一种左氧氟沙星的纯化方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201810219054.5

申请日:

20180316

公开号:

CN108218892A

公开日:

20180629

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:

IPC分类号:

C07D498/06

主分类号:

C07D498/06

申请人:

乐山职业技术学院

发明人:

李喜安,岳李荣,南泽东,任华忠,封家福,徐娇,李静华,周莉江,魏荷琳,张知贵

地址:

614000 四川省乐山市市中区青江路中段1336号

优先权:

CN201810219054A

专利代理机构:

北京超凡志成知识产权代理事务所(普通合伙)

代理人:

李进

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内容摘要

本发明提供了一种左氧氟沙星的纯化方法,涉及化合物的纯化方法领域。本发明发现左氧氟沙星在二甲基亚砜和水的混合溶剂中进行重结晶很容易析出,经过进一步研究表明:二甲基亚砜占总溶剂的比例在70~99%(m/m)析出效果较好,左氧氟沙星与二甲基亚砜的比为1:3~8(m/m)结晶效果较好,而且在此条件下杂质去除效果也比较好,纯化收率在90%以上,纯度可达到99.5%以上。该纯化方法操作简单,后处理方便,大大提高纯化效率,降低生产成本,有利于工业化生产。

权利要求书

1.一种左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,具体纯化步骤如下:将左氧氟沙星初品投入到容器中,加入二甲基亚砜,加热到一定温度,按一定比例缓慢滴加水,在一定温度下,进行抽滤,经干燥,得左氧氟沙星。 2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,左氧氟沙星初品可以是左氧氟沙星的游离物、水合物、盐中的至少一种。 3.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,左氧氟沙星初品可以为盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星。 4.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,溶剂为二甲基亚砜和水,二甲基亚砜与总溶剂的质量比为10%~99%,优选为50%~99%,更优选为70%~99%。 5.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,左氧氟沙星初品与二甲基亚砜的质量比为1:3~30,优选为1:3~15,更优选为1:3~10。 6.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,滴加水的温度从50~110℃均可,考虑到操作的方便与纯度问题,温度优选50~100℃,更优选70~100℃。 7.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,抽滤温度从-20~110℃均可,考虑到操作的方便与纯度问题,温度优选5~90℃,更优选20~80℃。 8.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法,其特征在于,水的滴加时间为0.1~10小时,优选为0.2~6小时,更优选为0.5~2小时。

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的纯化方法领域,且特别涉及一种左氧氟沙星的纯化方法。

背景技术

左氧氟沙星,喹诺酮类药物中的一种,作为一种广谱的抗菌药,对大多数肠杆菌科细菌有较强的抗菌活性。此外,对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也有良好的抗菌作用,但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。

左氧氟沙星的化学名称为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸,英文名为Levofloxacin,分子式为C18H20FN3O4·1/2H2O,其结构式如下:

现有技术对这一药物的纯化方法很多,在中国专利CN101519361A、CN101580514A和欧洲专利WO2015123746中,均使用了氯仿进行萃取;在中国专利CN101659669A中使用了乙醇和异丙醇的混合溶剂进行重结晶;美国专利US5053407使用单一溶剂乙醇进行重结晶;欧洲专利WO2006048889中使用甲醇进行重结晶;在美国专利US6316618中使用了乙酸乙酯进行萃取。

就现有的左氧氟沙星纯化方法而言,用氯仿或乙酸乙酯进行萃取,往往需要多次萃取,萃取效率比较差。用乙醇或甲醇进行重结晶,如果使用的溶剂量较小,抽滤容易堵塞;如果使用的溶剂量较大,最终会导致收率偏低,使效率降低,成本升高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左氧氟沙星的纯化方法,该纯化方法操作简单,后处理方便,大大提高纯化效率,降低生产成本,有利于工业化生产。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

为了克服现有技术的缺点,提高纯化效率,降低生产成本,本发明提供了一种新的左氧氟沙星的纯化方法,具体纯化步骤概括如下:

将左氧氟沙星初品投入到容器中,加入二甲基亚砜,加热到一定温度,按一定比例缓慢滴加水,在一定温度下,进行抽滤,经干燥,得左氧氟沙星。

左氧氟沙星初品可以是左氧氟沙星的游离物、水合物、盐中的至少一种,比如盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星等。

进一步地,在本发明较佳实施例中,溶剂为二甲基亚砜和水的混合溶剂,其比例为二甲基亚砜与总溶剂的质量比在10%~99%,优选为50%~99%,更优选为70%~99%。

进一步地,在本发明较佳实施例中,在原料配比中,左氧氟沙星初品与二甲基亚砜的质量比为1:3~30,优选为1:3~15,更优选为1:3~10。

进一步地,在本发明较佳实施例中,滴加水的温度从50~110℃均可,考虑到操作的方便与纯度问题,温度优选50~100℃,更优选70~100℃。

进一步地,在本发明较佳实施例中,抽滤温度从-20~110℃均可,考虑到操作的方便与纯度问题,温度优选5~90℃,更优选20~80℃。

进一步地,在本发明较佳实施例中,水的滴加时间为0.1~10小时,优选为0.2~6小时,更优选为0.5~2小时。

本发明实施例的左氧氟沙星的纯化方法的制作工艺的有益效果是:本发明采用二甲基亚砜和水的混合溶剂进行重结晶的方法对左氧氟沙星初品进行纯化,通过对反应条件的不断优化,最终确定:左氧氟沙星初品与二甲基亚砜的质量比比为1:3~10的比例进行投料,温度升到70~100℃,按照二甲基亚砜与总溶剂的质量比在70%~99%的比例缓慢滴加水,滴加时间为0.5~2小时,滴加完毕,然后降温到20~80℃,进行抽滤,经干燥,得左氧氟沙星。此条件下纯化,收率在90%以上,纯度可达到99.5%以上。该纯化方法操作简单,后处理方便,大大提高纯化效率,降低生产成本,有利于工业化生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供一种左氧氟沙星,其是按照以下纯化方法获得:

将左氧氟沙星初品(20.0g,54.0mmol)加入到容器中,加入二甲基亚砜70.0g,加热到109~111℃,缓慢滴加水12.0g,0.5小时滴加完毕,降温到49~51℃,进行抽滤,经干燥得左氧氟沙星18.6g,收率93.0%,纯度99.63%。

实施例2

本实施例提供一种左氧氟沙星,其是按照以下纯化方法获得:

将左氧氟沙星初品(20.0g,54.0mmol)加入到容器中,加入二甲基亚砜100.0g,加热到109~111℃,缓慢滴加水12.0g,0.5小时滴加完毕,降温到49~51℃,进行抽滤,经干燥得左氧氟沙星18.3g,收率91.5%,纯度99.71%。

实施例3

本实施例提供一种左氧氟沙星,其是按照以下纯化方法获得:

将左氧氟沙星初品(20g,54.0mmol)加入到容器中,加入二甲基亚砜100g,加热到109~111℃,缓慢滴加水17.1g,0.5小时滴加完毕,降温到49~51℃,进行抽滤,经干燥得左氧氟沙星18.2g,收率91.0%,纯度99.68%。

实施例4

本实施例提供一种左氧氟沙星,其是按照以下纯化方法获得:

将左氧氟沙星初品(20.0g,54.0mmol)加入到容器中,加入二甲基亚砜70.0g,加热到109~111℃,缓慢滴加水12.0g,0.5小时滴加完毕,降温到19~21℃,进行抽滤,经干燥得左氧氟沙星19.1g,收率95.5%,纯度99.54%。

实施例5

本实施例提供一种左氧氟沙星,其是按照以下纯化方法获得:

将左氧氟沙星初品(20.0g,54.0mmol)加入到容器中,加入二甲基亚砜70.0g,加热到109~111℃,缓慢滴加水12.0g,1.0小时滴加完毕,降温到19~21℃,进行抽滤,经干燥得左氧氟沙星19.2g,收率96.0%,纯度99.59%。

实施例6

本实施例提供一种左氧氟沙星,其是按照以下纯化方法获得:

将左氧氟沙星初品(20.0g,54.0mmol)加入到容器中,加入二甲基亚砜70.0g,加热到109~111℃,缓慢滴加水12.0g,1.0小时滴加完毕,降温到49~51℃,进行抽滤,经干燥得左氧氟沙星18.5g,收率92.5%,纯度99.61%。

综上所述,本发明实施例的左氧氟沙星的纯化方法操作简单,后处理方便,大大提高纯化效率,降低生产成本,有利于工业化生产。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810219054.5 (22)申请日 2018.03.16 (71)申请人 乐山职业技术学院 地址 614000 四川省乐山市市中区青江路 中段1336号 (72)发明人 李喜安岳李荣南泽东任华忠 封家福徐娇李静华周莉江 魏荷琳张知贵 (74)专利代理机构 北京超凡志成知识产权代理 事务所(普通合伙) 11371 代理人 李进 (51)Int.Cl. C07D 498/06(2006.01) (54)发明名称 一种左氧氟沙星的纯化方法 (57)摘要 本发明提供了一种左氧氟。

2、沙星的纯化方法, 涉及化合物的纯化方法领域。 本发明发现左氧氟 沙星在二甲基亚砜和水的混合溶剂中进行重结 晶很容易析出, 经过进一步研究表明: 二甲基亚 砜占总溶剂的比例在7099(m/m)析出效果较 好, 左氧氟沙星与二甲基亚砜的比为1: 38(m/ m)结晶效果较好, 而且在此条件下杂质去除效果 也比较好, 纯化收率在90以上, 纯度可达到 99.5以上。 该纯化方法操作简单, 后处理方便, 大大提高纯化效率, 降低生产成本, 有利于工业 化生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 108218892 A 2018.06.29 CN 108218892 A 1.一种左氧氟沙星的纯化方法, 。

3、其特征在于, 具体纯化步骤如下: 将左氧氟沙星初品投 入到容器中, 加入二甲基亚砜, 加热到一定温度, 按一定比例缓慢滴加水, 在一定温度下, 进 行抽滤, 经干燥, 得左氧氟沙星。 2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法, 其特征在于, 左氧氟沙星初品可以是 左氧氟沙星的游离物、 水合物、 盐中的至少一种。 3.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法, 其特征在于, 左氧氟沙星初品可以为 盐酸左氧氟沙星、 乳酸左氧氟沙星、 甲磺酸左氧氟沙星。 4.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法, 其特征在于, 溶剂为二甲基亚砜和 水, 二甲基亚砜与总溶剂的质量比为1099, 优选为5099。

4、, 更优选为70 99。 5.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法, 其特征在于, 左氧氟沙星初品与二甲 基亚砜的质量比为1: 330, 优选为1: 315, 更优选为1: 310。 6.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法, 其特征在于, 滴加水的温度从50 110均可, 考虑到操作的方便与纯度问题, 温度优选50100, 更优选70100。 7.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法, 其特征在于, 抽滤温度从-20110 均可, 考虑到操作的方便与纯度问题, 温度优选590, 更优选2080。 8.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的纯化方法, 其特征在于, 水的滴加时间为0.1 。

5、10小时, 优选为0.26小时, 更优选为0.52小时。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108218892 A 2 一种左氧氟沙星的纯化方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物的纯化方法领域, 且特别涉及一种左氧氟沙星的纯化方法。 背景技术 0002 左氧氟沙星, 喹诺酮类药物中的一种, 作为一种广谱的抗菌药, 对大多数肠杆菌科 细菌有较强的抗菌活性。 此外, 对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、 肺炎链球菌、 化脓性链球菌、 溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、 支原体、 衣原体也有良好的抗菌作用, 但对厌氧菌和 肠球菌的作用较差。 0003 左氧氟沙星的化学名称为(S)-(-)-9-氟-2, 。

