芳族磺酸盐 本发明涉及化合物反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯(trans-5-chloro-2，3，3a，12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2，3：6，7]oxepino[4，5-c]pyrrole)和成盐剂的盐。
这类盐是已知的。因此，例如上述化合物的马来酸盐(Org 5222)及其制备已被描述于US4,145,434中，该文献的公开内容并入本文作参考。
该化合物被描述成具有CNS抑制活性以及抗组胺活性和抗5-羟色胺活性。
De Boer等综述了反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯在人志愿者和精神分裂症患者中的药理分布、它的动力学和代谢，以及第一安全性和效率研究(未来的药物(Drugs of the Future)1993，18(12)，1117～1123)。已证实Org5222即反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)是一种很有效的多巴胺和5-羟色胺拮抗剂以及具有潜在的抑制精神活性的抗组胺剂。
鉴于该化合物的效用，希望将它掺入各种药物组合物，特别是那些有利地给患有精神障碍的病人施用的组合物。由于他们的疾病性质各不相同，这些病人经常拒绝服药，或者仅仅例如由于无情感而忘记服药。有鉴于此，特别需要例如上述化合物以缓释型制剂的形式被施用，所述缓释型制剂即是含一定剂量药物的药物组合物，它足以长时间(例如数周)施用，并且通过持续释放，它将履行其对中枢神经系统所需的功能。
然而，这类已知化合物不很适用于这样的缓释型制剂。对这种用途的主要要求是该化合物是晶体(否则该化合物将是亚稳的，由于是亚稳态，就不能预测在一定的时间点生物需要的化合物量是多少)并且它应具有低水溶性。后者对于达到所需地持续释放是重要的。例如，所述马来酸盐(即(Z)-2-丁烯二酸盐，Org 5222)(它是晶体)具有3mg/ml(21℃)的溶解度，这意味着还将有更高的剂量(用于控制的持续释放)被直接撮入病人的血液。游离的碱(Org 33254)具有小于0.1mg/ml的较低溶解度，但它是不稳定的。双羟萘酸盐(Org 33388)是无定形的，半双羟萘酸盐(hemipamoate)(Org 39058)是无定形物和晶体物质的混合物。此外，要求熔点不能太低(优选高于80℃)，因为在制作片剂或粒剂时它会导致温度引起的问题。
长期以来，人们认识到在该领域中没有可靠的方法来预测具体种类的盐对母体化合物的性能的影响，例如参见药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66，1～19，1977。因此，一般凭经验选择成盐剂，并且在近期的文献中〔例如国际药剂学杂志(International Journal ofPharmaceutics)，33(1986)201～217〕，人们认识到，特别是对于收湿性、稳定性和溶解性这样的性能来说，难于事先选定成盐剂。
对本发明的化合物来说也一样，并且更难事先选定成盐剂，因为还要求结晶性。因此，本发明的一个目的是为上述化合物选定一种成盐剂，它导致该药剂基本上是水不溶性的，并且是晶体。
按本发明，选定的成盐剂是芳族磺酸。
虽然原则上任何药物上可接受的芳族磺酸都是合适的，但某些芳族部分显然是优选的。例如，该芳族部分可能有利地是具有单苯基环的这类。该类优选的酸是苯磺酸和甲苯磺酸，本发明优选的盐是苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。备选地，对于芳族部分来说未取代可能是有利的(当然除磺酸基之外)。在这方面，不但苯磺酸盐是本发明优选的盐，而且萘磺酸也是该酸的合适候选物，它导致形成相应的萘磺酸盐。但是，本发明最优选的盐是苯磺酸盐。
