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芳基和杂芳基取代的稠合吡咯抗炎药
                         本发明的背景

    本发明包括一类新的化合物，这类化合物可以用于治疗疾病，如由TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介导的疾病以及其它疾病，像疼痛和糖尿病。具体地讲，本发明的化合物可以用于预防和治疗涉及炎症的疾病或紊乱。具体地讲，本发明涉及新的芳基和杂芳基取代的稠合吡咯化合物、含有此类化合物的组合物以及此类化合物的使用方法。本发明也涉及制备此类化合物的方法以及用于此方法中的中间体。

    白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)为由各种细胞包括单核细胞和巨噬细胞对多种炎性刺激(如脂多糖-LPS)或细胞外压力(如渗透压休克，过氧化物)响应时分泌的促炎细胞因子。TNF-α和/或IL-1水平升高超过基础水平与多种疾病状态的介导或恶化有关，这些疾病包括类风湿性关节炎；佩吉特氏病；骨质疏松(osteophorosis)；多发性骨髓瘤；葡萄膜炎(uveititis)；急性或慢性骨髓性白血病；胰腺β细胞破坏；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；节段性回肠炎；过敏性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏症；接触性皮炎；哮喘；肌肉退化；恶病质；Reiter氏综合征；I型糖尿病和II型糖尿病；骨吸收疾病；移植物抗宿主反应；缺血再灌注损伤；动脉粥样硬化症；脑创伤；多发性硬化病；脑型疟；败血症；脓毒性休克；中毒性休克综合征；感染引起的发烧或肌痛。TNF-α也可使HIV-、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)或带状疱疹恶化。

    IL-1水平升高超过基础水平与多种疾病状态的介导或恶化有关，这些疾病包括类风湿性关节炎；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；过敏症；肌肉退化；恶病质；Reiter氏综合征；I型糖尿病和II型糖尿病；骨吸收疾病；缺血再灌注损伤；动脉粥样硬化症；脑创伤；多发性硬化病；败血症；脓毒性休克；中毒性休克综合征。对TNF-α抑制敏感的病毒如HIV-1、HIV-2、HIV-3也受IL-1影响。

    TNF-α和IL-1在胰腺β细胞破坏以及糖尿病中起作用。胰腺β细胞产生帮助介导血液葡萄糖稳态的胰岛素。胰腺β细胞地退化常常伴随I型糖尿病。在II型糖尿病病人中可能产生胰腺β细胞功能异常。II型糖尿病的特征为对胰岛素的功能耐受性。而且，II型糖尿病也常常伴随血浆胰高血糖素水平升高和肝葡萄糖产生率增加。胰高血糖素为通过胰岛素减弱肝脏葡萄糖异生抑制的调节激素。人们在肝脏、肾脏以及脂肪组织中发现了胰高血糖素受体。因此，胰高血糖素拮抗剂可以用于降低血浆葡萄糖水平(WO 97/16442，在此引入其公开内容作参考)。人们认为通过拮抗胰高血糖素受体可以提高肝脏中胰岛素的反应性，因此减少葡萄糖异生并降低肝脏葡萄糖产生的速率。

    人们采用了数种途径来阻断TNF-α的作用。一种途径涉及利用TNF-α的可溶性受体(如TNFR-55或TNFR-75)，已经证明它们在TNF-α介导的疾病的动物模型中有效(关于TNFR-55的PEG二聚体见Edwards CHI Meeting Nov.13-15(1995)，而关于rhu sTNFR：Fc p-75见Moreland)。第二种途径利用TNF-α的特异性单克隆抗体cA2来中和TNF-α，已经证明在类风湿性关节炎的II期人试验中可以改善红肿的关节数目(count)(Feldmann等的Immunological Reviews第195-223页(1995))。

    上述途径是通过蛋白隔离(sequesterazation)或受体拮抗作用而阻断TNF-α和IL-1的作用，而另外的阻断途径为干扰细胞产生和分泌TL-1和/或TNF。在细胞外刺激和细胞分泌IL-1和TNF-α之间有许多干扰点，包括干扰转录过程、干扰转译过程、阻断可能改变蛋白转译和/或转录的信号传导以及阻断细胞释放蛋白。文献报道最可靠的作用为在体外给细胞(如单核细胞)施加一定的刺激，则在培养基中分泌超过基础水平的一定量的TNF或IL-1(注：用酶联免疫吸附测定ELISA进行定量)。尽管细胞外刺激和细胞分泌IL-1和TNF-α之间干扰的性质的证据可以通过体外生化试验提供，但是并不能预先排除这样一个事实，即所述化合物可能在细胞外刺激和蛋白分泌通路的待定点进行干扰。己酮可可豆碱被认为是在IL-1蛋白合成转录水平上干扰的化合物的一个实例。证据表明抗炎的糖皮质激素可以阻断炎症介质的转录和转译水平(Lee等Circulatory Shock 44：97-103(1995))。氯喹(CQ)和羟基氯喹(HCQ)可以在单核细胞的溶酶体中累积(Borne Handbook ofCardiovascular and Anti-Inflammatory Agents第27-104页(1986))。CQ和HCQ均可抑制软骨组织蛋白酶B和软骨的软骨粘蛋白酶(chondromucoprotease)，并且它们在溶酶体上具有膜稳定作用。

    由于TNF-α位于炎症(在炎症中TNF-α水平的升高导致其它的细胞因子包括IL-1、IL-6和IL-8的水平升高)的细胞因子链的上游，因此对TNF-α产生的抑制也可以降低其它细胞因子(包括但不限于IL-1、IL-6和IL-8)的水平。IL-8与许多疾病的恶化和/或产生有关，其中由于IL-8的趋化性介导大量的嗜中性粒细胞渗入到炎症或损伤(如局部缺血)部位，所述疾病包括(但不限于)：哮喘、炎性肠疾病、牛皮癣、成人呼吸窘迫综合征、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成和肾小球性肾炎。除对嗜中性粒细胞的趋化性作用外，IL-8也具有活化嗜中性粒细胞的能力。因此，IL-8水平降低将导致嗜中性粒细胞渗入减少。报道的证据表明P-38在TNF诱导的IL-6产生的转录活化(见：Walter Fiers EMBO Journal 1996，第15卷，第1914-23页)和IL-8产生的转录活化(Dinarello，Proc.Nat.Acad.Sci.1995第92卷，第12230-4页)中均起作用。

    在类风湿性关节炎中，IL-1和TNF-α均可诱导滑液细胞(synovioctye)和软骨细胞产生在关节炎的关节中导致组织破坏的胶原酶和中性蛋白酶。在关节炎模型(由胶原酶在大鼠和小鼠中诱导的关节炎(CIA))中，在CIA诱导前或诱导后关节内给予TNF-α导致加速关节炎的发作和该病更严重的病程(Brahn等Lymphokine Cytokine Res.(11)：253-256，(1992)；和Cooper Clin.Exp.Immunol.898：244-250，(1992))。

    据报道TNF-α在头部创伤、中风和局部缺血中起作用。例如，在头部创伤的动物模型(大鼠)中，在挫伤的大脑半球TNF-α水平增加(Shohami等，J.Cereb.Blood Flow Metab.14：615-619(1994))。在中脑动脉闭塞的大鼠局部缺血模型中，TNF-α的mRNA水平增加(Feurstein等Neurosci.Lett.164：125-128(1993))。给予大鼠皮层TNF-α导致PMN在毛细管的显著累积和在小血管粘附。TNF-α可以促进其它的细胞因子(IL-1b、IL-6)以及趋化因子的渗入，这些因子促进嗜中性粒细胞渗入到梗塞区域(Ferstein Stroke 25：1481-1488(1994))。

    TNF-α可能在促进某些病毒的生命周期以及与其相关的疾病中起作用。例如，由单核细胞分泌的TNF-α诱导在慢性感染的T细胞克隆中HIV表达水平增加(Clouse等，J.Immunol.142：431(1989))。讨论了TNF-α在HIV相关的恶病质、肌肉退化中的作用(Lahdevirta等，TheAmerican J.Med.85：289(1988))。

    IL-1水平升高超过基础水平与多种疾病的介导或恶化有关，这些疾病包括类风湿性关节炎；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；过敏症；肌肉退化；抗病毒治疗包括那些对TNF-α抑制敏感的病毒-HIV-1、HIV-2、HIV-3；恶病质；Reiter氏综合征；II型糖尿病；骨吸收疾病；缺血再灌注损伤；动脉粥样硬化症；脑创伤；多发性硬化病；败血症；脓毒性休克及中毒性休克综合征。

    在类风湿性关节炎动物模型中，多次关节内注射IL-1导致急性破坏性的关节炎(Chandrasekhar等，Clinical Immunol Immunopathol.55：382-400(1990))。在用培养的风湿病样滑液细胞进行的研究中，IL-1是比TNF-α更有效的溶基质素诱导物(Firestein Am.J.Pathol.140：1309-1314，(1992))。在局部注射的部位，发生嗜中性粒细胞、淋巴细胞以及单核细胞迁出。该迁出有助于趋化因子(即IL-8)的诱导和粘附分子的向上调节(Dinarello Eur.Cytokine Netw.5：517-531(1994))。

    IL-1确实在某些病毒的生命周期中起促进作用。细胞因子诱导的慢性感染的巨噬细胞系中HIV表达的增加与伴随的选择性IL-1产生的增加有关(Folks等，J.Immunol.136；40-49，(1986))。已讨论了IL-1在恶病质中的作用(Beutler等，J.Immunol.135：3969-3971(1985))。也已讨论了IL-1在肌肉退化中的作用(Baracos等，N.Eng.J.Med.308：553-558(1983))。

    IL-8与多种疾病的恶化和/或引起有关，其中由具有趋化性质的IL-8介导大量的嗜中性粒细胞渗入到炎症或损伤(如局部缺血)部位，这些疾病包括(但不限于)：哮喘、炎性肠疾病、牛皮癣、成人呼吸窘迫综合征、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成和肾小球性肾炎。除对嗜中性粒细胞的趋化性作用外，IL-8也具有活化嗜中性粒细胞的能力。因此，IL-8水平降低将导致嗜中性粒细胞渗入减少。

    已有描述将取代的咪唑和稠合的咪唑化合物通过对促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8和TNF)的抑制作用而用于治疗细胞因子介导的疾病。用于治疗细胞因子介导的疾病的取代的咪唑类化合物述于WO 93/14081、WO 96/21452以及WO 96/21654(在此引入每一个公开的内容作参考)。用于治疗炎症的取代的咪唑类化合物述于美国专利3,929,807(在此引入其公开的内容作参考)。用于治疗细胞因子介导的疾病的取代稠合的咪唑化合物述于WO 88/01169、WO 90/15534、WO 91/00092、WO 92/10190、WO 92/10498、WO 92/12154和WO95/35304(在此引入这些公开内容作参考)。

    也报道数类二氨基取代的氮杂吲哚类化合物可以用于治疗包括炎症的各种疾病(US 5,502,187，在此引入其公开内容作参考)。已知数类取代的吲哚和氮杂吲哚类化合物可以用作内皮缩血管肽受体拮抗剂以治疗高血压、肾衰竭和脑血管疾病(WO 94/14434和WO 95/33748，在此引入每一个公开的内容作参考)。人们也报道将相关的一类取代的吲哚类化合物用于治疗动脉粥样硬化症(DE 2909779 A1，在此引入其公开内容作参考)。已经制备和报道了将各种取代的7-氮杂吲哚类化合物用作抗溃疡药物(JP 06247966，在此引入其公开内容作参考)。

    人们报道了3-(4-吡啶基)吲哚化合物的制备(US 3,551,567；FR1587692；DE 1795061；Ukr.Kim.Zh.(Russ.Ed.)(1982)，48(1)，76-9；Khim.Geterotsikl.Soedin.(1980)，(7)，959-64；在此引入每一个公开内容作参考)。也报道了2，3-二苯基吲哚衍生物的制备(US 3,654,308、US 3,565,912以及FR 1505197；在此引入每一个公开内容作参考)。

                       本发明的简述

    本发明涉及选择的抗炎化合物、其类似物、药学上可接受的盐及前体药物。主题化合物的特征为芳基和杂芳基取代稠合的吡咯类化合物。本发明的化合物有利于治疗炎症相关的疾病。因此，本发明也包括药用组合物以及预防和治疗炎症的方法。本发明也涉及制备此类化合物的方法以及用于该方法中的中间体。

                        本发明的详述

    根据本发明，提供具有下式的抗炎化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1为N、CH或CR1；X2为N、CH或CR2；X3为N、CH或CR3；