6、3-二氢-3-甲基-10-4-甲基-1-哌嗪 基-7-氧代-7H-吡啶并1, 2, 3-de1, 4苯并恶嗪-6-羧酸, 英文名为Levofloxacin, 分子式 为C18H20FN3O41/2H2O, 其结构式如下: 0004 0005 现有技术对这一药物的纯化方法很多, 在中国专利CN101519361A、 CN101580514A 和欧洲专利WO2015123746中, 均使用了氯仿进行萃取; 在中国专利CN101659669A中使用了 乙醇和异丙醇的混合溶剂进行重结晶; 美国专利US5053407使用单一溶剂乙醇进行重结晶; 欧洲专利WO2006048889中使用甲醇进行重结晶; 在。

7、美国专利US6316618中使用了乙酸乙酯 进行萃取。 0006 就现有的左氧氟沙星纯化方法而言, 用氯仿或乙酸乙酯进行萃取, 往往需要多次 萃取, 萃取效率比较差。 用乙醇或甲醇进行重结晶, 如果使用的溶剂量较小, 抽滤容易堵塞; 如果使用的溶剂量较大, 最终会导致收率偏低, 使效率降低, 成本升高。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种左氧氟沙星的纯化方法, 该纯化方法操作简单, 后处 理方便, 大大提高纯化效率, 降低生产成本, 有利于工业化生产。 0008 本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。 0009 为了克服现有技术的缺点, 提高纯化效率, 降低生产成本, 本发。

8、明提供了一种新的 左氧氟沙星的纯化方法, 具体纯化步骤概括如下: 0010 将左氧氟沙星初品投入到容器中, 加入二甲基亚砜, 加热到一定温度, 按一定比例 缓慢滴加水, 在一定温度下, 进行抽滤, 经干燥, 得左氧氟沙星。 0011 左氧氟沙星初品可以是左氧氟沙星的游离物、 水合物、 盐中的至少一种, 比如盐酸 左氧氟沙星、 乳酸左氧氟沙星、 甲磺酸左氧氟沙星等。 0012 进一步地, 在本发明较佳实施例中, 溶剂为二甲基亚砜和水的混合溶剂, 其比例为 二甲基亚砜与总溶剂的质量比在1099, 优选为5099, 更优选为7099。 说明书 1/3 页 3 CN 108218892 A 3 001。

9、3 进一步地, 在本发明较佳实施例中, 在原料配比中, 左氧氟沙星初品与二甲基亚砜 的质量比为1: 330, 优选为1: 315, 更优选为1: 310。 0014 进一步地, 在本发明较佳实施例中, 滴加水的温度从50110均可, 考虑到操作 的方便与纯度问题, 温度优选50100, 更优选70100。 0015 进一步地, 在本发明较佳实施例中, 抽滤温度从-20110均可, 考虑到操作的方 便与纯度问题, 温度优选590, 更优选2080。 0016 进一步地, 在本发明较佳实施例中, 水的滴加时间为0.110小时, 优选为0.26 小时, 更优选为0.52小时。 0017 本发明实施例。

10、的左氧氟沙星的纯化方法的制作工艺的有益效果是: 本发明采用二 甲基亚砜和水的混合溶剂进行重结晶的方法对左氧氟沙星初品进行纯化, 通过对反应条件 的不断优化, 最终确定: 左氧氟沙星初品与二甲基亚砜的质量比比为1: 310的比例进行投 料, 温度升到70100, 按照二甲基亚砜与总溶剂的质量比在7099的比例缓慢滴加 水, 滴加时间为0.52小时, 滴加完毕, 然后降温到2080, 进行抽滤, 经干燥, 得左氧氟 沙星。 此条件下纯化, 收率在90以上, 纯度可达到99.5以上。 该纯化方法操作简单, 后处 理方便, 大大提高纯化效率, 降低生产成本, 有利于工业化生产。 具体实施方式 0018。

