960      62

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比

    ^**)用DIPAD(偶氮二羧酸二异丙基酯)代替DEAD。

^***)整夜

所得产物的物理常数如下。

1)R³＝(2R，4R)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2
-基甲基，R⁴＝叔丁基

IR (CHCl₃)cm^-1：3360，3200，1710，1688.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.43(s，9H)，1.53(s，
9H)，2.34(s，3H)，2.5(m，1H)，3.15(dd，J＝12.2 Hz，
J＝6.2 Hz，1H)，3.58(dd，J＝14.8 Hz，J＝3.2 Hz，1H)，3.8-
4.1(m，2H)，4.16(dd，J＝12.2 Hz，J＝7.8 Hz，1H)，4.4-
4.7(m，1H)，6.11(s，2H).

2)R³＝(2R，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2
-基甲基，R⁴＝叔丁基

IR (KBr)cm^-1：3420，3320，1706，1686，1666.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.41(s，9H)，1.55(s，
9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.35(s，3H)，3.32(dd，J＝11.4 Hz，
J＝8.2 Hz，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.9-4.1(m，1H)，
4.5(m，1H)，6.15(s，2H).

3)R³＝(2S，4R)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2
-基甲基，R⁴＝叔丁基

IR (KBr)cm^-1：3420，3320，1706，1686，1666.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.41(s，9H)，1.55(s，
9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.35(s，3H)，3.32(dd，J＝11.4 Hz，
J＝8.2 Hz，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.9-4.1(m，1H)，
4.5(m，1H)，6.15(s，2H).

4)R³＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡
咯烷-2-基甲基，R⁴＝叔丁基

mp.136-140℃

IR (CHCl₃)cm^-1：3380，3220，1707，1696.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.42(s，9H)，1.53(s，
9H)，2.34(s，3H)，2.4-2.7(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，
3.5-4.22(m，4H)，4.5-4.65(m，1H)，6.10(s，2H).

分析.(C₁₇H₃₁N₃O₇S₂)计算值.：C，45.01；H，6.89；

                                   N，9.26；S，14.14.

                          测定值： C，44.94；H，6.76；

                                   N，9.22；S，13.88.

5)R³＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡
咯烷-2-基甲基，R⁴＝对硝基苄基

IR (CHCl₃)cm^-1：3370，3200，1720，1686，1349，
1157.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.41(s，9H)，2.31(s，
3H)，1.40-2.65(m，2H)，2.90-4.15(m，5H)，4.40-
4.60(m，1H)，5.31(dd，J₁＝15.2 Hz，J₂＝13.2 Hz，2H)，
6.11(s，2H)，7.57(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.26(d，J＝8.6 Hz，
2H).

质谱(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺533.

6)R³＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡
咯烷-2-基甲基，R⁴＝烯丙基

IR (CHCl₃)cm^-1：3370，3250，1717，1682，1394，
1162.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.42(s，9H)，1.2-1.6
& 2.5-2.7(m，2H)，3.07-4.15(m，5H)，4.4-4.6(m，
1H)，4.62-4.71(m，2H)，5.28-5.44(m，2H)，5.81-
6.05(m，1H)，6.12(brs，2H).

质谱(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺438.

7)R³＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙基氧基羰基吡
咯烷-2-基甲基，R⁴＝烯丙基

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.5-1.7(m，1H)，
2.35(s，3H)，2.5-2.7(m，1H)，3.19(dd，J＝6.3 Hz &
11.5 Hz，1H)，3.68(dd，J＝3.8 Hz & 14.5 Hz，1H)，3.9-
4.3(m，3H)，4.3-4.7(m，5H)，5.2-5.4(m，4H)，5.8-
6.1(m，4H).

8)R³＝(3S，5S)-3-对甲氧基苄基巯基-2-氧代吡咯
烷-5-基甲基，R⁴＝叔丁基

mp.132-134℃.

IR (KBr)cm^-1：3370，3345，3245，2900，1695，
1680，1608.