本发明的盐可用类似于描述于US4,145,434中的方法制备。至于化合物反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯的制备，可参照该文献。为了获得所需的盐，可将所述化合物溶于合适的溶剂(例如乙醇)中，然后将它与适当芳族磺酸的溶液混合，优选在相同的溶剂中或者在能与所述化合物的溶剂混溶的溶剂中进行混合。再将该混合物放置足够的时间而使本发明的相应盐结晶(它自发地进行)。如果需要的话，可使获得的晶体进一步经历常规洗涤和干燥和/或纯化步骤，例如简单重结晶，接着干燥。
正如已知的马来酸盐那样，本发明的组合物适用于治疗患有对于反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯的治疗敏感的所有疾病的哺乳动物(包括人)。这些疾病包括精神障碍，例如紧张、兴奋、焦虑、精神病和精神分裂症。所述组合物还可用于抗多巴胺、抗组胺和抗5-羟色胺相关的疾病。
因此，本发明的盐自身可用作药物，并且它们可以任何形式施用，不过，如WO95/23600中所述，经口服施用会导致心脏中毒的副作用。所以，其它施用形式是优选的，例如皮下施用、注射，或者借助于舌下的或颊的药物组合物(如WO95/23600中描述的那样)。
所有这些含本发明的盐的单剂型药物组合物都包括作为活性成分的一个剂量单位的反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯。一个剂量单位可能含0.005mg～15mg活性成分。优选地，该剂量单位含有约0.03～0.50mg反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯。任何合适的、药物上可接受的载体物质都可应用，还可添加药物上可接受的辅剂。所有这些药物上可接受的赋形剂(例如载体和辅剂)都是本领域技术人员已知的，所以在此无需说明。
优选的是，并且只可能由于本发明的缘故，才使所述盐通过缓释型注射液(即以高于单剂型的剂量)的形式施用。这类制剂的标准剂量包括10～40mg活性成分。本发明的缓释型制剂以其最简单形式可包括作为载体的水，所述盐的低水溶性当然使它优选被分散而不是被溶解。为了便于制备稳定的分散液，可应用常规助剂，例如吐温(表面活性剂)、丙二醇、卵磷脂等。其它药物上可接受的载体也是合适的，例如羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，或者其它熟知的赋形剂。至于缓释型制剂的背景知识，可参照Leiberman，Rieger，Bunker，药物剂型：分散体系(Pharmaceutical Dosage Forms：DisperseSystem)，第2卷。
参照如下实施例进一步阐述了本发明。
实施例I
将940mg苯磺酸于15ml乙醇中的溶液加到1.7g反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯的溶液中。发生了结晶，收集获得的晶体并从75ml沸腾的乙醇中重结晶。当冷却到20℃后，收集该晶体并且在氯化钙和氢氧化钾上进行真空干燥。产率：1.9g(72％)的反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯苯磺酸盐。发现该盐的熔点是227.8℃，在20℃下测得它在水中的溶解度＜＜1mg/ml。
对比实施例
重复了实施例1的操作，其中应用大量不同的酸，它们作为药物的成盐剂的适用性都是已知的。将获得的结果给出于下表中：
表盐 形态 熔点 在水中的溶解度
(℃) (mg/ml)马来酸盐 晶体 141～145 3富马酸盐 晶体 185.5～187 11-羟基萘甲酸盐 未结晶 - -棕榈酸盐 未结晶 - -双羟萘酸盐 无定形 230～240 ＜0.35半双羟萘酸盐 无定形/晶体 167～168 ＜0.25苯甲酸盐 未结晶 - -2-羟基苯甲酸盐 未结晶 - -4-乙酰氨基 未结晶 - -苯甲酸盐3-羟基-2- 未结晶 - -萘甲酸盐2-甲氧基苯基 未结晶 - -乙酸盐
显然，本发明的芳族磺酸盐在兼有下列所需的性能方面构成一个例外：结晶性、具有高熔点和表现为这样的低水溶性以致保持水不溶的。
实施例II
用甲苯-4-磺酸代替苯磺酸重复了实施例I的操作。因此，获得相应的甲苯磺酸盐。
实施例III
用萘-1-磺酸和萘-2-磺酸代替苯磺酸重复了实施例I的操作。因此，获得相应的萘磺酸盐。