    X4为N、CH或CR4；前提为至少X1、X2、X3和X4之一为N

    或CH，且X1、X2、X3和X4中不超过两个为N；其中R1、R2、

    R3和R4分别独立为-Z-Y；优选X1为N；X2为CH或CR2；X3为CH或CR3；X4为CH或CR4；

    更优选X1为N；X2为CR2；X3为CH或CR3；X4为CH；其中R2独立为-Z-Y；优选R2独立为Y；R3独立为-Z-Y；优选R3为

    氯代、三氟甲基、苯基、甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲

    氧基、三氟甲氧基、-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、

    -S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21；更优选R3为卤代、三氟甲基、苯基、

    甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰

    基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、酰氨基、N，N-二甲酰氨基、甲磺

    酰基或氨基磺酰基；甚至更优选R3为卤代、三氟甲基、苯基、甲

    基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、甲氧基羰

    基、乙氧基羰基、酰氨基或N，N-二甲酰氨基；最优选R3为卤代

    或三氟甲基；且R4独立为-Z-Y；优选R4独立为Y；或或者优选X1为N；X2为CH或CR2；X3为CH或CR3；X4为N；

    更优选X1为N；X2为CR2；X3为CH或CR3；X4为N；其中R2独立为-Z-Y；优选R2独立为-Z-Y；R3独立为-Z-Y；优选R3

    为卤代、三氟甲基、苯基、甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、

    甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、

    -S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21；最优选R3为卤代、三氟甲基、苯基、

    甲基、乙酰基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲氧

    基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、酰氨基、N，N-二甲酰氨基、甲磺

    酰基或氨基磺酰基；或或者优选X1为N；X2为CH或CR2；X3为N；X4为CH或CR4；

    更优选X1为N；X2为CR2；X3为N；X4为CH或CR4；其中R2独立为-Z-Y；优选R2独立为Y；R4独立为-Z-Y；优选R4为

    卤代、三氟甲基、苯基、甲基、羟乙基、羟甲基、二甲氨基、甲

    氧基、三氟甲氧基、-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、

    -S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21；更优选R4为卤代、苯基、三氟甲基、

    甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰

    基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N，N-二甲酰氨基、酰氨基、甲磺

    酰基或氨基磺酰基；或或者优选X1为N；X2为N；X3为CH或CR3；X4为CH或CR4；

    更优选X1为N；X2为N；X3为CR3；X4为CH或CR4；其中R3独立为-Z-Y；优选R3独立为Y；R4独立为-Z-Y；优选R4为

    卤代、三氟甲基、苯基、甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲

    氧基、三氟甲氧基、-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、

    -S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21；更优选R4为卤代、三氟甲基、苯基、

    甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰

    基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、酰氨基、N，N-二甲酰氨基、甲磺

    酰基或氨基磺酰基；或或者优选X1为CH或CR1；X2为CH或CR2；X3为N；X4为N；

    更优选X1为CH或CR1；X2为CR2；X3为N；X4为N；其中R1独立为-Z-Y；优选R1为卤代、三氟甲基、苯基、甲基、羟甲

    基、羟乙基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)-R20、

    -C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21；更优选

    R1为卤代、三氟甲基、苯基、甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、

    甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、酰氨

    基、N，N-二甲酰氨基、甲磺酰基或氨基磺酰基；且R2独立为-Z-

    Y；并优选R2独立为Y；或或者优选X1为CH或CR1；X2为CH或CR2；X3为CH或CR3；X4

    为CH或CR4；前提为X1、X2、X3和X4中至少有一个为CH；

    更优选X1为CH；X2为CH；X3为CH或CR3；X4为CH或

    CR4；甚至更优选X1为CH；X2为CH；X3为CR3；X4为CH

    或CR4；其中R1独立为-Z-Y；优选R1独立为Y；且R2独立为-Z-Y；并优选

    R2独立为Y；R3独立为-Z-Y；优选R3独立为Y；R4独立为-

    Z-Y；优选R4为卤代、三氟甲基、苯基、甲基、羟甲基、羟乙基、

    二甲氨基、甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)-R20、-C(O)-OR21、

    -C(O)-NR5R21、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21；更优选R4为卤代、苯

    基、三氟甲基、甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲氧基、三

    氟甲氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N，N-二甲酰氨基、

    酰氨基、甲磺酰基或氨基磺酰基；或或者更优选X1为CH；X2为CH或CR2；X3为CH或CR3；X4为

    CH；甚至更优选X1为CH；X2为CR2；X3为CH或CR3；X4

    为CH；其中R2独立为-Z-Y；优选R2独立为Y；R3独立为-Z-Y；优选R3为

    卤代、三氟甲基、苯基、甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲

    氧基、三氟甲氧基、-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、

    -S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21；更优选R3为卤代、三氟甲基、苯基、

    甲基、羟甲基、羟乙基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰

    基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、酰氨基、N，N-二甲酰氨基、甲磺

    酰基或氨基磺酰基；和前提为(1)R2和R4不都是取代的或未取代的氨基；(2)在每个-Z-Y中，

    芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3；和(3)在R1、

    R2、R3和R4中，芳基、杂芳基、环烷基和杂环基合并的总数为0

    -4；优选为0～3；每个Z独立为(1)键；(2)任选被下列基团取代的烷基、链烯基或炔基

    (a)1-3个氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基

    氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基或卤代，和

    (b)1-2个杂环基、芳基或杂芳基，这些基团任选被1-3个下

    列基团取代：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰

    基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤代、

    烷基或卤代烷基；(3)任选被1-3个下列基团取代的杂环基：

    氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基

    磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；或

    (4)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨

    基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、

    羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；优选每个Z独立为(1)键；(2)任选被1-3个下列基团取代的C1-C8

    烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-

    C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-

    C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤

    代或任选被1-3个下列基团取代的杂环基、芳基或杂芳基：氨

    基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团

    的C1-C4卤代烷基；(3)任选被1-3个下列基团取代的杂环基：

    氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、

    (C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧

    基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的

    C1-C4卤代烷基；或(4)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂

    芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰

    氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4

    烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个

    卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个Z独立为(1)键；(2)任选被1-3个下列基团取代的C1-

    C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基：氨基、C1-C4烷氨基、二-

    (C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代

    或任选被1-3个下列基团取代的杂环基、芳基或杂芳基：氨基、

    C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团

    的C1-C4卤代烷基；(3)任选被1-2个下列基团取代的杂环基：

    氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、

    (C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧

    基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C4

    卤代烷基；或(4)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：

    氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、

    (C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧

    基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代

    基团的C1-C4卤代烷基；甚至更优选每个Z独立为(1)键；(2)任选被1-3个下列基团取代的

    C1-C8烷基或C2-C8链烯基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)

    氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4

    烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代或任选被1-3个下列基团取代的

    杂环基、芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨

    基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4

    烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个

    卤代基团的C1-C2卤代烷基；(3)任选被1-2个下列基团取代的

    杂环基：氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基；或(4)任选被1

    -3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-

    (C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、

    卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C2卤代烷基；还更优选每个Z独立为(1)键；(2)任选被1-3个下列基团取代的

    C1-C4烷基或C2-C5链烯基：氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C5链

    烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2

    烷硫基、卤代或任选被1-3个下列基团取代的杂环基、芳基或

    杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C5链烷

    酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4

    烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；(3)任选被1-2

    个下列基团取代的杂环基：氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷

    氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或C1-C4烷

    基；或(4)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、

    二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨

    基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷

    基或三氟甲基；还甚至更优选每个Z独立为(1)键；(2)任选被1-3个下列基团取代

    的C1-C4烷基或C2-C5链烯基：氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、(C1-

    C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、卤代

    或任选被1-2个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、二-(C1-

    C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2

    烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；或

    (3)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、二-

    (C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、

    C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲

    基；更优选每个Z独立为(1)键；或(2)任选被1-2个下列基团取代的

    C1-C4烷基：氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、卤代或任选被1-2个下列

    基团取代的芳基或杂芳基：羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、

    氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；甚至更优选每个Z独立为

    (1)键；或(2)任选被1-2个下列基团取代的C1-C4烷基：氨基、

    叔丁氧基羰基氨基、二甲氨基、羟基、甲氧基、甲硫基或卤代基

    团；最优选每个Z为键；每个Y独立为氢，前提为Z不为键；或为卤代、氰基或硝基、-C(O)-R20

    、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、-C(NR5)-NR5R21、-OR21、

    -O-C(O)-R21、-O-C(O)-NR5R21、-O-C(O)-NR22-S(O)2-R20、-SR21、

    -S(O)-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR5R21、-S(O)2-NR22-C(O)-R21、

    -S(O)2-NR22-C(O)-OR20、-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21、-NR5R21、

    -NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、-NR22-C(O)-NR5R21、

    -NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21；优选每个Y独立为氢，前提为Z不为键；或为卤代、-C(O)-R20、

    -C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、-C(NR5)-NR5R21、-OR21、-O-C(O)-R21、

    -O-C(O)-NR5R21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、

    -S(O)2-NR5R21、-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、

    -NR22-C(O)-N5R21、-NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或

    -NR22-S(O)2-NR5R21；更优选每个Y独立为氢，前提为Z不为键；或为卤代、-C(O)-R20、

    -C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、

    -S(O)2-NR5R21、-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、

    -NR22-C(O)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21；甚至更优选每个Y独立为氢，前提为Z不为键；或为卤代、-C(O)-R20、

    -C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21、-OR31、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、

    -S(O)2-NR5R21、-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-S(O)2-R20

    或-NR22-S(O)2-NR5R21；还甚至更优选每个Y独立为氢，前提为Z不为键；或为卤代、-C(O)-R20、

    -C(O)-NR5R21、-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-NR5R21、

    -NR22-C(O)-R21、-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21；最优选每

    个Y独立为氢，前提为Z不为键；或为卤代、-NR5R21、-NR22-

    C(O)-R21或-NR22-S(O)2-R20；其中每个R5独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的烷基、

    链烯基或炔基：氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫

    基、氰基或卤代；或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基、

    杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、环烷基或环烷

    基烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰

    基、烷基或卤代烷基；并优选每个R5独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的C1-C8

    烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-

    C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基或卤代；

    或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-

    烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、杂环基、杂环基-C1-C4-烷基、C3-C8

    环烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基：氨基、C1-C4烷氨基、二-

    (C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、

    C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个R5独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的C1-C4

    烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-

    C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或卤代；或(3)

    任选被1-3个下列基团取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、

    杂芳基-C1-C4-烷基、杂环基、杂环基-C1-C4-烷基、C3-C8环烷基

    或C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷

    基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基

    或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；甚至更优选每个R5独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的

    C1-C4烷基或C2-C5链烯基：氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、

    C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或卤代；或(3)任选被1-3个下列

    基团取代的苯基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、杂环基-C1-C2-

    烷基或C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基：氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟

    基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含有1-

    3个卤代基团的C1-C2卤代烷基；还甚至更优选每个R5独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代

    的C1-C4烷基：氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、羟基、C1-C2烷氧基、

    C1-C2烷硫基或卤代；或(3)任选被1-3个下列基团取代的苯基

    -C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、杂环基-C1-C2-烷基或C3-C6-环

    烷基-C1-C2-烷基：氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、羟基、C1-C2烷氧

    基、C1-C2烷硫基、甲氧基、甲硫基、氰基、C1-C4烷基或三氟甲

    基；还更优选每个R5独立为(1)氢；(2)任选被1-3个卤代基团取代的

    C1-C4烷基；或(3)任选被1-3个下列基团取代的苯基-C1-C2-烷

    基或杂芳基-C1-C2-烷基：氨基、二甲氨基、羟基、甲氧基、甲硫

    基、甲基或三氟甲基；更优选每个R5独立为氢或C1-C4烷基；最

    优选每个R5独立为氢；其中每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的烷基、链烯基

    或炔基：-CO2R23、氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧

    基羰基氨基、N-(烷氧基羰基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨基、烷

    基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰

    基、氰基、卤代或任被1-3个下列基团取代的芳烷氧基、芳烷

    硫基、芳烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基：氨基、

    烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨

    基、链烷酰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺

    酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；(2)任选被1

    -3个下列基团取代的杂环基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷

    酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基羰基、羟基、

    烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；或(3)任选被1-3

    个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链

    烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基羰基、羟基、

    烷氧基、烷硫基、氰基、卤代、叠氮基、烷基或卤代烷基；优选每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C8烷基、

    C2-C8链烯基或C2-C8炔基：-CO2R23、氨基、C1-C4烷氨基、二-

    (C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-

    C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷

    基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤代或任选被1-3个

    下列基团取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-

    C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基：氨

    基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5链烷酰基、(C1-C4

    烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚

    磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-

    3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；(2)任选被1-3个下列基团取

    代的杂环基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5

    链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、

    (C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、

    C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；或(3)任

    选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨

    基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基

    氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4

    烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、叠氮基、C1-C4烷基或含有

    1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C8烷基、

    C2-C5链烯基或C2-C5炔基：-CO2R23、氨基、C1-C4烷氨基、二-

    (C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-

    C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷

    基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、卤代或任选被1-3个下列基

    团取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基

    磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基：氨基、C1-C4

    烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)

    羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5链烷酰基、(C1-C4烷氧基)

    羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、

    C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代

    基团的C1-C4卤代烷基；(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环

    基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨

    基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧

    基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含有

    1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；或(3)任选被1-3个下列

    基团取代的芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)

    氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺

    酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、

    氰基、卤代、叠氮基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C4

    卤代烷基；甚至更优选每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C8

    烷基或C2-C5链烯基：-CO2R23、氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4

    烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-

    ((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、

    C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺

    酰基、卤代或任选被1-3个下列基团取代的芳基-C1-C4烷氧基、

    芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C6环烷基、杂环

    基、芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、

    C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨

    基、C1-C5链烷酰基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团

    的C1-C2卤代烷基；(2)任选被1-2个下列基团取代的杂环基：

    氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、

    (C1-C4烷氧基)羰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧

    基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基；或(3)任选被1-3个下列基团

    取代的芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、

    C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨

    基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰

    基、卤代、叠氮基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C2

    卤代烷基；还更优选每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C8烷

    基或C2-C5链烯基：-CO2R23、氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷

    基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-

    C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、C1-

    C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰

    基、卤代或任选被1-3个下列基团取代的芳基-C1-C4烷氧基、

    芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C6环烷基、杂环

    基、芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、

    C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨

    基、C1-C5链烷酰基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团

    的C1-C2卤代烷基；(2)任选被1-2个下列基团取代的杂环基：

    氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、(C1-C4烷氧

    基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基；或(3)

    任选被1-2个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、二-(C1-C4

    烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰

    氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、

    氰基、卤代、叠氮基、C1-C4烷基或三氟甲基；还更优选每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C8烷

    基：-CO2R23、氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5

    链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-

    N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-

    C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、卤代或任选

    被1-2个下列基团取代的C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳

    基：氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧

    基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、

    C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲

    基；(2)任选被1-2个下列基团取代的杂环基：(C1-C4烷氧基)

    羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基；或(3)任

    选被1-2个下列基团取代的芳基或杂芳基：(C1-C4烷氧基)羰

    基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、叠氮基、

    C1-C4烷基或三氟甲基；甚至更优选每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C6

    烷基：-CO2R23、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁氧基羰基氨基、

    N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、丁氧基、

    甲氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、卤代或任

    选被1-2个下列基团取代的C5-C6环烷基、杂环基、苯基或杂

    芳基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤

    代、甲基或三氟甲基；(2)任选被1-2个下列基团取代的杂环

    基：叔丁氧基羰基、羟基或C1-C4烷基；或(3)任选被1-2个下

    列基团取代的芳基或杂芳基：叔丁氧基羰基、羟基、甲氧基、甲

    硫基、氰基、卤代、叠氮基、甲基或三氟甲基；并最优选每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C6烷基：

    -CO2R23、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁氧基羰基氨基、N-((叔

    丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、丁氧基、甲

    氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、卤代或任选

    被1-2个下列基团取代的C5-C6环烷基、杂环基、苯基或杂芳

    基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤代、

    甲基或三氟甲基；(2)任选被叔丁氧基羰基取代的杂环基；或(3)

    任选被1-2个下列基团取代的芳基或杂芳基：叔丁氧基羰基、

    羟基、甲氧基、卤代、叠氮基、甲基或三氟甲基；每个R31独立为氢或R20；每个R22独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环基、

    芳基或杂芳基任选取代的烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷

    酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫

    基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；

    或(3)任选1-3个下列基团取代的杂环基、芳基或杂芳基：氨

    基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺

    酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、

    氰基、卤代、烷基或卤代烷基；并优选每个R22独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环

    基、芳基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、C1-C4烷氨基、

    二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨

    基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、

    C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤代、C1-C4烷

    基或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；或(3)任选1-3

    个下列基团取代的杂环基、芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、

    二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨

    基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、

    C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤代、C1-C4烷

    基或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个R22独立为(1)氢；或(2)任选被1-3个下列基团取代的

    苯基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、

    C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团

    的C1-C2卤代烷基；甚至更优选每个R22独立为氢或C1-C4烷基；

    并最优选每个R22独立为氢或甲基；每个R23独立选自氢或烷基、或任选被1-3个下列基团取代的芳基、

    杂芳基、芳烷基或杂芳烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰

    氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、

    烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；并优选每个R23独立为氢或C1-C4烷基、或任选被1-3个下列基团取代

    的芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基：氨基、

    C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、

    卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个R23独立为氢或C1-C4烷基、或任选被1-3个下列基团取

    代的苯基、杂芳基、苯基-C1-C2-烷基或杂芳基-C1-C2-烷基：氨基、

    二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨

    基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷

    基或含有1-3个卤代基团的C1-C2卤代烷基；甚至更优选每个R23独立为氢或C1-C4烷基、或任选被1-3个下列基

    团取代的苯基、杂芳基、苯基-C1-C2-烷基或杂芳基-C1-C2-烷基：

    氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)

    羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤代、

    C1-C4烷基或三氟甲基；还更优选每个R23独立为氢或C1-C4烷基、或任选被1-3个下列基团

    取代的苯基-C1-C2-烷基或杂芳基-C1-C2-烷基：氨基、二-(C1-C2

    烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷

    氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；更优

    选每个R23独立为氢或C1-C4烷基、或任选被1-2个下列基团取

    代的苯基-C1-C2-烷基或杂芳基-C1-C2-烷基：羟基、C1-C2烷氧

    基、C1-C2烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；并最优

    选每个R23独立为氢或C1-C4烷基；R10为H、R30、-C(O)-R29、-C(O)-OR30、-C(O)-NR31R32、-S(O)2-R30

    或-S(O)2-NR31R32基团；优选R10为H、R30、-C(O)-R29、

    -C(O)-NR31R32、-S(O)2-R30或-S(O)2-NR31R32基团；更优选R10为H、R30、

    -C(O)-R29或C(O)-NR31R32基团；最优选R10为H或甲基；R11和R12各自独立为任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：

    R30、卤代、氰基、-C(O)R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32、

    -C(NR31)-NR31R32、-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32、

    -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、

    -S(O)2-NR31R32、-S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30、

    -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32、-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、

    -NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、

    -NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32；优选R11和R12各自独立为任选被1-2个下列基团取代的芳基或杂芳

    基：R30、卤代、氰基、-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32、

    -C(NR31)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、

    -S(O)2-NR31R32、-NR31R32、-NR33-C(O)-R29或-NR33-C(O)-OR30；更优选R11和R12各自独立为任选被1-2个下列基团取代的芳基或杂

    芳基：R30、卤代、氰基、-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32、

    -C(NR31)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、

    -S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29；甚至更优选R11和R12各自独立为任选被1-2个下列基团取代的芳基

    或杂芳基：R30、卤代、氰基、-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、

    -S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或

    -NR33-C(O)-R29；还更优选R11为任选被1-2个下列基团取代的杂芳基：R30、卤代、

    氰基、-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29；

    及R12为任选被1-2个下列基团取代的芳基：R30、卤代、氰

    基、-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、

    -S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29；更优选R11为任选被1-2个下列基团取代的杂芳基：氨基、二甲氨基、

    乙酰氨基、羟基、卤代、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基；及R12

    为任选被1-2个下列基团取代的芳基：氨基、二甲氨基、乙酰

    氨基、羟基、卤代、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲

    磺酰基、氨基羰基、甲基或三氟甲基；还更优选R11为任选被下列基团取代的4-吡啶基、4-喹啉基、4-咪唑

    基或4-嘧啶基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤代、氰基、

    甲氧基、甲基或三氟甲基；R12为未取代的苯基或萘基或被1-2

    个下列基团取代的苯基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤

    代、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、氨基羰

    基、甲基或三氟甲基；及最优选R11为任选被下列基团取代的4-吡啶基：氨基、二甲氨基、乙

    酰氨基、羟基、卤代、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基；及R12

    为未取代的苯基或被1-2个下列基团取代的苯基：氨基、二甲

    氨基、乙酰氨基、羟基、卤代、氰基、甲氧基、甲硫基、甲磺酰

    基、甲基或三氟甲基；及

    前提为在每个R11和R12上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基

    的总数为0-1；前提为当每个X1、X2、X3和X4代表碳原子

    时，那么R11为取代的芳基，R12为杂芳基，或者R11为杂芳基，

    R12为取代的芳基；其中每个R30独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的烷基、链烯基

    或炔基：-NR31R31、-CO2R23、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺

    酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代或任选被1-3个下列基团取代

    的芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、杂环基、芳基或杂芳基：

    氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基

    磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、

    氰基、卤代、烷基或卤代烷基；(2)任选被1-3个下列基团取

    代的杂环基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰

    基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或

    卤代烷基；或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：

    氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基

    磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤代、烷基或卤代烷

    基；优选每个R30独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C4烷基、

    C2-C4链烯基或C2-C4炔基：-NR31R31、-CO2R23、羟基、C1-C4烷

    氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、

    氰基、卤代或任选被1-3个下列基团取代的芳基-C1-C4-烷氧基、

    芳基-C1-C4-烷硫基、芳基-C1-C4-烷基磺酰基、杂环基、芳基或杂

    芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰

    氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4

    烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰

    基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C4

    卤代烷基；(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环基：氨基、

    C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、  C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-

    C4卤代烷基；或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳

    基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨

    基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4

    烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或含有1-3个

    卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个R30独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的C1-C4烷基：

    (a)-NR31R31；(b)C1-C4烷氧基羰基或苯氧基羰基或任选被1-3

    个下列基团取代的苯基甲氧基羰基：氨基、烷氨基、二-(C1-C4烷

    基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷

    基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、

    C1-C4烷基或三氟甲基；或(c)羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫

    基、或任选被1-3个下列基团取代的苯基-C1-C4-烷氧基、苯基

    -C1-C4-烷硫基、杂环基、苯基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、

    二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨

    基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷

    基或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；(2)含有1-3个

    卤代基团的C1-C4卤代烷基；或(3)任选被1-3个下列基团取代

    的芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、

    C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；甚至更优选每个R30独立为(1)任选被下列基团取代的C1-C4烷基：(a)

    氨基、C1-C4烷氨基或二-(C1-C4烷基)氨基；或(b)羟基、C1-C4

    烷氧基、杂环基、苯基或杂芳基，这些基团任选被1-3个下列

    基团取代：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链

    烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4

    烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；(2)含有1-3个

    卤代基团的C1-C2卤代烷基；或(3)任选被1-3个下列基团取代

    的芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、

    C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；还更优选每个R30独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的苯基或杂

    芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、乙酰氨

    基、羟基、C1-C2烷氧基、卤代、C1-C4烷基或三氟甲基；(2)三

    氟甲基；或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：

    氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、乙酰氨基、羟基、C1-C2烷氧基、卤

    代、C1-C4烷基或三氟甲基；更优选每个R30独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的苯基或杂芳

    基任选取代的C1-C4烷基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、

    卤代、甲氧基、甲基或三氟甲基；(2)三氟甲基；或(3)任选被1

    -3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、二甲氨基、乙酰氨

    基、羟基、卤代、甲氧基、甲基或三氟甲基；最优选R30独立为

    (1)任选被1-2个下列基团取代的苯基或杂芳基任选取代的

    C1-C4烷基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤代、甲氧基、

    甲基或三氟甲基；(2)三氟甲基；或(3)任选被1-3个下列基团

    取代的芳基或杂芳基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤代、

    甲氧基、甲基或三氟甲基；每个R29独立为氢或R30；并优选R29为任选被任选被1-2个下列基

    团取代的芳基或杂芳基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤

    代、甲氧基、甲基或三氟甲基；每个R31独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的环烷基、

    芳基、杂环基或杂芳基任选取代的烷基：氨基、烷氨基、二烷氨

    基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧

    基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；或(3)任选1-3个下列

    基团取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基：氨基、烷氨基、二

    烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、

    烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；优选每个R31独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的C3-

    C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、

    C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-

    C4卤代烷基；或(3)任选1-3个下列基团取代的芳基、杂芳基、

    杂环基或C3-C8环烷基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨

    基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰

    氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或

    含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个R31独立为(1)氢；或(2)任选被1-3个下列基团取代的

    苯基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、C1-C4烷氨基、二-

    (C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或三氟甲

    基；甚至更优选每个R31独立为氢或C1-C4烷基；及最优选R31独

    立为氢、甲基或乙基；每个R32独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的环烷基、

    芳基、杂环基或杂芳基任选取代的烷基：氨基、烷氨基、二烷氨

    基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧

    基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；或(3)任选1-3个下列

    基团取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基：氨基、烷氨基、二

    烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、

    烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；优选每个R32独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的C3-

    C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、

    C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-

    C4卤代烷基；或(3)任选由1-3个下列基团取代的芳基、杂芳

    基、杂环基或C3-C8环烷基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)

    氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺

    酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基

    或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；更优选每个R32独立为(1)氢；或(2)任选被1-3个下列基团取代的

    C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨

    基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4

    烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、

    C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-

    C4卤代烷基；或(3)任选由1-3个下列基团取代的芳基、杂芳

    基、杂环基或C3-C6环烷基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)

    氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺

    酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基

    或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；甚至更优选每个R32独立为(1)氢；或(2)任选被1-3个下列基团取

    代的苯基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、C1-C4烷氨基、

    二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨

    基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基；或(3)任选1

    -3个下列基团取代的苯基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二-

    (C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、

    羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基；还更优选每个R32独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的

    苯基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基或C1-C2烷基：氨基、二-(C1-C2

    烷基)氨基、乙酰氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基或三氟

    甲基；或(3)任选1-3个下列基团取代的苯基或杂芳基：氨基、

    二-(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C4烷

    基或三氟甲基；更优选每个R32独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的苯

    基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基或C1-C2烷基：氨基、二甲氨基、

    乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲基或三氟甲基；或(3)任选1-3

    个下列基团取代的苯基或杂芳基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、

    羟基、甲氧基、甲基或三氟甲基；及最优选每个R32独立为(1)氢或C1-C4烷基；或(2)任选由1-2个下列

    基团取代的苯基或杂芳基：氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、

    甲氧基、甲基或三氟甲基；和每个R33独立为(1)氢；或(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环基、

    芳基或杂芳基任选取代的烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷

    酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫

    基、氰基、烷基或卤代烷基；优选每个R33独立为(1)氢；或(2)任选被1-3个下列基团取代的杂

    环基、芳基或杂芳基任选取代的C1-C4烷基：氨基、C1-C4烷氨基、

    二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨

    基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、

    氰基、C1-C4烷基或含有1-3个卤代基团的C1-C4卤代烷基；更

    优选每个R33独立为氢或C1-C4烷基；并最优选每个R33独立为氢

    或甲基。

    感兴趣的化合物为下列化合物：3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吲哚；3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吲哚；6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-氨基-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-氨基-1’-氧代-丁氨基-)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(5’-脲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(5’-脲基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(6’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(6’-氨基-1’-氧代-2-氨基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(5’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(5’-氨基-1’氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(4-碘代苯基)-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(4-碘代苯基)-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-甲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-甲基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’，4’-二甲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’，4’-二甲基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(5’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(5’-氨基-1’-氧代-戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(6’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(6’-氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-环己基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-环己基-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-叔丁氧基羰基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-羧基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-O-叔丁氧基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-羟基-1’氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-D，L-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(4-叔丁氧基苯基)-1’-氧代-2’-叔丁氧基苯基)-1’-氧代-2-丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(4-羟基苯基-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(甲基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-(5-氯代噻吩基)磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(苯基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-N-邻苯二甲酰基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-N-邻苯二甲酰基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-4，7-二氮杂-吲哚；6-(2’-N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2S’-二甲氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-二甲氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-N-甲基-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-N-甲基-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基(isonipecotylamino))-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-异哌啶甲酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-甲基亚磺酰基(sulfoxo)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-甲基亚磺酰基-1’-氧代-2’S-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(N，N-二叔丁氧基羰基-L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(N-叔丁氧基羰基-3(S)1’，2’，3’，4’-四氢-3’-异喹啉基氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3(S)1’，2’，3’，4’-四氢-3’-异喹啉基氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-叔丁氧基羰基氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’S-N-叔丁氧基羰基氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’S-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-甲氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；    6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-苯基-1’-氧代-2’(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基-N-甲氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’S-N-甲氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-甲基-2-氨基-戊基-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’S-N-甲基-4-甲基-2-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’R-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(1’-氧代-2’R-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(2-噻吩基)-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(2-噻吩基)-1’-氧代-2’-(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(3-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-(3-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(D)-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(D)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁氧基羰基-7-氮杂-吲哚；6-(苯基甲氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(二乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’(R，S)-苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’(R，S)-乙基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-氨基-5-氯代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-氨基-5-氟代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-氨基-5-溴代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(二异戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’，2’-二甲基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(异戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-乙基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-噻吩基甲氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’，3’-二苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(R，S)-甲基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚；6-(3’，3’-二甲基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(乙氧基羰基氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚；6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚；6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁基-7-氮杂-吲哚；或6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-环己基甲基-7-氮杂-吲哚。