NMRδ(CD₂SOCD₃)200 MHz ppm：1.5-1.7(m，1H)，
2.45-2.65(m，1H)，2.8-3.1(m，2H)，3.2-3.35(m，
1H)，3.35(s，3H)，3.5-3.7(m，1H)，3.81，3.96(ABq，
J＝12.7 Hz，2H)，6.61(s，2H)，6.68(t，J＝6.6 Hz，1H)，
6.88，7.25(2d，J＝6.6 Hz，2H×2)，7.88(s，1H).

分析.(C₁₃H₁₉N₃O₄S₂)计算值.：C，45.20；H，5.54；

                                   N，12.16；S，18.56.

                          测定值： C，44.97；H，5.52；

                                   N，12.10；S，18.34.

9)R³＝(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-叔丁氧基羰基吡
咯烷-2-基甲基，R⁴＝叔丁基

mp.147-149℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3370，3210，1710，1680.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.44(s，9H)，1.53(s，
9H)，1.82-2.43(m，2H)，3.04(s，3H)，3.4-4.05(m，4H)，
4.55-5.25(m，2H)，6.04(s，2H).

分析.(C₁₆H₃₁N₃O₉S₂)计算值.：C，40.58；H，6.60；

                                   N，8.87；S，13.54.

                          测定值： C，40.79；H，6.55；

                                   N，8.68；S，13.32.

实施例3(使用β-内酰胺醇或噻吩基甲醇)

在表6中所示的反应条件下，将三苯膦(pphs)、偶氮二羧酸
二乙酯(DEAD)和氧代羰基硫酰胺(OCSD＝t-BuOCONHSO₂NR¹R²
)加入到醇(R³OH)的四氢呋喃(THF)
溶液中，同时搅拌该混合物，在真空下浓缩该反应混合物得到缩合硫
酰胺。

表6：缩合(使用β-内酰胺醇或噻吩基甲醇)
试样   THF      PPh₃  OCSD   DEAD    温度    时间    收率
No.   (体积)^*) (当量) (当量) (当量)  (℃)    (分))   (％)
1     12        1.18   1.50   1.20     -60     40      54
2     12        1.18   1.50   1.20     -40     300     58
3     37        1.18   1.50   1.20     -45     135     55
4     10        1.20   1.50   1.20     -70     30      23

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

所得产物的物理常数如下：

1)R¹＝R²＝H，R³＝((1S，5R，6S )-3-对甲氧基苄氧基
羰基-1-甲基-6-〔(R)-三乙基甲硅烷氧基乙基〕-Carba
-2-Penem)-2-基甲基

IR (CHCl₃)cm^-1：3420，3320，1771，1713，1385，
1145.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：0.58(q，J＝7.4 Hz，6H)，
0.93(t，J＝7.4 Hz，9H)，1.18(d，J＝7.4 Hz，3H)，1.25(d，
J＝6.2 Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.17(dq，J₁＝9.8 Hz，
J₂＝7.4 Hz，1H)，3.19(dd，J₁＝6.2 Hz，J₂＝2.8 Hz，1H)，
3.80(s，3H)，4.14(dd，J₁＝2.8 Hz，J₂＝9.8 Hz，1H)，
4.23(dq，J₁＝6.2 Hz，J₂＝6.2 Hz，1H)，5.20 & 4.58(ABq，
J_AB＝13.2 Hz，2H)，5.19(dd，J₁＝12.2 Hz，J₂＝15.6 Hz，2H)，
6.88(d，J＝8.6 Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6 Hz，2H).

质谱(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺654.

2)R¹＝苯基，R²＝H，R³＝((1S，5R，6S)-3-
对甲氧基苄氧基羰基-1-甲基-6-〔(R)-1-三乙基甲硅烷
氧基乙基〕-Carba-2-Penem)-2-基甲基

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：0.58(q，J＝7.4 Hz，6H)，
0.94(t，J＝7.4 Hz，9H)，0.98(d，J＝7.4 Hz，3H)，1.21(d，
J＝6.2 Hz，3H)，1.43(d，J＝8.2 Hz，9H)，2.62(dq，
J₁＝7.4 Hz，J₂＝9.4 Hz，1H)，3.09(dd，J₁＝5.8 Hz，
J₂＝2.8 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.86(dd，J₁＝9.4 Hz，
J₂＝2.8 Hz，1H)，4.19(dq，J₁＝6.2 Hz，J₂＝5.8 Hz，1H)，
4.97 & 4.35(ABq，J_AB＝17.0 Hz，2H)，5.15(dd，J₁＝15.6 Hz，
J₂＝12.2 Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.14-7.42(m，
7H).