11、 为使本发明实施例的目的、 技术方案和优点更加清楚, 下面将对本发明实施例中 的技术方案进行清楚、 完整地描述。 实施例中未注明具体条件者, 按照常规条件或制造商建 议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者, 均为可以通过市售购买获得的常规产 品。 0019 以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。 0020 实施例1 0021 本实施例提供一种左氧氟沙星, 其是按照以下纯化方法获得: 0022 将左氧氟沙星初品(20.0g, 54.0mmol)加入到容器中, 加入二甲基亚砜70.0g, 加热 到109111, 缓慢滴加水12.0g, 0.5小时滴加完毕, 降温到4951,。

12、 进行抽滤, 经干燥得 左氧氟沙星18.6g, 收率93.0, 纯度99.63。 0023 实施例2 0024 本实施例提供一种左氧氟沙星, 其是按照以下纯化方法获得: 0025 将左氧氟沙星初品(20.0g, 54.0mmol)加入到容器中, 加入二甲基亚砜100.0g, 加 热到109111, 缓慢滴加水12.0g, 0.5小时滴加完毕, 降温到4951, 进行抽滤, 经干燥 得左氧氟沙星18.3g, 收率91.5, 纯度99.71。 0026 实施例3 0027 本实施例提供一种左氧氟沙星, 其是按照以下纯化方法获得: 0028 将左氧氟沙星初品(20g, 54.0mmol)加入到容器中。

13、, 加入二甲基亚砜100g, 加热到 109111, 缓慢滴加水17.1g, 0.5小时滴加完毕, 降温到4951, 进行抽滤, 经干燥得左 氧氟沙星18.2g, 收率91.0, 纯度99.68。 0029 实施例4 0030 本实施例提供一种左氧氟沙星, 其是按照以下纯化方法获得: 说明书 2/3 页 4 CN 108218892 A 4 0031 将左氧氟沙星初品(20.0g, 54.0mmol)加入到容器中, 加入二甲基亚砜70.0g, 加热 到109111, 缓慢滴加水12.0g, 0.5小时滴加完毕, 降温到1921, 进行抽滤, 经干燥得 左氧氟沙星19.1g, 收率95.5, 纯。

14、度99.54。 0032 实施例5 0033 本实施例提供一种左氧氟沙星, 其是按照以下纯化方法获得: 0034 将左氧氟沙星初品(20.0g, 54.0mmol)加入到容器中, 加入二甲基亚砜70.0g, 加热 到109111, 缓慢滴加水12.0g, 1.0小时滴加完毕, 降温到1921, 进行抽滤, 经干燥得 左氧氟沙星19.2g, 收率96.0, 纯度99.59。 0035 实施例6 0036 本实施例提供一种左氧氟沙星, 其是按照以下纯化方法获得: 0037 将左氧氟沙星初品(20.0g, 54.0mmol)加入到容器中, 加入二甲基亚砜70.0g, 加热 到109111, 缓慢滴加。

15、水12.0g, 1.0小时滴加完毕, 降温到4951, 进行抽滤, 经干燥得 左氧氟沙星18.5g, 收率92.5, 纯度99.61。 0038 综上所述, 本发明实施例的左氧氟沙星的纯化方法操作简单, 后处理方便, 大大提 高纯化效率, 降低生产成本, 有利于工业化生产。 0039 以上所描述的实施例是本发明一部分实施例, 而不是全部的实施例。 本发明的实 施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围, 而是仅仅表示本发明的选定实施 例。 基于本发明中的实施例, 本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的 所有其他实施例, 都属于本发明保护的范围。 说明书 3/3 页 5 CN 108218892 A 5 。

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