    如在此所用，下列术语具有下列意义：

    单独的或组合的“烷基”均指优选含有1-15个碳原子(C1-C15)、更优选1-8个碳原子(C1-C8)、甚至更优选1-6个碳原子(C1-C6)、还更优选1-4个碳原子(C1-C4)、更优选1-3个碳原子(C1-C3)并最优选1-2个碳原子(C1-C2)的直链或支链烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。

    单独的或组合的“羟基烷基”均指上述定义的烷基，其中至少一个氢被羟基取代，优选1-3个氢被羟基取代，更优选1-2个氢被羟基取代，并最优选一个氢被羟基取代。此类基团的实例包括羟甲基、1-，2-羟乙基、1-，2-，3-羟丙基、1，3-二羟基-2-丙基、1，3-二羟基丁基、1，2，3，4，5，6-六羟基-2-己基等。

    单独的或组合的“链烯基”均指具有一个或多个双键、优选1-2个双键并更优选一个双键、且优选含有2-15个碳原子(C2-C15)、更优选2-8个碳原子(C2-C8)、甚至更优选2-6个碳原子(C2-C6)、还更优选2-4个碳原子(C2-C4)、更优选2-3个碳原子(C2-C3)的直链或支链烃基。此类链烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。

    单独的或组合的“炔基”均指具有一个或多个三键、优选1-2个三键并更优选一个三键、且优选含有2-15个碳原子(C2-C15)、更优选2-8个碳原子(C2-C8)、甚至更优选2-6个碳原子(C2-C6)、还更优选2-4个碳原子(C2-C4)、更优选2-3个碳原子(C2-C3)的直链或支链烃基。此类炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。

    单独的或组合的“烷氧基”均指具有“R-O-”型基团，其中“R”为上述定义的烷基，“O”为氧原子。此类烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

    单独的或组合的“烷氧基羰基”均指“R-O-C(O)-”型基团，其中“ R-O-”为上述定义的烷氧基，“C(O)”为羰基。

    单独的或组合的“烷氧基羰基氨基”均指“R-O-C(O)-NH-”型基团，其中“R-O-C(O)-”为上述定义的烷氧基羰基，其中所述氨基任选被取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代。

    单独的或组合的“烷硫基”均指“R-S-”型基团，其中“R”为上述定义的烷基，“S”为硫原子。此类烷硫基基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。

    单独的或组合的“烷基亚磺酰基”均指“R-S(O)-”型基团，其中“R”为上述定义的烷基，“S(O)”为一氧化的硫原子。此类亚磺酰基基团的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。

    单独的或组合的“烷基磺酰基”均指“R-S(O)2-”型基团，其中“R”为上述定义的烷基，“S(O)2”为二氧化的硫原子。此类烷基磺酰基基团的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。

    单独的或组合的“烷基磺酰氨基”均指“R-S(O)2-NH-”型基团，其中“R-S(O)2-”为上述定义的烷基磺酰基，其中的氨基任选被取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代。

    单独的或组合的“芳基”均指任选被一个或多个选自下列的取代基任选取代的苯基或萘基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、杂环、链烷酰氨基、酰氨基、脒基、烷氧基羰基氨基、N-烷基脒基、烷氨基、二烷氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等。芳基的实例为苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基、哌嗪基苯基等。

    “芳烷基”单独的或组合的均指上述定义的烷基，其中至少一个氢原子优选1-2个氢原子被上述定义的芳基取代，如苄基、1-，2-苯乙基、二苄基甲基、羟基苯甲基、甲基苯甲基、二苯基甲基、二氯苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。

    单独的或组合的“芳烷氧基”均指上述定义的烷氧基，其中至少一个氢原子优选1-2个氢原子被上述定义的芳基取代，如苄氧基、1-，2-苯乙氧基、二苄基甲氧基、羟基苯基甲氧基、甲基苯基甲氧基、二氯苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。

    单独的或组合的“芳烷氧基羰基”均指“R-O-C(O)-”型基团，其中“R-O-”为上述定义的芳烷氧基，“-C(O)-”为羰基。

    单独的或组合的“芳氧基”均指“R-O-”型基团，其中“R”为上述定义的芳基。

    单独的或组合的“链烷酰基”均指“R-C(O)-”型基团，其中“R”为上述定义的烷基，-C(O)-”为羰基。此类链烷酰基基团的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。

    单独的或组合的“链烷酰氨基”均指“R-C(O)-NH-”，其中“R-C(O)-”为上述定义的链烷酰基，其中所述氨基任选被取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代，

    单独的或组合的“氨基羰基”均指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中所述氨基任选被一取代或二取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、链烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等取代。单独的或组合的“氨基羰基氨基”均指在第二个氨基上取代的氨基取代的羰基(脲基)，其中每个氨基任选被一取代或二取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、链烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等取代。

    单独的或组合的“氨基链烷酰基”均指其中至少一个、优选1-2个氢原子被氨基取代而衍生的上述定义的链烷酰基，其中每个氨基任选被一取代或二取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、链烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等取代。

    单独的或组合的“苯并”均指衍生自苯的二价基团C6H4＝。

    在此所用的“双环”意欲包括稠合的环系(如萘基和β-咔啉基)以及取代的环系(如联苯基、苯基吡啶基、萘基和二苯基哌嗪基)。

    单独的或组合的“环烷基”均指饱和或部分饱和(最好含有一个双键)的单环或双环烷基，最好为优选含有3-10个碳原子(C3-C10)、更优选3-8个碳原子(C3-C8)、甚至更优选3-6个碳原子(C3-C6)的单环，该环烷基(？)任选为苯并稠合的且任选如在此对芳基的定义所取代。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二羟基环己基、环庚基、八氢萘基、四氢萘基、二甲氧基四氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基等。

    单独的或组合的“环烷基烷基”均指被上述定义的环烷基取代的上述定义的烷基。此类环烷基烷基基团的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、羟基环戊基丙基、四氢萘基丙基、环己基丁基等。

    “环烷基羰基”指式环烷基-C(O)-的酰基，其中术语“环烷基”具有上述给出的意义，环烷基羰基如环丙基羰基、环己基羰基、金刚烷基羰基、1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、1-羟基-1，2，3，4-四氢-6-萘酰基等。

    “杂原子”指氮、氧和硫杂原子。

    单独的或组合的“杂环基”均指饱和或部分未饱和的(优选含有一个双键)的单环或双环，最好为含有至少一个、优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个氮、氧或硫原子环原子并且在每个环上优选具有3-8个环原子、更优选5-8个环原子、甚至更优选5-6个环原子的单环或双环基团。“杂环基”意欲包括硫环原子的砜和亚砜衍生物和叔氮环原子的N-氧化物、优选含有3-6个碳原子并更优选含有5-6个碳原子的稠合碳环以及苯并稠合的环系。“杂环基”可任选在至少一个、优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个碳原子上被下列基团取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、脒基、N-烷基脒基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基等，和/或在仲氮原子上被下列基团取代：羟基、烷基、芳烷氧基羰基、链烷酰基、烷氧基羰基、杂芳烷基、芳基或芳烷基。更优选，单独的或组合的“杂环基”为每环具有5-8个环原子的单环或双环饱和的杂环环系，其中1-3个环原子为氧、硫或氮杂原子，该杂环基任选为部分未饱和或苯并稠合的，并任选被1-2个氧代或硫代基团取代。此类杂环基基团的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、4-苄基-哌嗪-1-基、嘧啶基、四氢呋喃基、吡唑烷酮基、吡唑啉基、哒嗪酮基、吡咯烷酮基、四氢噻吩基及其亚砜和砜衍生物、2，3-二氢吲哚基、四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等。

    单独的或组合的“杂环基烷基”均指其中至少一个氢原子、优选1-2个氢原子被上述定义的杂环基取代的上述定义的烷基，如吡咯烷基甲基、四氢噻吩基甲基、哌啶基乙基等。

    单独的或组合的“杂芳基”均指至少具有一个、优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个氮、氧或硫环原子、且每个环最好具有5-6个环原子的单环或双环(优选为单环的芳族杂环)，它们任选为苯并稠合的或为饱和稠合的最好含有3-4个碳原子(C3-C4)的碳环，并任选被芳基和杂环基定义中的取代基取代。更优选单独的或组合的“杂芳基”为每环具有5-6个环原子的单环或双环芳族杂环环系，其中1-3个环原子为氧、硫或氮杂原子，该杂芳基任选为苯并稠合的或饱和的C3-C4-碳环稠合的。此类杂芳基基团的实例包括咪唑基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、2-(1-哌啶基)吡啶基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-吡啶基、吡嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、1-氧桥-2-喹啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、β-咔啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等。

    单独的或组合的“杂芳烷基”均指其中一个氢原子、优选1-2个氢原子被上述定义的杂芳基取代的上述定义的烷基，如3-呋喃基丙基、2-吡咯基丙基、氯代喹啉基甲基、2-噻吩基乙基、吡啶基甲基、1-咪唑基乙基等。

    单独的或组合的“卤素”和“卤代”均指氟、氯、溴或碘。

    单独的或组合的“卤代烷基”均指其中至少一个氢原子、优选1-3个氢原子被卤素(更优选氟或氯)取代的的上述定义的烷基。此类卤代烷基的实例包括1，1，1-三氟乙基、氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、双(三氟甲基)甲基等。

    “离去基团”一般指容易被亲核试剂(如胺、硫醇或醇亲核试剂)取代的基团。此类离去基团是本领域熟知的。此类离去基团的实例包括(但不限于)N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。优选的离去基团为在此指定的那些(如果适当)。

    “保护基团”通常指本领域熟知的用于阻止选择的反应基团(如羧基、氨基、羟基、巯基等)经历不需要的反应(如亲核反应、亲电反应、氧化反应、还原反应等)的基团。优选的保护基团为在此指定的那些(如果适当)。氨基保护基团的实例包括(但不限于)芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、甲硅烷基等。芳烷基的实例包括(但不限于)苄基、邻-甲基苄基、三苯甲游基和二苯甲基，它们可任选被下列基团取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰氨基、酰基等和盐如磷鎓和铵盐。芳基的实例包括苯基、萘基、1，2-二氢化茚基、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、杜烯基等。优选具有6-10个碳原子的环烯基烷基或取代的环烯基烷基的实例包括(但不限于)环己烯基甲基等。适当的酰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。可以用保护基团的混合物保护相同的氨基，如可以用芳烷基和芳烷氧基羰基保护伯氨基。氨基保护基也可以与它们所连接的氮形成杂环，如1，2-双(亚甲基)苯、苯邻二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基等，其中这些杂环基可以进一步包括联接的芳基和环烷基环。此外，所述杂环基团可以为一、二或三取代的，如硝基邻苯二甲酰亚氨基。通过形成加成盐如与盐酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等形成加成盐，也可以保护氨基不进行不需要的反应，如氧化反应。氨基保护基中的许多保护基也适合用于保护羧基、羟基和巯基。例如芳烷基。烷基也适合用于保护羟基和巯基，如叔丁基。

    甲硅烷基保护基为任选被一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。适当的甲硅烷基保护基包括(但不限于)三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三-异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、1，2-双(二甲基硅烷基)苯、1，2-双(二甲基硅烷基)乙烷和二苯甲基硅烷基。氨基的甲硅烷基化可以得到一或二-甲硅烷基氨基。氨基醇化合物的甲硅烷基化可以得到N，N，O-三-甲硅烷基衍生物。通过用如金属氢氧化物或氟化铵试剂处理(作为一个独立的反应步骤或在与醇基团的反应中在位进行)，可以容易地使甲硅烷基官能团从甲硅烷基醚官能团上脱去。适当的甲硅烷基化试剂为如三甲基硅烷基氯、叔丁基二甲基硅烷基氯、苯基二甲基硅烷基氯、二苯基甲基硅烷基氯或它们与咪唑或DMF的组合产物。本领域技术人员熟知胺甲硅烷基化和脱去甲硅烷基保护基的方法。由相应的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的方法也是有机化学(包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学)领域的技术人员熟知的。

    在不影响所述分子其余部分的条件下可以脱去保护基。本领域技术人员熟知这些方法，这些方法包括水解、氢解等。优选的方法包括脱去保护基团，如在适当的溶剂体系如乙醇、乙酸等或它们的混合物中，用钯炭通过氢解脱去脱去苄氧基羰基。在适当的溶剂体系如二氧六环或二氯甲烷中，用无机酸或有机酸如盐酸或三氟乙酸脱去叔丁氧基羰基保护基。可以容易地中和产生的氨基盐以产生游离的胺。在本领域技术人员熟知的水解和氢解条件下，可以脱去羧基保护基，如甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯甲基等。