3)R¹＝(4-二苯基甲氧基羰基-3-Cephem)-7-基
R²＝H，R³＝2-噻吩基甲基

IR (CHCl₃)cm^-1：3330，1796，1726，1372，1150.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.61(s，9H)，3.40，
3.52(d，ABq，2H，J_AB＝19.4 Hz，J₁＝2.8 Hz，J₂＝6.0 Hz)，
4.58(d，J＝5.2 Hz，1H)，4.91(dd，J₁＝5.2 Hz，J₂＝9.4 Hz，
1H)，5.03(s，2H)，5.99(d，J＝9.4 Hz，1H)，6.64(dd，
J₁＝2.8 Hz，J₂＝6.0 Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.90-7.50(m，
13H).

质谱(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺642.

4)R¹＝R²＝H，R³＝(4-对硝基苄氧基羰基-1-氧代-
7-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-Cephem-3-基甲基

在通过氧化转化成1-氧化物以便将在2-位上的双键移至3-
位上之后来测定物理常数。所说的氧化条件描述在下述的参考实施例
14中。

mp.138-142℃

IR (液体石蜡)cm^-1：3360，3270，1786，1725，1350，
1152.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：1.41(s，9H)，3.75 &
3.83(ABq，J_AB＝18.8 Hz，2H)，3.91 & 3.83(ABq，
J_AB＝15.4 Hz，2H)，4.86 & 4.52(ABq，J_AB＝17.2 Hz，2H)，
4.96(d，J＝4.6 Hz，1H)，5.44(dd，J₁＝14.4 Hz，J₂＝16.0 Hz，
2H)，5.93(dd，J₁＝4.6 Hz，J₂＝8.2 Hz，1H)，6.94-
6.99(m，2H)，7.38(dd，J₁＝2.4 Hz，J₂＝4.4 Hz，1H)，
7.70(s，2H)，7.72(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.25(d，J＝8.6 Hz，
2H)，8.47(d，J＝8.2 Hz，1H).

〔使用仲醇进行的缩合〕

实施例4(使用吡咯烷醇)

1)2S，4S       2)2S，4S       3)2S，4S       4)2R，4S

R¹＝Ph        R¹＝H         R¹＝H         R¹＝H

R²＝H         R²＝H         R²＝H         R²＝H

R⁴＝t-Bu      R⁴＝t-Bu      R⁴＝PNB       R⁴＝PNB

在表7和8中所示的反应条件下，将三苯膦(pph₃)、偶氮
二羧酸二甲酯(DMAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和氧代
羰基硫酰胺(OCSD＝R⁴OCONHSO₂NR¹R²)加入到在溶
剂〔四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯(EtoAc)〕中的吡咯烷醇的
溶液中，同时搅拌该混合物。在真空下浓缩该反应混合物得到具有对
起始原料是翻转的4-构型的缩合硫酰胺。

表7：缩合(使用吡咯烷醇)
试样  溶剂        PPh₃  OCSD   DEAD    温度    时间   收率
No.   (体积)^*)   (当量) (当量) (当量)  (℃)    (分)   (％)
1-1   THF(10)     1.20   1.50   1.20    室温.   300    63
1-2   EtOAc(10)   1.20   1.50   1.20    室温.   600    33
2     THF(15)     1.20   1.30   1.20    室温.   200    26
3     THF(11)     1.10   1.15   1.10    室温.   900    24

注^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

表8：缩合(使用吡咯烷醇)
试样  Solvent   PPh₃  OCSD   DMAD    温度   时间   收率
No.   (体积)^*) (当量) (当量) (当量)  (℃)   (分)   (％)
3     THF(15)   1.38   1.40   1.20    室温.  900    23
4     THF(15)   1.20   1.50   1.20    室温.  900    36

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

所得产物的物理常数如下：

1)R¹＝苯基，R²＝H，R³＝(2S，4S)-1-(对甲氧
基苄氧基羰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，
R⁴＝叔丁基

IR (CHCl₃)cm^-1：3340，1745，1702，1361，1144.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.55(s，9H)，1.81-
2.39(m，2H)，3.00-3.40(m，2H)，3.48 & 3.71(2s，3H)，
3.79 & 3.84(2s，3H)，4.06-4.20(m，1H)，4.45-4.70(m，
1H)，4.85-5.14(m，2H)，6.80-6.95(m，2H)，7.20-
7.44(m，7H).

MASS(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺564.

2)R¹＝R²＝H，R³＝(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧基
羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，R⁴＝叔丁基

IR (CHCl₃)cm^-1：3400，1737，1700，1353，1170.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.43(s，9H)，1.80-
2.56(m，2H)，3.40-4.85(m，8H)，4.21-4.45(m，2H)，
4.92-5.20(m，2H)，5.20-5.50(brs，2H)，6.82-
6.95(m，2H)，7.20-7.36(m，2H)

3)R¹＝R²＝H，R³＝(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧基
羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，
R⁴＝对硝基苄基

IR (CHCl₃)cm^-1：3420，1727，1348，1221.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.94-2.60(m，2H)，
3.50-3.85(m，8H)，4.30-4.50(m，2H)，4.92-5.21(m，
4H)，6.80-6.92(m，2H)，7.20-7.34(m，2H)，7.49(d，
J＝8.6 Hz，2H)，8.21(d，J＝8.6 Hz，2H).

4)R¹＝R²＝H，R³＝(2R，4S)-1-对甲氧基苄氧基
羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，
R⁴＝对硝基苄基

IR (CHCl₃)cm^-1：3424，1701，1610，1347，1122.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：2.15-2.4(m，2H)，
3.3-3.6(m，1H)，3.57，3.76(2×s，3H)，3.80(s，3H)，
3.7-3.95(m，1H)，4.25-4.5(m，2H)，4.9-5.3(m，5H)，
6.8-8.25(m，8H)

实施例5(使用环己醇)

在表9中所示的反应条件下，将三苯膦(pph₃)、偶氮二羧
酸二乙酯(DEAD)和氧代羰基硫酰胺(OCSD＝
t-BuocoNHSO₂NR¹R²)加入到环己醇的四氢呋喃(THF)
溶液中，同时搅拌该混合物。在真空下浓缩该反应混合物得到缩合硫
酰胺。

表9：缩合(使用环己醇)
试样  THF      PPh₃   OCSD   DEAD    温度    时间    收率
No.   (体积)^*)(当量)  (当量) (当量)  (℃)    (分)    (％)
1     14       1.18    1.50   1.20    室温.   300     12
2     10       1.18    1.50   1.20    室温.   300     14

注：^*)溶剂(ml)与醇(g)之比。

所得产物的物理常数如下。

1)R¹＝R²＝H

mp.79-80℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3410，3310，1701，1372，1148.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：0.99-2.16(m，10H)，
1.56(s，9H)，4.15(tt，J₁＝12 Hz，J₂＝3.6 Hz，1H)，5.33(s，
2H).

2)R¹＝苯基，R²＝H

mp.137-139℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3320，1702，1369，1147.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：0.8-1.87(m，10H)，
1.55(s，9H)，3.84(tt，J₁＝12.0 Hz，J₂＝3.6 Hz，1H)，7.18
-7.40(m，5H).

分析(C₁₇H₂₆N₄O₄S₂)计算值.：C，57.60；H，7.39；

                                  N，7.90；S，9.04.

                         测定值： C，57.78；H，7.42；

                                  N，7.94；S，8.95.