    制备本发明化合物的方法在下面给出。应该注意到所示的方法为通用方法，因为它涉及未指定立体化学的化合物的制备。然而，此类方法一般适用于指定立体化学的那些化合物，如其中基团的立体化学为(S)或(R)的化合物。此外，根据熟知的方法常常可以将具有一种立体化学(如(R))的化合物用来产生具有相对立的立体化学(即(S))的化合物，反之亦然。

                      式I化合物的制备

    根据下列流程I和流程II图示的通用方法，可以制备上述式I代表的本发明的化合物。

                        流程I

    可以用数种类型的吲哚和氮杂吲哚的合成反应来制备本发明的化合物，这些合成方法包括在下列参考文献(见G.Gribble的“吲哚环合成的最新进展-方法和在现代有机合成中的应用”，第145-172页中关于吲哚合成的综述；R.Sundberg和P.V.Nguyen的“5元环系：吡咯和苯并衍生物”，第5章，Comprehensive Heterocyclic Chemistry)以及下列所示的流程中。

    用于制备本发明的新化合物的吲哚和氮杂吲哚的通用合成方法在流程I中说明，其中在Larock及其同事在Tet.Lett.1993，2823-2826中所述的偶合条件(四丁基氯化铵1eq，乙酸钾5eq和三苯膦5％(mol))下，使适当取代的乙炔(II)与邻碘代苯胺(I)或1，2-碘代氨基杂环(例如，2-氨基-3-碘代吡啶)经钯(O)介导的偶合进行偶合，得到为区域异构体的吲哚或氮杂吲哚(III和IV)的混合物，可以通过层析将其分离。在用流程I的通用合成方法制备本发明的新化合物时，最好R1、R2、R3和R4不含有卤素取代的芳基或杂芳基或者本领域技术人员熟知的可能干扰、竞争或抑制环形成反应的其它基团。

    第二种用于本发明的新化合物制备的吲哚和氮杂吲哚的通用合成方法在流程II中说明，其中在酸催化条件下(于190℃、在浓硫酸中：见Herbert等的J.Chem.Soc.C 1969，第1505页；或优选在加热下、在二甲苯中用对-甲苯磺酸催化：见J.Szmuskovicz的美国专利3,565,912)，使适当取代的α-羟基酮(VI)或α-甲硅烷氧基酮(VIa)与适当取代的苯胺或氨基取代的杂环(V)偶合，得到可以经层析分离的区域异构的吲哚(III和IV)，所述杂环如2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、3-氨基-6-氯哒嗪、3-苯基-6-氨基哒嗪、4-氨基吡嗪、3-甲氧基-4-氨基-6-氯哒嗪、4-氨基-2，6-二氯吡啶、4-氨基-2-氯吡啶、4-氨基-5-氰基-2-甲氧基-吡啶、4-氨基-2-甲基吡啶、4-氨基-5-氰基-2-甲氧基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-4，6-二甲基吡啶、2-氨基-5-溴代吡啶、6-氨基烟酰胺、3-氨基-2-氯吡啶、5-氨基-2-氯吡啶、5-氨基-2-甲氧基吡啶、3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶、2，6-二氨基吡啶、2-氨基吡嗪和2，4-二氨基嘧啶，这些化合物均是商业可获得的。当用流程II的通用合成方法制备本发明的新化合物时，优选R1、R2、R3和R4不含有氨基取代的芳基或杂芳基或者本领域技术人员熟知的可能干扰、竞争或抑制环形成反应的其它基团。当取代的苯胺或氨基取代的杂环(V)富含电子时，流程II的通用反应的产率更高。优选当R1、R2、R3或R4代表直接与芳环连接的吸电子基团时，吸电子取代基团应该在流程II中的环形成后引入。

    第三种用于本发明的新化合物制备的吲哚和氮杂吲哚的通用合成方法在流程III中说明，其中将适当的格利雅试剂加至为系统(VII)的2-氨基-1-氰基芳基或杂芳基(如3-氨基-4-氰基吡啶、2-氨基-5-硝基苄腈、2-氨基-6-氟苄腈和2-氨基-5-氯苄腈，这些化合物均是商业可获得的)的氰基官能团上，得到相应的亚胺，将其水解后得到酮(VIII)。

                        流程IIa

                        流程IIb

                        流程III或者，根据Jacini等(Gazz.Chim.Ital.1947，第77卷，第308页)所述，将邻硝基苄腈(如2-甲基-6-硝基苄腈、5-氯-2-硝基苄腈、4-氰基-3-硝基三氟化苯、4，5-二甲氧基-2-硝基苄腈、4-氯-2-硝基苄腈、6-硝基-邻-茴香腈和6-溴-2-氰基-4-硝基苯胺，这些化合物均可由商业获得)转化为2-氨基苄腈。根据流程III所示，用适当的酰氯(IX)(如苯甲酰氯、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、五氟苯甲酰氯、2，4-二氟苯甲酰氯、2，6-二氟苯甲酰氯、2，6-二氯苯甲酰氯、邻-甲苯酰氯、间-茴香酰氯、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯、4-联苯基碳酰氯、4-叔丁基苯甲酰氯、4-正丁基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、2-萘酰氯、2，5-二氟苯甲酰氯、5-(二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰氯、2，3-二氯苯甲酰氯、1-萘酰氯、2-乙氧基-1-萘酰氯和2-萘酰氯，这些化合物均可由商业获得)使氨基芳基或氨基杂环酰化，并根据文献(Furstner等在Tet.Lett.1991，6695-6696中)所述用钛(O)处理后，获得稠合的双环(III)。由相应的商业可获得的苯甲酸，经草酰氯或亚硫酰氯处理，可以制备此类取代的苯甲酰氯(分别参照Tet.Lett.1993，3543-3546；及Julia等的J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1991，第5卷，第1101-1105页)。

                        流程IV

    用于流程I中偶合的乙炔的通用制备方法在流程IV中说明。使适当的芳基或杂芳基醛(XI)与亚磷酸二苯酯(XII)反应，得到醇衍生物(XIII)，随后通过用磷酰氯处理将其转化为氯代衍生物(XIV)。用两个当量的叔丁醇钾处理所得氯甲烷膦酸酯、接着加入适当的醛(XV)，得到所需的用于流程I的乙炔衍生物(II)。

    为说明起见，商业可获得的芳基醛(XI)的实例可包括3-苯氧基苯甲醛、6-溴藜芦醛、2-溴苯甲醛、2-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2-氯-6-氟苯甲醛、邻-茴香醛、2，3-二甲氧基苯甲醛、3-氰基苯甲醛、3-氟-对-茴香醛、3-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛、3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛、3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛、3-甲基-对-茴香醛、4，4’-乙基联苯基-4-甲醛、2-氯-4-二甲基氨基苯甲醛、2，4，5-三乙氧基苯甲醛、1-萘基甲醛、2-甲氧基-1-萘基甲醛、4-甲氧基-1萘基甲醛、4-二甲氨基-1-萘基甲醛、4-甲基-1-萘基甲醛、4-苄氧基-1-萘基甲醛、2-(2，4-二氯苄氧基)-1-萘基甲醛、2-萘基甲醛、1-溴-2-萘基甲醛、6-甲氧基-2-萘基甲醛和7-甲基-2-萘基甲醛。

    为说明起见，商业可获得的杂芳基醛(XI)的实例可包括2，6-二苯基-4-吡啶甲醛、喹啉-3-甲醛、2-氯-3-喹啉甲醛、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛、2-咪唑甲醛、N-1-苄基-2-咪唑甲醛、2-甲基-3-咪唑甲醛、3-咪唑甲醛、2-乙基-4-甲基-3-咪唑甲醛、4-甲基-5-咪唑甲醛和2-苯基-4-咪唑甲醛。

    而且，可以根据本领域技术人员熟知的标准合成转变方法，将商业可获得的杂芳基羧酸或其衍生物转化为杂芳基醛。例如，通过用二异丁基氢化铝处理，可以将杂芳基酯还原为醛。为说明起见，可以被转化为杂芳基醛(XI)的商业可获得的杂芳基羧酸或其衍生物的实例可包括2-氯-6-甲基-4-嘧啶甲酸甲酯、4-羧基嘧啶、2，6-二甲氨基-4-嘧啶甲酸甲酯和4，6-二苯基-2-嘧啶甲酸甲酯。或者，通过锂-卤素交换并用二甲基甲酰胺骤冷阴离子，而将杂芳基卤化物转化为杂芳基醛(XI)。为说明起见，可以被转化为杂芳基醛(XI)的商业可获得的杂芳基卤化物的实例可包括6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶、4-氯-2-甲硫基嘧啶、2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶、4-氯-2-苯基喹啉、4-氯-2-甲基喹啉、4-氯-2-甲基喹啉、4-氯-7-(三氟甲基)喹啉、4-氯-6-甲氧基喹啉、4-氯-2-甲基吡啶、2，5-二甲基-4-溴吡啶、2-乙氧基-4-溴吡啶、3-氨基-4-氯喹啉和3-氨基-4-氯吡啶(注：首先将取代的杂芳基卤化物衍生物的氨基进行适当的保护)。

    可以制备流程II的α-羟基酮(VIa)或α-甲硅烷氧基酮(VIb)，如当R11为4-吡啶基或4-喹啉基时，可以通过产生保护的甲硅烷基醚(XVI)的阴离子并根据流程Va所示使其与N-甲基-N-甲氧基酰胺(XVII)反应(Gallagher等，Biorg.Med.Chem.Lett.1995，1171-1176)。在三乙胺存在下，通过使R12-C(O)Cl(如3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、五氟苯甲酰氯、2，4-二氟苯甲酰氯、2，6-二氟苯甲酰氯、2，6-二氯苯甲酰氯、邻-甲苯酰氯、间-茴香酰氯、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯、4-联苯基碳酰氯、4-叔丁基苯甲酰氯、4-正丁基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、2-萘酰氯、2，5-二氟苯甲酰氯、5-(二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰氯、2，3-二氯苯甲酰氯、1-萘酰氯、2-乙氧基-1-萘酰氯和2-萘酰氯，这些化合物均可由商业获得)与N，O-二甲基羟胺反应，可以获得N-甲基-N-甲氧基酰胺(XVII)。由相应的R12-C(O)OH，经草酰氯或亚硫酰氯处理，可以制备此类酰氯(分别参照Tet.Lett.1993，3543-3546；及Julia等的J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1991，第5卷，第1101-1105页)。

                         流程Va

    或者将根据流程Vb制备的二甲基缩醛(dimethylketal)XX可以用于流程II的方法中，代替α-羟基酮(VIa)和α-甲硅烷氧基(VIb)。通过使二甲氧基缩醛(dimethoxyacetal)XIX阴离子与醛XV反应，可以制备二甲基缩醛XX。根据本领域技术人员熟知的方法，由相应的醛XI(如2，6-二苯基-4-吡啶甲醛、喹啉-3-甲醛、2-氯-3-喹啉甲醛、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛、2-咪唑甲醛、N-1-苄基-2-咪唑甲醛、2-甲基-3-咪唑甲醛、3-咪唑甲醛、2-乙基-4-甲基-3-咪唑甲醛、4-甲基-5-咪唑甲醛和2-苯基-4-咪唑甲醛，这些化合物均可由商业获得)可以容易地制备二甲氧基缩醛XIX。

    或者，通过使2-取代的吲哚或氮杂吲哚(XIX)(如2-(4-氟苯基)吲哚、2-(2-萘基)吲哚和2-(4-氯苯基)吲哚，这些化合物均可由商业获得)与R．-L(其中L为离去基团，如氯、溴、碘等)和类似基团(如4-氯吡啶、4-氯喹啉或4-氯嘧啶，这些化合物均可由商业获得)反应，可以制备吲哚或氮杂吲哚(III)(流程VI)。通过在醚中用甲基溴化镁处理2-取代的吲哚或氮杂吲哚(XIX)、随后加入R11-L并于160℃、在金属钢瓶中加热20小时，可以获得吲哚或氮杂吲哚(III)(美国专利3,551,567)。

                       流程VI

    包括下述以进一步说明用于制备本发明的新化合物的合成方法。流程I中所述的钯介导的偶合反应的具体实例在流程VII中说明，其中使1-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)乙炔(1)和2-碘代苯胺(2)反应，分别得到区域异构的2，3-二取代的吲哚(3)和(4)的1∶4的混合物。通过快速层析分离化合物(4)和化合物(3)。

                        流程VII

    或者，通过流程I所述的钯介导的方法，使取代的乙炔和碘代苯胺偶合。取代的2-碘代苯胺可以购得或者根据本领域技术人员熟知的标准方法制备。例如，用各种碘化试剂像N-碘代琥珀酰亚胺使取代的苯胺衍生物单碘化，得到2-碘代苯胺衍生物。如流程VIII中制备1-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)乙炔(1)所述，可以获得流程IV中所述的取代的乙炔。用磷酰氯处理亚磷酸二苯酯和4-吡啶甲醛(5)的加合物(6)，可以得到氯代衍生物(7)。通过用2.1当量的叔丁醇钾处理氯代衍生物(7)和4-氟苯甲醛(8)，进行缩合和消去反应得到所述炔(1)。

                    流程VIII

    流程IX说明根据流程III的方法(二氧化钛介导的偶合反应)制备取代的吲哚。通过在低温(-78℃)用正丁基锂处理、接着用溴化镁醚合物处理制备4-溴吡啶(10)的格利雅试剂(grignard)。于低温(-50℃)下，将冷却的(10)的格利雅试剂溶液加至氨基苯甲腈(9)中，随后温热至室温。通过用硫酸处理将产生的亚胺(11)水解为苯胺基酮(12)。用4-氟苯甲酰氯(13)使苯胺基酮(12)酰化，得到酮基酰胺(14)。用二氧化钛处理该酮基酰胺(14)完成吲哚(3)的区域特异性合成。