〔参考实施例〕

参考实施例1〔用CF₃COOH脱去保护基〕

在冰冷下，将作为实施例1中的试样NO.1得到的具有叔丁氧
基羰基保护基的缩合硫酰胺溶于二氯甲烷(15体积)和苯甲醚(15
体积)的混合物中，并向其中加入三氟乙酸(15体积)。将该混合
物搅拌50分钟，在移除冰浴后再搅拌1小时。浓缩该反应混合物，
残余物从乙醚和石油醚(1∶6)的混合物中重结晶得到苄基硫酰胺，
其为无色晶体，收率为90％。

mp.107-108℃.

IR (Nujol)cm^-1：3330，3260，1336，1151.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：4.07(d，J＝6.4 Hz，
2H)，6.64(s，2H)，7.09(t，J＝6.4 Hz，1H)，7.20-
7.40(m，5H).

分析(C₇H₁₀O₂N₂S)计算值.：C，45.14；H，5.41；N，

                                 15.04；S，17.22.

                       测定值： C，45.04；H，5.42；N，

                                 15.12；S，17.10.

参考实施例2〔用CF₃COOH脱去保护基〕

向作为实施例2中的试样NO.8得到的具有叔丁氧基羰基保护
基的缩合硫酰胺中加入苯甲醚(3体积)和三氟乙酸(5体积)。将
该混合物在室温下搅拌30分钟并真空浓缩。残余物从二氯甲烷中重
结晶，得到(3S，5S)-3-对甲氧基苄基巯基-5-磺氨基甲
基-2-吡咯烷酮，其为无色晶体，收率为68％。

mp.132-134℃.

IR (KBr)cm^-1：3370，3345，3245，2900，1695，
1680，1608.

NMRδ(CD₃SOCD₃)200 MHz ppm：1.5-1.7(m，1H)，
2.45-2.65(m，1H)，2.8-3.1(m，2H)，3.2-3.35(m，
1H)，3.35(s，3H)，3.5-3.7(m，1H)，3.81，3.96(ABq，
J＝12.7 Hz，2H)，6.61(s，2H)，6.68(t，J＝6.6 Hz，1H)，
6.88，7.25(2d，J＝6.6 Hz，2H×2)，7.88(s，1H).

分析(C₁₃H₁₉N₃O₄S₂)计算值.：C，45.20；H，5.54；

                                  N，12.16；S，18.56.

                         测定值： C，44.97；H，5.52；

                                  N，12.10；S，18.34.

参考实施例3〔用CF₃COOH脱去保护基〕

在冰冷下，将作为实施例3中的试样NO.3得到的具有叔丁氧
基和二苯基甲基保护基的缩合硫酰胺溶于二氯甲烷(6体积)和苯甲
醚(6体积)的混合物中并向其中加入三氟乙酸(6体积)。在室温
下，将该混合物搅拌90分钟。用乙醚和石油醚稀释反应混合物并分
离得到7-〔N-(2-噻吩基甲基)氨磺酰氨基〕-3-Cephem
-4-羧酸，其为浅黄色粉末，收率为56％。

mp.62-63℃.

IR (KBr)cm^-1：3250，1770，1715，1337，1145.

NMRδ(CD₃OD)200 MHz ppm：3.68 & 3.52(ABX of
ABq)，(2H，J_AB＝19.2 Hz，J_AX＝2.8 Hz，J_BX＝5.8 Hz)，
4.41(dd，J₁＝15.2 Hz，J₂＝17.4 Hz，2H)，5.04(d，J＝4.8 Hz，
1H)，5.31(d，J＝4.8 Hz，1H)，6.62(dd，J₁＝2.8 Hz，
J₂＝5.8 Hz，1H)，6.95(dd，J₁＝5.0 Hz，J₂＝3.4 Hz，1H)，
7.07(dd，J₁＝3.4 Hz，J₂＝1.0 Hz，1H)，7.32(dd，J₁＝1.2 Hz，
J₂＝5.0 Hz，1H).

UV (MeOH)nm：235.6( 11000).

MIC μg/ml：S.aureus JC-1，6.3；S.epidermidis，
3.1.