                         流程IX

    流程X说明根据流程II的方法(酸介导的氨基芳基或氨基杂芳基和取代的苯偶姻的缩合)制备吲哚和氮杂吲哚。于高温下，通过用过量的对-甲苯磺酸在二甲苯中处理，进行2，6-二氨基吡啶(15)与1-(4-氟苯基)-2-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-(4-吡啶基)乙酮(16)的缩合，得到氮杂吲哚(17)和(18)，经快速层析可以将它们分离。

    通过在2，3-二取代的吲哚或氮杂吲哚的适当位置的基团(如氨基、羧基、卤代、取代的烷基等基团)上进行反应，可以容易地完成2，3-二取代的吲哚或氮杂吲哚的进一步官能化。流程XI说明使2，3-二取代的氮杂吲哚的6-氨基衍生物(17)官能化。使(17)的6-氨基与N-4-叔丁氧基羰基氨基丁酸(20)的混合酸酐反应，得到N-4-叔丁氧基羰基氨基丁酰基化合物(21)，通过使其暴露于90％三氟乙酸和水1小时，可以将其容易地转化为氨基丁酰基化合物(22)。同样，根据流程XII所示的方法，可以制备氨基烷基磺酰基化合物(26)。

                        流程X

                        流程XI

    通过位置特异性的亲电取代和随后的在新引入的亲电试剂连接点的修饰，可以容易地完成2，3-二取代的吲哚或氮杂吲哚的进一步官能化。例如，在流程XIII中，使N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)与化合物(17)反应以在(17)的5-位引入溴代基团，得到溴代衍生物(27)。用本领域技术人员熟知的方法和试剂，也可以用溴代化合物(27)在5位上引入其它的取代基。同样，通过用N-氟代苯磺酰亚胺可以在(17)的5位上可以引入氟代基团，得到氟代衍生物(28)。或者，可以通过锂卤素交换、随后用N-氟代苯磺酰亚胺使含锂的阴离子骤冷，而将溴代化合物像(27)或其适当的6-氨基和吲哚NH保护的衍生物转化为氟代衍生物(Synlett.187(1991)和Tetrahedron Lett.1631(1992))。这些反应以具体方式例证了在形成吲哚后，通过亲电取代对氮杂吲哚体系的进一步取代。从更广泛的意义上讲，这些反应证明如何将其它的亲电试剂(如碘、Vilsmeier试剂、硝酸等)以具体的方式用于取代氮杂吲哚和吲哚。

                        流程XII

                        流程XIII

                        流程XIV

                        流程XV

    而且，通过用Mitsunobu的条件，可以容易地在吲哚氮上进行2，3-二取代的吲哚或氮杂吲哚的官能化，其中通过用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)处理使适当的醇活化，然后与吲哚或氮杂吲哚化合物反应。例如，在流程XV中，在Mitsunobu条件下使(29)的吲哚氮N-甲基化，然后与NBS反应，得到5-溴-N-1-甲基衍生物、接着去保护得到(32)。

                        流程XVI

                        流程XVII

                        流程XVIII

    而且，通过进行位置特异性亲电卤化、随后进行钯介导的偶合反应引入芳基取代基，可以容易地完成2，3-二取代的吲哚或氮杂吲哚的官能化。或者，通过锂卤素交换、随后用三烷基锡烷基氯(如三丁基锡烷基氯或三甲基锡烷基氯)骤冷，可以将芳基卤化物转化为芳基锡烷。然后在钯(O)存在下，使该芳基锡烷在偶合方法中反应。本领域技术人员熟知钯(O)帮助偶合的各种条件和方法(Jiro Tsuji：钯试剂和催化剂-有机合成的改进，Wiley(1995)和Heck：有机合成中的钯试剂，Academic Press (1985))。

                        流程XIX

                        流程XX

    流程XVI-XXIII说明用钯介导的偶合制备本发明的化合物。例如，流程XVI说明在钯(O)介导的偶合中，使溴代化合物(31)与苯胺(其它的胺也可以，见Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.7901(1994)；Buchwald等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1348(1995)；Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.5969(1994))偶合，得到化合物(33)。或者，如流程XVII所示，使化合物(31)与芳基硼酸偶合，得到苯基取代的衍生物(43)(见Chem.Lett.1405(1989)；Bull.Chem.Soc.Jpn 3008(1988)；Synthesis 184(1989)；Tetrahedron Lett 1523(1990))。

                        流程XXI

                        流程XXII

                        流程XXIII如流程XVIII所例证使溴代化合物(34)偶合到像咪唑样的杂环上，在文献中证明了类似的体系(用四三苯膦钯(O)使(35)加到2-溴代吡啶上，A.S.Bell等，Tetrahedron Lett.5013(1988)和Synthesis 843(1987))。由4-氨基-2-巯基-6-甲基嘧啶，通过转化为相应的2-碘代衍生物(以类似于在Zh.Org.Khim.(1991)2235-2236中可见的溴和溴化氢的条件，用碘和碘化氢)、然后根据流程X所示的方法转化为(37)，可以制备化合物(37)(流程IXX)。以类似于先前所述与4，6-二甲基-2-碘代吡啶偶合的方法(见：Yamanaka等，Chem.Pharm.Bull.4309(1985))，用四三苯膦钯(O)使Reformatsky试剂(38)偶合到碘代衍生物(37)上。

                        流程XXIV由流程XX的化合物(41)，通过还原(如在Rh(DIPAMP)存在下用氢气)，可以直接制备非天然氨基酸。用先前类似转化使用的条件(Pd2(dba)3、(o-tol)3P、Et3N、乙腈，见J.Org.Chem.2584(1991)；Synthesis414(1989)；J.Org.Chem.1289(1991)；Tetrahedron 7151(1990))，通过钯(O)介导的烯酰胺(eneamide)(40)与溴代衍生物(41)的直接偶合，可以获得化合物(41)本身。根据流程XXI所示，用先前类似转化使用的条件(与2，6-二氯吡嗪一起使用的Pd2(dba)3、三苯膦、甲醇、一氧化碳，见Synthesis 923(1990))，可以将溴代衍生物(31)转化为羧甲基衍生物(42)。根据流程XXII所示，用先前类似转化使用的条件(四三苯膦钯(O)、CuI、Et3N，见：Synthesis 728(1984))，可以使乙炔基直接偶合到氮杂吲哚或吲哚上。根据流程X的方法，用商业可获得的3-甲氧基-4-氨基-6-氯-哒嗪，可以获得化合物(44)。根据流程XXIII所示，可以容易地完成适当的2，3-二取代的吲哚或氮杂吲哚的乙烯基官能化。

                        流程XXV根据上述将流程XXIII的溴代衍生物(47)转化为三丁基锡烷衍生物后，用先前类似转化使用的条件(Pd2(dba)3、Ph3As、NMP，见Tetrahedron Lett.4243(1991))，进行钯(O)介导的与三氟甲磺酸乙烯基酯的偶合。用类似于流程X的方法，可以由3-氨基-2-溴代苯胺可以获得化合物(47)。

                        流程XXVI

    根据流程XXIV所示引入硫化物基团可以容易地完成适当的2，3-二取代的吲哚或氮杂吲哚的进一步官能化，或者在吲哚形成前引入硫羟基。硫羟基引入的实例包括烷基硫醇(Rumler等，Pharmazie(1990)657-659)和硫醇本身(Pascual等，Bull.Soc.Chim.Belg.101：297-302(1992))。例如，用硫醇试剂可以取代化合物(50)的氯代基团。在吡啶存在下，通过用叔丁基氢过氧化物处理，可以将硫化物(51)氧化为亚砜(52)(Kagan等，Tetrahedron asymmetry(1990)597-610)，或者进一步氧化为砜(53)(Trost等，Tetrahedron Lett(1981)1287)。

    在吲哚形成(流程I或II)前，可以引入磺酰胺基团，然后根据流程XXV所示进一步官能化。使磺酰胺(56)与过量的氯代甲酸酯反应导致化合物(57)(其中CR3＝-S(O)2-NR22-C(O)-OR20(J.Med.Chem.(1990)2393-2407)的形成。用氢化钠使磺酰胺脱质子化后，使磺酰胺(56)与酰氯反应导致化合物(58)(其中CR3＝-S(O)2-NR22-C(O)-R21(Curran，J.Org.Chem.(1990)4584-4595)的形成。使磺酰胺(56)与异氰酸酯反应导致化合物(59)(其中CR3＝-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21，其中R5＝氢(Howbert等，J.Med.Chem.(1990)2393-2407)的形成。

    根据流程XXVI所示，可以引入取代基CR3＝-NR22-S(O)2-NR5R21。

    首先，在还原胺化反应中使化合物(60)的氨基烷基化，得到化合物(61)。然后使氨基取代基烷基化的化合物(61)与邻-亚苯基硫酸酯反应得到(62)，接着如流程XXVI所示进一步与仲胺反应，得到化合物(63)(其中CR3＝-NR22-S(O)2-NR5R21(Lee等，Bull.Korean Chem.Soc.(1992)，357)。

    另外的制备吲哚和氮杂吲哚的方法包括在下列参考文献中：G.Gribble：吲哚环合成的最新进展-方法和在现代有机合成中的应用，第145-172页；R.Sundberg和P.V.Nguyen：五元环系：吡咯和苯并衍生物，第5章，Comprehensive Heterocyclic Chemistry)。可以理解这些新化合物不限于这些公开的制备方法。

    通过使适当的烷基、芳基、杂芳基、杂环基等格利雅试剂或锂试剂与磺酰氯或二氧化硫反应、接着用卤素(优选氯)氧化，可以制备磺酰基卤化物。烷基、芳基、杂芳基、杂环基等格利雅试剂或锂试剂可以由它们的相应的卤化物(如氯化物或溴化物)化合物制备，这些相应的化合物可以由商业获得，或者可以根据本领域技术人员已知的方法由商业可获得的原料制备。或者，可以在水存在并小心控制条件下，用氯将硫醇氧化为磺酰氯。另外，用试剂如PCl5、SOCl2、ClC(O)C(O)Cl等可以将磺酸转化为磺酰基卤化物，也可以用适当的脱水剂将其转化为酸酐。这些磺酸可以由商业获得，或者可以用本领域熟知的方法由商业可获得的原料制备。可以用亚磺酰基卤化物或氧硫基卤代替磺酰基卤化物制备其中磺酰基分别被亚磺酰基或硫代取代的化合物。根据本领域熟知的方法，例如通过与硫酸、三氧化硫、三氧化硫配合物像DMF(SO3)、吡啶(SO3)、N，N-二甲基乙酰胺(SO3)等反应，使芳环磺化，可以制备芳基磺酸、苯并稠合的杂环基磺酸或杂芳基磺酸。优选通过与DMF(SO3)和SOCl2或ClC(O)C(O)Cl反应，由此类芳族化合物制备这些磺酰基卤化物。这些反应可以逐步进行或在一个反应罐中进行。

    烷基磺酸、芳基磺酸、杂环基磺酸、杂芳基磺酸、烷基硫醇、芳基硫醇、杂环基硫醇、杂芳基硫醇、烷基卤化物、芳基卤化物、杂环基卤化物、杂芳基卤化物等可由商业获得，或者用本领域熟知的标准方法由商业可获得的原料制备。

    在适当的溶剂中，用适当的氧化剂氧化硫醚衍生物，可以将硫醚转化为相应的砜或亚砜。适当的氧化剂包括如过氧化氢、间-过硼酸钠、过硫酸氢钾制剂(过一硫酸钾)、间-氯过苯甲酸、高碘酸等(包括它们的混合物)。适当的溶剂包括乙酸(对间-过硼酸钠而言)，对其它的过酸，包括醚如四氢呋喃和二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺等(包括它们的混合物)。

    上述化学反应是这些反应在本发明化合物制备中最广泛的应用意义上公开的。偶尔，这些反应可能不适用于公开范围的每个化合物。本领域的技术人员可以容易地识别发生该种情况的化合物。在所有这些情况下，或者可以通过本领域技术人员已知的常规改进如通过对于扰基团的适当保护改变成其它常规的试剂、通过对反应条件进行通常的改进等成功地进行这些反应，或者在此公开的或其它常规的反应可以适用于相应的本发明化合物的制备。在所有的制备方法中，所有的原料均是已知的或由已知的原料可以容易地制备。

    本发明也包括本发明化合物的前体药物。前体药物为活性的或非活性的化合物，在将该前体药物给予病人后，通过体内生理作用如水解、代谢等该化合物可以被化学修饰为本发明的化合物。其适合性和有关前体药物制备和使用的技术是本领域技术人员熟知的。关于涉及酯的前体药物的总论见Svensson和Tunek的药物代谢综述165(1985)和Bundgaard的前体药物的设计，Elsevier(1985)。掩蔽羧酸盐阴离子的实例包括各种酯如烷基酯(如甲基酯、乙基酯)、环烷基酯(如环己基酯)、芳烷基酯(如苄基酯、对-甲氧基苄基酯)和烷基羰基氧基烷基酯(如新戊酰氧基甲基酯)。胺可以被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，在体内可以被酯酶裂解释放游离的药物和甲醛(Bungarrd，J.Med.Chem.2503(1989))。而且含有酸性NH基团如咪唑、亚胺、吲哚等的药物可以用N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard的前体药物的设计，Elsevier(1985))。羟基可以被掩蔽为酯和醚。

    无需进一步说明，相信本领域技术人员根据前述可以充分利用本发明。因此，下列优选的具体实施方案仅仅用于说明，而不以任何方式限制公开的内容的其它部分。

    所有的试剂均不经纯化使用。所有的质子和碳NMR光谱均由Varian VXR-300或VXR-400核磁共振光谱仪获得。

    下列实施例说明本发明化合物以及本发明化合物制备中使用的中间体的制备。

                                实施例1

    部分A

    1-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)乙炔(1)