考考实施例4〔用H₂脱去保护基〕

将作为实施例1中的试样NO.2得到的具有对硝基苄氧基羰基
保护基的缩合硫酰胺溶于四氢呋喃(10体积)中，并同其中加入10
％钯-碳(0.2wt％)催化剂。在氢气中将该混合物搅拌1小时。
过滤出催化剂，并在真空中浓缩滤液。残余物从乙醚和石油醚的混合
物中重结晶得到与参考实施例1获得的化合物具有相同物理常数的苄
基硫酰胺，其为无色晶体，收率为77％。

参考实施例5〔用H₂脱去保护基〕

用与参考实施例4相似的方法，在10％钯-碳存在下，将下述
的参考实施例9获得的对硝基苄基酯加氢得到7-(2-噻吩基乙酰
氨基)-3-磺氨基甲基-3-Cephem-4-羧酸，得到由参考
实施例9开始起算的20％的总收率。

IR (Nujol)cm^-1：1755，1660，1340，1150.

NMRδ(D₂O)200 MHz ppm：2.76 & 2.96(ABq，
J_AB＝17.6 Hz，2H)，3.16-3.32(m，4H)，4.44(d，J＝4.6 Hz，
1H)，4.95(d，J＝4.6 Hz，1H)，6.34-6.41(m，2H)，6.68-
6.73(m，1H).

UV (H₂O)nm：236( 12600).

MIC μg/ml：S.pyoqenes C-203，0.1；S.pneumoniae
I，0.2.

参考实施例6〔用钯脱去保护基〕

将作为实施例1中的试样NO.3得到的具有烯丙氧基羰基保护
基的缩合硫酰胺溶于苯(10体积)中，并向其中依次加入三苯膦
(0.3当量)、2-乙基己酸钠(1.5当量)的乙酸乙酯溶液和
四(三苯膦)钯(0.02当量)。在室温下将该混合物搅拌30分
钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物、用水洗涤、干燥和真空浓缩。残余
物从甲苯重结晶得到与参考实施例1得到的化合物具有相同物理常数
的苄基硫酰胺，其为浅黄色晶体，收率为64％。

参考实施例7〔用AlCl₃脱去保护基〕

在-55℃下，将由下述的参考实施例13得到的对甲氧基苄基
酯的二氯甲烷(7.5体积)溶液加入到在二氯甲烷(15体积)和
苯甲醚(15体积)混合物中的氯化铝的(6当量)溶液中，将该混
合物搅拌25分钟。将该反应混合物倒入乙酸钠(18当量)在水
(21体积)中的溶液。取出水层，用二氯甲烷洗涤、脱盐并浓缩得
到(1S，5R，6S)-6-〔(R)-1-羟乙基〕-2-磺氨
基甲基-1-甲基Carba-2-Penem-3-羧酸，其为白
色泡沫体，收率为32％

IR (KBr)cm^-1：3300，1745，1325，1150.

NMRδ(D₂O)200 MHz ppm：1.14(d，J＝7.4 Hz，3H)，
1.29(d，J＝6.2 Hz，3H)，3.34(dq，J₁＝7.4 Hz，J₂＝9.4 Hz，
1H)，3.44(dd，J₁＝2.4 Hz，J₂＝6.2 Hz，1H)，4.19(dd，
J₁＝9.4 Hz，J₂＝2.4 Hz，1H)，4.24(dq，J₁＝6.2 Hz，
J₂＝6.2 Hz，1H)，4.49 & 3.78(ABq，J_AB＝15.6 Hz，2H).

UV (H₂O)nm：267.4( 4500).

MIC μg/ml：S.pyogenes C-203，0.1；E.coli EC-14，
0.2.

参考实施例8〔用AlCl₃脱去保护基〕

用与参考实施例7相似的方法，将由下述的参考实施例12得到
的对甲氧基苄基酯用在苯甲醚和二氯甲烷混合物中的氯化铝脱去保护
基得到(1S，5R，6S)-6-〔(R)-1-羟乙基〕-2-
(苯基氨磺酰氨基)甲基-1-甲基Carba-2-Penem-
3-羧酸，收率为22％。

IR (KBr)cm^-1：1730，1665，1405，1150.