    用1小时，将4-吡啶甲醛(5)(25.0g，0.232mol)滴加至冷却(0℃)的亚磷酸二苯酯(54.0g，0.23mol)和THF(100ml)溶液中。加入完成后，使该反应物升至23℃。16小时后，真空浓缩该反应物，直接经快速层析纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到4-吡啶基-羟甲基二苯基膦酸酯(6)：质谱(CI)342(MH+)。

    将4-吡啶基-羟甲基二苯基膦酸酯(6)(15.3g，46mmol)、二乙基苯胺(4ml)和磷酰氯(50ml)加热至90℃16小时。通过将该反应混合物倾至冰(400g)中使该反应物骤冷。加入碳酸钾至溶液的pH为8，接着用二氯甲烷(3×200ml)萃取。干燥(硫酸镁)后，浓缩该反应物，得到为固体的粗品4-吡啶基-氯代甲基二苯基膦酸酯(7)，将其不经进一步纯化用于下一步骤：质谱(CI)360(MH+)。于23℃、氩气下，将固体叔丁醇钾(3.30g，29.2mmol)加至4-吡啶基-氯代甲基二苯基膦酸酯(7)(5.00g，13.9mmol)、4-氟苯甲醛(8)(2.00g，15.3mmol)和THF(70ml)中。16小时后，用3分钟加入水(200ml)使该反应物骤冷。用1N HCl将该溶液的pH调至7后，用乙酸乙酯(3×350ml)萃取该混合物并干燥(硫酸镁)。真空浓缩后，残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶1洗脱)，得到为固体的1-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)乙炔(1)：质谱(CI)198(MH+)。

    3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吲哚(3)

    将2-碘代苯胺(2)(525mg，2.40mmol)加至乙酸钯(26.9mg，0.120mmol)、三苯膦(31.5mg，0.120mmol)、乙酸钾(1.18g，12.0mmol)四丁基氯化铵(547mg，2.40mmol)、1-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)乙炔(1)(1.0g，4.8mmol)和DMF(20ml)。于氩气下，将该反应物温热至100℃17小时。冷却至23℃后，将该反应物倾至水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，干燥(硫酸镁)，真空浓缩后，残留物经硅胶快速层析纯化(甲醇∶乙酸乙酯1∶19)，得到吲哚(3)和(4)区域异构体的混合物(4∶1)：质谱(CI)298(MH+)。

    部分B

    4-(2-氨基苯甲酰基)吡啶(12)

    于氩气下，用1小时将4-溴吡啶(10)(49.38g，0.254mol，通过分配于乙醚和饱和的碳酸氢盐之间从盐酸盐中游离出来)和乙醚(200ml)加至冷却(-78℃)的正丁基锂(0.381mol，2.5M的己烷溶液)溶液中。于-78℃30分钟后，通过干粉加料漏斗加入溴化镁的乙醚化物(98.37g，0.381mol)。于-78℃1小时后，于-50℃将该反应混合物转移至夹套加料漏斗中，用10分钟将该溶液加至冷却(-50℃)的氨基苯甲腈(15.0g，0.127mol)和苯(400ml)溶液中。将该反应物温热至23℃。16小时后，将该反应物倾至18％硫酸(100ml)中，并消化1小时。用乙酸乙酯(400ml)萃取产生的混合物，用水(3×400ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空浓缩后，残留物经快速层析纯化，梯度洗脱(1L二氯甲烷、1L乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9、1L乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶8、1L乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶7、1L乙酸乙酯∶二氯甲烷4∶6)，得到为固体的4-(2-氨基苯甲酰基)吡啶(12)：质谱(CI)199(MH+)。

    或者，于-78℃，用5分钟将正丁基锂(7.54ml，18.9mmol)加至1-碘代-2-硝基苯(3.76g，15.1mmol)的无水THF(80ml)溶液中。于-78℃40分钟后，一次性加入异烟酸乙酯的无水THF(70ml)溶液。10分钟后，将该反应物温热至0℃10分钟，然后用20ml冰乙酸∶30ml水骤冷。用饱和的碳酸氢钠将pH调至8，用乙酸乙酯(1×500ml)萃取该混合物，用盐水(2×500ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，用120ml的5N氢氧化钠∶甲醇∶水(1∶1∶1)处理该反应混合物。真空去除甲醇后，用乙酸乙酯(1×500ml)萃取该反应混合物，然后干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，残留物经快速层析纯化(梯度洗脱：二氯甲烷100％、20％乙酸乙酯∶二氯甲烷，然后用40％乙酸乙酯∶二氯甲烷)，得到4-(2-硝基苯甲酰基)吡啶。将4-(2-硝基苯甲酰基)吡啶(100mg，0.44mmol)、二氯化锡二水合物(297mg，1.32mmol)和1.1ml浓盐酸温热至100℃10分钟。冷却至23℃后，将该反应物倾至水(10ml)和5N氢氧化钠(14ml)中，接着用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用盐水(1×20ml)洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到4-(2-氨基苯甲酰基)吡啶(12)。

    4-(2-(4-氟-N-苯甲酰氨基)苯甲酰基)吡啶(14)

    于23℃、氩气下，将4-氟苯甲酰氯(78.0mg，0.55mmol)加至4-(2-氨基苯甲酰基)吡啶(12)(100mg，0.50mmol)、三乙胺(0.35ml，2.52ml)和氯仿(5.0ml)中。于23℃24小时后，将该反应物倾至水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取并干燥(硫酸镁)。真空浓缩后，残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶1)，得到4-(2-(4-氟-N-苯甲酰氨基)苯甲酰基)吡啶(14)：质谱(CI)321(MH+)。

    3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吲哚(3)

    于氩气、搅拌下，将石墨(272mg，3.63)和钾(100mg，0.33mmol)在250ml圆底烧瓶中温热至150℃25分钟。通过注射器将THF(30ml)加至上述热的青铜色固体中，接着加入三氯化钛(III)(254mg，1.65mmol)的THF(20ml)悬浮液。将产生的黑色溶液加热至回流1小时。然后用5分钟将4-(2-(4-氟-N-苯甲酰氨基)苯甲酰基)吡啶(14)(100mg，0.33mmol)和THF(20ml)加至热(65℃)的反应混合物中。于65℃1小时后，将该反应物冷却至23℃，通过硅胶垫(20g)过滤。真空浓缩后，残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶1)，得到3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吲哚(3)：质谱(CI)289(MH+)。

    根据上述钛(O)介导的环闭合，用适当的酰氯得到酰胺(X)，使其闭合为吲哚XI，制备下列化合物。应该注意在为2-(3-溴代噻吩)碳酰氯的情况下，酰胺X在噻吩上含有溴原子，但是环闭合(Ti)过程可以从噻吩上去除溴，产生氢取代。

       R12                        MS                      MS3-三氟甲基苯基                371(MH+)                 339(MH+)4-氯苯基                      335(M-H)                 303(M-H)3-甲基苯基                    315(M-H)                 285(MH+)4-吡啶基                      304(MH+)                 272(MH+)1-萘基                        353(MH+)                 321(MH+)2-苯并呋喃基                  341(M-H)                 311(MH+)4-甲基亚磺酰基苯基            347(M-H)2-(3-溴噻吩)                  385(M-H)2-噻吩                                                 275(M-H)

                        实施例2

    3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吲哚(4)

    对部分得自实施例1部分A的化合物(4)∶(3)的4∶1区域异构体进行快速层析纯化(100％乙酸乙酯)，得到纯的(4)：质谱(CI)289(MH+)。

                        实施例3

    6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)

    于氩气下，将1-(4-氟苯基)-2-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-(4-吡啶基)乙酮(16)(3.45g，10.0mmol)、2，6-二氨基吡啶(1.09g，10.0mmol)、对-甲苯磺酸一水合物(13.3g，70.0mmol)和二甲苯(140ml)温热至60℃(注：所有的缩合反应均在防暴屏后进行)。于60℃1小时后，将该反应物加热至135℃3小时。将该反应物冷却至23℃后，从底层的粘产物残留物中倾出顶层的二甲苯和对甲苯磺酸。使下面的产物层在饱和的碳酸氢盐(100ml)和乙酸乙酯(250ml)之间分配。用盐水(1×100ml)洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，残留物经快速层析纯化(2L乙酸乙酯∶己烷7∶3，然后用100％乙酸乙酯)，得到纯的分离的区域异构体(17)：质谱(CI)305(MH+)。

                        实施例4

    6-氨基-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-7-氮杂-吲哚(18)

    经快速层析纯化(100％乙酸乙酯)实施例3的下面的RF产物，得到为固体的(18)：质谱(CI)305(MH+)。

                        实施例5

    6-(4’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(20)

    混合酸酐偶合的通用方法-将氯代甲酸异丁酯(32ml，0.24mmol)滴加至-20℃至30℃的4-叔丁氧基羰基氨基丁酸(19)(50.1mg，0.247mmol)、4-甲基吗啉(124ml，1.23mmol)和THF(2ml)的溶液中。于-20℃至30℃20分钟后，一次性加入6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)(75mg，0.24mmol)和THF(3ml)。将该反应物温热至23℃。于23℃16小时后，将该反应物倾至饱和的碳酸氢盐(80ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，用盐水(1×100ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，残留物经两块制备性层析板(硅胶，2mm厚度，100％乙酸乙酯)纯化，得到为固体的6-(4’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(20)：质谱(CI)489(MH+)。在该方法中，用氯代甲酸乙酯代替氯代甲酸异丁酯。

                        实施例6

    6-(4’-氨基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(21)

    于23℃，将三氟乙酸∶水∶苯甲醚(900ml∶100ml∶39ml)溶液加至6-(4’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(20)(38mg，0.078mmol)中。于23℃1小时后，在通风橱中，通入氮气浓缩该反应物。用2ml乙醚研磨残留物，过滤产生的固体，并用乙醚(3×2ml)洗涤。将(21)的TFA盐溶于2ml含有3当量的1N HCl的水中，随后冷冻干燥，得到6-(4’-氨基-1’-氧代-氨基-)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(21)的盐酸盐。将该盐酸盐用于生物测定或将游离碱用于生物测定，其游离碱可以通过分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢盐之间而获得。干燥(硫酸钠)乙酸乙酯层并真空浓缩，得到为固体的6-(4’-氨基-1’-氧代-丁氨基-)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(21)：质谱(CI)389(MH+)。

                        实施例7

    6-(5’-脲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(26)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(26)：用N-a-t-Boc-瓜氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(5’-脲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(26)：质谱(CI)562(MH+)。

                        实施例8

    6-(5’-脲基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(27)

    根据实施例6的方法，由化合物(26)制备化合物(27)，得到6-(5’-脲基-2’-氧代-3’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(27)：质谱(CI)462(MH+)。

                        实施例9

    6-(6’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(28)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(28)：用N-a-t-Boc-e-Boc-赖氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(6’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(28)：质谱(CI)633(MH+)。

                        实施例10

    6-(6’-氨基-1’-氧代-2’-氨基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(29)

    根据实施例6的方法，由化合物(28)制备化合物(29)，得到6-(6’-氨基-1’-氧代-2’-氨基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(29)：质谱(CI)433(MH+)。

                        实施例11

    6-(5’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(30)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(30)：用N-a-t-Boc-d-Boc-鸟氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(5’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(30)：质谱(CI)619(MH+)。

                        实施例12

    6-(5’-氨基-1’氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(31)

    根据实施例6的方法，由化合物(30)制备化合物(31)，得到6-(5’-氨基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(31)：质谱(CI)419(MH+)。

                        实施例13

    6-(3’-(4-碘代苯基)-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(32)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(32)：用N-a-t-Boc-p-碘代苯基甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-(4-碘代苯基)-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(32)：质谱(CI)678(MH+)。

                       实施例14

    6-(3’-(4-碘代苯基)-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(33)

    根据实施例6的方法，由化合物(32)制备化合物(33)，得到6-(3’-(4-碘代苯基)-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(33)：质谱(CI)578(MH+)。

                        实施例15

    6-(3’-甲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(34)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(34)：用N-a-t-Boc-缬氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-甲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(34)：质谱(CI)504(MH+)。

                        实施例16

    6-(3’-甲基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(35)

    根据实施例6的方法，由化合物(34)制备化合物(35)，得到6-(3’-甲基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(35)：质谱(CI)404(MH+)。

                        实施例17

    6-(4’，4’-二甲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(36)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(36)：用N-a-t-Boc-b-Boc-丁基丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(4’，4’-二甲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(36)：质谱(CI)532(MH+)。

                        实施例18

    6-(4’，4’-二甲基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(37)

    根据实施例6的方法，由化合物(36)制备化合物(37)，得到6-(4’，4’-二甲基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(37)：质谱(CI)432(MH+)。

                        实施例19

    6-(5’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(38)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(38)：用N-t-Boc-5-氨基戊酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(5’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(38)：质谱(CI)504(MH+)。

                        实施例20

    6-(5’-氨基-1’-氧代-戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(39)

    根据实施例6的方法，由化合物(38)制备化合物(39)，得到6-(5’-氨基-1’-氧代-戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(39)：质谱(CI)404(MH+)。

                              实施例21

    6-(6’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(40)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(40)：用N-t-Boc-6-氨基己酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(6’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(40)：质谱(CI)518(MH+)。

                              实施例22

    6-(6’-氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(41)

    根据实施例6的方法，由化合物(40)制备化合物(41)，得到6-(6’-氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(41)：质谱(CI)418(MH+)。

                        实施例23

    6-(3’-环己基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(42)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(42)：用N-a-t-Boc-b-环己基丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-环己基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(42)：质谱(CI)558(MH+)。

                        实施例24

    6-(3’-环己基-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(43)