UV (MeOH)nm：227.1( 8900)，271.4( 4200).

MIC μg/ml：S.pyogenes JC-1，0.2；S.pneumoniae I，
0.1.

参考实施例9〔用CF₃COOH脱去保护基〕

用与参考实施例1相似的方法，将作为实施例3中的试样NO.
4得到的具有叔丁氧基羰基保护基的缩合硫酰胺用在二氯甲烷和苯甲
醚混合物中的三氟乙酸脱去保护基，得到7-(2-噻吩基乙酰氨基)
-3-磺氨基甲基-3-Cephem-4-羧酸对硝基苄基酯。用与
参考实施例5相似的方法加氢上述产物得到相应的游离酸。

参考实施例10〔用AlCl₃脱去保护基〕

用与参考实施例7和8相似的方法，将(1S，5R，6S)-
6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2〔(3S，5S)-5-(N-
氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基
Carba-2-Penem-3-羧酸二苯基甲基酯用在二氯甲烷和
苯甲醚混合物中的氯化铝脱去保护基，得到(1R，5S、6S)-
6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(3S，5S)-5-磺氨
基甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基Carba-2-Penem
-3-羧酸。

IR (KBr)cm^-1：3400，1750.

MIC μg/ml：S.eureus JC-1，＜0.003 ；S.pyogenes
C-203，＜0.003.

参考实施例11〔用NaOMe脱去保护基〕

在-35℃下，将作为实施例2中的试样NO.4得到的具有乙
酰基保护基的缩合硫酰胺溶于甲苯中，并向其中加入4.92M甲醇
钠的甲醇溶液。将该混合物搅拌30分钟，用水稀释该反应混合物，
取出水层，用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。该萃取液用盐水和水洗涤，
经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物从甲苯和己烷的混合物中重结晶得
到(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-氨磺酰基叔丁氧
基羰基氨基)甲基-4-巯基吡咯烷，收率为69％，其为无色晶体。

mp.92-93℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3380，3220，1718，1680.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.2-1.5(m，1H)，
1.42(s，9H)，1.54(s，9H)，1.82(d，J＝6.2 Hz，1H)，2.5-
2.7(m，1H).4.09，3.05(ABX，J＝12.0 Hz，J＝7.4 Hz，
J＝8.2 Hz，2H)，4.06，3.62(ABX，J＝15.0 Hz，J＝10.8 Hz，
J＝3.2 Hz，2H)，4.2-4.6(m，1H)，6.08(s，2H).

分析(C₁₅H₂₉N₃O₆S₂)计算值.：C，43.78；H，7.10；N，

                                   10.21；S，15.58.

                         测定值： C，43.64；H，7.10；N，

                                   10.19；S，15.34.

参考实施例12〔用HCl脱去保护基〕

将作为实施例3中的试样NO.2得到的具有三乙基甲硅烷基保
护基的缩合硫酰胺溶于乙腈(14体积)中，并在-30℃下向其中
加入乙酸(7.5当量)和浓盐酸(15当量)，将该混合物搅拌1
小时零25分钟，反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合
物中。取出有机层，用水洗涤、干燥并真空浓缩得到(1S，5R，
6S)-2-(N-苯基氨磺酰基-N-叔丁氧基羰基氨基)甲基-
6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基Carba-Penem-3
-羧酸对甲氧基苄基酯，其为白色泡沫体，收率为74％。

IR (CHCl₃)cm^-1：3340，1770，1715，1369，1147.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.03(d，J＝7.2 Hz，3H)，
1.29(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.66(dq，J₁＝7.2 Hz，
J₂＝8.8 Hz，1H)，3.15(dd，J₁＝2.6 Hz，J₂＝6.2 Hz，1H)，
3.80(s，3H)，3.88(dd，J₁＝8.8 Hz，J₂＝2.6 Hz，1H)，
4.20(dq，J₁＝6.2 Hz，J₂＝6.2 Hz，1H)，4.98 & 4.35(ABq，
J_AB＝17.0 Hz，2H)，5.17(dd，J₁＝12.2 Hz，J₂＝23.2 Hz，2H)，
6.87(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.12-7.41(m，9H).

质谱(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺616.

参考实施例13〔用HCl脱去保护基〕

用与参考实施例12相似的方法，将作为实施例3中的试样NO.
1得到的具有三乙基甲硅烷基保护基的在乙腈中的缩合硫酸胺用乙酸
和浓盐酸脱去甲硅烷基，得到(1S，5R，6S)-2-(N-氨
磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1
-甲基Carba-2-Penem-3-羧酸对甲氧基苄基酯，其
其为白色泡沫体，收率为79％。

IR (CHCl₃)cm^-1：3420，1770，1713，1369，1147.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.19(d，J＝7.4 Hz，3H)，
1.32(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.44(s，9H)，3.21(dq，J₁＝9.8 Hz，
J₂＝7.4 Hz，1H)，3.24(dd，J₁＝2.8 Hz，J₂＝6.2 Hz，1H)，
3.80(s，3H)，4.18(dd，J₁＝9.8 Hz，J₂＝2.8 Hz，1H)，
4.23(dq，J₁＝6.2 Hz，J₂＝6.2 Hz，1H)，5.19 & 4.57(ABq，
J_AB＝17.2 Hz，2H)，5.21(dd，J₁＝12.2 Hz，J₂＝21.2 Hz，2H)，
5.43(s，2H)，6.89(d，J＝8.6 Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6 Hz，
2H).

质谱(SIMS)m-NBA m/z：[M+H]⁺540.

参考实施例14〔用间氯过苯甲酸(m-CPBA)脱去保护
基〕

在冰冷下，将在2-位上具有双键的作为实施例3中的试样NO.
4得到的产物溶于二氯甲烷(15体积)和甲醇(3体积)的混合物
中，并向其中加入80％间氯过苯甲酸(1.5当量)。将该混合物
搅拌30分钟，用二甲硫和乙酸乙酯稀释该反应混合物，用碳酸氢钠
水溶液和水洗涤、干燥和真空浓缩，得到7-(2-噻吩基乙酰氧基)
-3-(N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-Cephem
-4-羧酸对硝基苄基酯。1-氧化物，其为白色粉未，收率为23
％。该产物的物理常数与实施例3中试样NO.4的物理常数相同。

参考实施例15〔用ACCl-KI还原〕

在-35℃下，向由参考实施例14得到的氧化物的丙酮(12
体积)溶液中加入碘化钾(10当量)和乙酰氯(6当量)，将该混
合物搅拌50分钟。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该反应混合物并在真
空下将其浓缩，得到7-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-(N-氨磺
酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-Cephem-4-羧酸对硝基苄
基酯，其为白色粉末，收率为55％。

mp.108-124℃.

IR (CHCl₃)cm^-1：3400，1786，1722，1688，1147.

NMRδ(CDCl₃)200 MHz ppm：1.51(s，9H)，3.55，

3.40(ABq，J＝18.2 Hz，2H)，3.86(s，2H)，5.03，4.66(ABq，

J＝16.8 Hz，2H)，4.96(d，J＝4.8 Hz，1H)，5.32(s，2H)，

5.39(s，2H)，5.88(dd，J₁＝4.8 Hz，J₂＝9.4 Hz，1H)，

6.35(d，J＝9.4 Hz，1H)，6.98-7.30(m，3H)，7.56，
8.21(2d，J＝9.0 Hz，2H×2).

分析.(C₂₆H₂₉O₁₀N₅S₃)计算值.：C，46.76；H，4.37；N，

                                     10.49；S，14.40.

                           测定值： C，46.70；H，4.52；

                                    N，10.67；S，14.37.

很明显，在不违背本发明的范围和精神的情况下，本领域熟练的
技术人员很容易对本发明做出各种其他改进，因此，本文中权利要求
的保护范围并不仅限于其中所述的范围，而是该权利要求所能延伸的
更宽的保护范围。