    根据实施例6的方法，由化合物(42)制备化合物(43)，得到6-(3’-环己基-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(43)：质谱(CI)458(MH+)。

                        实施例25

    6-(4’-叔丁氧基羰基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(44)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(44)：用N-a-t-Boc-b-t-丁基谷氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(4’-叔丁氧基羰基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(44)：质谱(CI)590(MH+)。

                        实施例26

    6-(4’-羧基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(45)

    根据实施例6的方法，由化合物(44)制备化合物(45)，得到6-(4’-羧基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(45)：质谱(CI)434(MH+)。

                        实施例27

    6-(3’-O-叔丁氧基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(46)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(46)：用N-a-t-Boc-O-t-丁基苏氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-O-叔丁氧基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(46)：质谱(CI)562(MH+)。

                        实施例28

    6-(3’-羟基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(47)

    根据实施例6的方法，由化合物(46)制备化合物(47)，得到6-(3’-羟基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(47)：质谱(CI)406(MH+)。

                        实施例29

    6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(48)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(48)：用N-a-t-Boc-D，L-苯基丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-O-叔丁氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(46)：质谱(CI)552(MH+)。

                        实施例30

    6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-D，L-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(49)

    根据实施例6的方法，由化合物(48)制备化合物(49)，得到6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(49)：质谱(CI)452(MH+)。

                        实施例31

    6-(3’-(4-叔丁氧基苯基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(50)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(50)：用N-a-t-Boc-O-t-丁基酪氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-(4-叔丁氧基苯基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(50)：质谱(CI)624(MH+)。

                        实施例32

    6-(3’-(4-羟基苯基)-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(51)

    根据实施例6的方法，由化合物(50)制备化合物(51)，得到6-(3’-(4-羟基苯基)-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(51)：质谱(CI)468(MH+)。

                        实施例33

    6-(3’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(52)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(52)：用N-Boc-b-丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(52)：质谱(CI)476(MH+)。

                        实施例34

    6-(3’-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(53)

    根据实施例6的方法，由化合物(52)制备化合物(53)，得到6-(3’-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(53)：质谱(CI)376(MH+)。

                        实施例35

    6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(54)

    根据实施例5的方法并进行下列取代，制备化合物(54)：用N-Boc-甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(54)：质谱(CI)461(MH+)。

                        实施例36

    6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(55)

    一次性将HCl的二氧六环溶液(4N，无水，0.27ml)加至6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(54)(50.0mg，0.11mmol)、苯甲醚(59ml，0.55mmol)和二氧六环(4ml)中。于23℃30分钟后，在通风橱中通入氮气下浓缩该反应物。用饱和的碳酸氢盐(30ml)稀释残留物，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，并干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，残留物经制备性板层析纯化(两块2mm厚度的硅胶板，乙酸乙酯∶甲醇19∶1)，得到6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(55)：质谱(CI)362(MH+)。

                        实施例37

    6-(甲基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(56)

    将甲磺酰氯(5ml，0.07mmol)滴加至6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)(20mg，0.066mmol)、二甲氨基吡啶(1mg，0.007mmol)和氯仿(3ml)中。于23℃24小时后，再加入4当量的甲磺酰氯。于23℃4小时后，加入氢氧化钠(10N，3ml)。3小时后，用乙酸乙酯(50ml)萃取该混合物，用水(3×15ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，残留物经制备性板层析纯化(两块2mm厚度的硅胶板，乙酸乙酯)，得到6-(甲基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(56)：质谱(CI)383(MH+)。

                        实施例38

    6-(1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(57)

    将6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)(50mg，0.164mmol)和乙酸酐(0.5ml)温热至60℃1小时。冷却至23℃后，用乙酸乙酯(50ml)稀释该反应物，用氢氧化钠(1N，50ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。真空浓缩后得到6-(1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(57)：质谱(CI)347(MH+)。

                          实施例39

    6-(2’-(5-氯代噻吩基)磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(58)

    根据实施例37的方法并进行下列取代制备化合物(58)：用5-氯代噻吩基-2-磺酰氯(4当量)代替甲磺酰氯，经制备性板层析后得到6-(2’-(5-氯代噻吩基)磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(58)：质谱(CI)485(MH+)。

                          实施例40

    6-(苯基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(59)

    根据实施例37的方法并进行下列取代制备化合物(59)：用苯磺酰氯(4当量)代替甲磺酰氯，经制备性板层析后得到6-((2’-(5-氯代噻吩基)-苯基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(58)：质谱(CI)445(MH+)。

                        实施例41

    6-(2’-N-邻苯二甲酰基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(60)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(60)：用N-邻苯二甲酰基甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-N-邻苯二甲酰基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(60)：质谱(CI)492(MH+)。

                        实施例42

    6-(3’-N-邻苯二甲酰基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(61)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(60)：用N-邻苯二甲酰基-b-丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-N-邻苯二甲酰基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(61)：质谱(CI)506(MH+)。

                          实施例43

    3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-4，7-二氮杂-吲哚(62)

    在防暴屏后，将1-(4-氟苯基)-2-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-(4-吡啶基)乙酮(16)(5.44g，15.77mmol)、2-氨基吡嗪(1.00g，10.5mmol)和浓盐酸(30ml)在密封的试管中加热至190℃。于190℃3小时后，使该反应物冷却至23℃，然后用水(100ml)稀释。进一步用浓氢氧化铵稀释至pH为12后，用二氯甲烷(3×200ml)萃取该反应物并干燥(硫酸镁)。真空浓缩后，残留物经快速层析纯化(100％乙酸乙酯)，得到3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-4，7-二氮杂-吲哚(62)：质谱(CI)291(MH+)。

                          实施例44

    6-(2’-N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(63)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(63)：用N-t-Boc-脯氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(63)：质谱(CI)502(MH+)。

                        实施例45

    6-(2’-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(64)

    根据实施例6的方法，由化合物(63)制备化合物(64)，得到6-(2’-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(64)：质谱(CI)402(MH+)。

                        实施例46

    6-(2S’-二甲氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(65)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(65)：用N，N-二甲基苯胺代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-二甲氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(65)：质谱(CI)404(MH+)。

                        实施例47

    6-(2’-二甲氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(66)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(66)：用N，N-二甲基甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-二甲氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(66)：质谱(CI)389(MH+)。

                        实施例48

    6-(2’-N-甲基-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(67)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(67)：用N-Boc-N-甲基-甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-N-甲基-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(67)：质谱(CI)476(MH+)。

                        实施例49

    6-(2’-N-甲基-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(68)

    根据实施例6的方法，由化合物(67)制备化合物(68)，得到6-(2’-N-甲基-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(68)：质谱(CI)376(MH+)。

                        实施例50

    6-(4’-N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(69)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(69)：用N-Boc-异哌啶甲酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(4’-N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(69)：质谱(CI)516(MH+)。

                            实施例51

    6-(4’-异哌啶甲酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(70)

    根据实施例6的方法，由化合物(69)制备化合物(70)，得到6-(4’-异哌啶甲酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(70)：质谱(CI)416(MH+)。

                            实施例52

    6-(4’-甲基亚磺酰基-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(71)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(69)：用N-Boc-L-甲硫氨酸亚砜(非对映体混合物)代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(4’-甲基亚磺酰基-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(71)：质谱(CI)552(MH+)。

                        实施例53

    6-(4’-甲基亚磺酰基-1’-氧代-2’S-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(72)

    根据实施例6的方法，由化合物(71)制备化合物(72)，得到6-(4’-甲基亚磺酰基-1’-氧代-2’S-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(72)：质谱(CI)452(MH+)。

                        实施例54

    6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(73)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(73)：用N-Boc-L-b-(3-吡啶基)-丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(73)：质谱(CI)553(MH+)。

                        实施例55

    6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(74)

    根据实施例6的方法，由化合物(73)制备化合物(74)，得到6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(74)：质谱(CI)453(MH+)。

                        实施例56

    6-(N，N-二叔丁氧基羰基-L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(75)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(75)：用2’-N，N-二-叔丁氧基羰基-L-组氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-N，N-二叔丁氧基羰基-L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(75)：质谱(CI)642(MH+)。

                        实施例57

    6-(L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(76)

    根据实施例6的方法，由化合物(75)制备化合物(76)，得到6-(L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(76)：质谱(CI)542(MH+)。

                        实施例58

    6-(N-叔丁氧基羰基-3(S)1’，2’，3’，4’-四氢-3’-异喹啉基氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(11 4)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(114)：用N-叔丁氧基羰基-3(S)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基甲酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(N-叔丁氧基羰基-3(S)1’，2’，3’，4’-四氢-3’-异喹啉基氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(114)：质谱(CI)564(MH+)。

                        实施例59

    6-(3(S)1’，2’，3’，4’-四氢-3’-异喹啉基氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(115)

    根据实施例6的方法，由化合物(114)制备化合物(115)，得到6-(3(S)1’，2’，3’，4’-四氢-3’-异喹啉基氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(115)：质谱(CI)464(MH+)。

                        实施例60

    6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-叔丁氧基羰基氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(116)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(116)：用N-Boc-R-苯基甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-叔丁氧基羰基氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(116)：质谱(CI)538(MH+)。

                        实施例61

    6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(117)

    根据实施例6的方法，由化合物(116)制备化合物(117)，得到6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(117)：质谱(CI)438(MH+)。

                        实施例62

    6-(2’-苯基-1’-氧代-2’S-N-叔丁氧基羰基氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(118)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(118)：用N-Boc-S-苯基甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-苯基-1’-氧代-2’S-N-叔丁氧基羰基氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(118)：质谱(CI)538(MH+)。

                        实施例63

    6-(2’-苯基-1’-氧代-2’S-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(119)

    根据实施例6的方法，由化合物(118)制备化合物(119)，得到6-(2’-苯基-1’-氧代-2’S-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(119)：质谱(CI)438(MH+)。

                        实施例64

    6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(120)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(120)：用N-Boc-R-N-甲基苯基甘氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(120)：质谱(CI)552(MH+)。

                            实施例65

    6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-甲氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(121)

    根据实施例6的方法，由化合物(120)制备化合物(121)，得到6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-甲氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(121)：质谱(CI)452(MH+)。

                            实施例66

    6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(122)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(122)：用N-Boc-L-丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(122)：质谱(CI)476(MH+)。

                        实施例67

    6-(1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(123)

    根据实施例6的方法，由化合物(122)制备化合物(123)，得到6-(1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(123)：质谱(CI)376(MH+)。

                        实施例68

    6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(124)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(124)：用N-Boc-R-L-苯基丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(124)：质谱(CI)552(MH+)。

                        实施例69

    6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(125)

    根据实施例6的方法，由化合物(124)制备化合物(125)，得到6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(125)：质谱(CI)452(MH+)。

                        实施例70

    6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基-N-甲氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(1 26)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(126)：用N-Boc-L-N-甲基丙氨酸酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(126)：质谱(CI)489(MH+)。

                        实施例71

    6-(1’-氧代-2’S-N-甲氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(127)

    根据实施例6的方法，由化合物(126)制备化合物(127)，得到6-(1’-氧代-2’S-N-甲氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(127)：质谱(CI)389(MH+)。

                        实施例72

    6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-甲基-2-氨基戊基-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(128)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(128)：用N-Boc-L-N-甲基亮氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-甲基-2-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(128)：质谱(CI)532(MH+)。

                        实施例73

    6-(1’-氧代-2’S-N-甲基-4-甲基-2-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(129)

    根据实施例6的方法，由化合物(128)制备化合物(129)，得到6-(1’-氧代-2’S-N-甲基-4-甲基-2-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(129)：质谱(CI)432(MH+)。

                        实施例74

    6-(1’-氧代-2’R-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(130)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(130)：用N-Boc-D-丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(1’-氧代-2’R-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(130)：质谱(CI)476(MH+)。

                        实施例75

    6-(1’-氧代-2’R-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(131)

    根据实施例6的方法，由化合物(130)制备化合物(131)，得到6-(1’-氧代-2’R-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(131)：质谱(CI)376(MH+)。

                        实施例76

    6-(3’-(2-噻吩基)-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(132)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(132)：用N-Boc-L-b-(2-噻吩基)丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-(2-噻吩基)-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(132)：质谱(CI)558(MH+)。

                        实施例77

    6-(3’-(2-噻吩基)-1’-氧代-2’-(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(133)

    根据实施例6的方法，由化合物(132)制备化合物(133)，得到6-(3’-(2-噻吩基)-1’-氧代-2’-(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(133)：质谱(CI)458(MH+)。

                        实施例78

    6-(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(134)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(134)：用(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(134)：质谱(CI)609(MH+)。

                        实施例79

    6-(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(135)

    根据实施例6的方法，由化合物(134)制备化合物(135)，得到6-(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(135)：质谱(CI)509(MH+)。

                        实施例80

    6-(3’-(3-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(136)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(136)：用3-(3’-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-(3-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(136)：质谱(CI)608(MH+)。

                        实施例81

    6-(3’-(3-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(1 37)

    根据实施例6的方法，由化合物(136)制备化合物(137)，得到6-(3’-(3-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(137)：质谱(CI)508(MH+)。

                        实施例82

    6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(1 38)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(138)：用N-a-t-Boc-L-高苯丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(138)：质谱(CI)566(MH+)。

                        实施例83

    6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(139)

    根据实施例6的方法，由化合物(138)制备化合物(139)，得到6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(139)：质谱(CI)466(MH+)。

                        实施例83B

    5-溴-3-(4-吡啶基)-2-(3-三氟甲基苯基)吲哚

    以与处理6-氨基-5-溴-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚同样的方法，用NBS处理3-(4-吡啶基)-2-(3-三氟甲基苯基)吲哚，得到目标化合物：质谱(CI)417(MBr81-H)。

                        实施例84

    6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(D)-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(140)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(140)：用N-a-t-Boc-D-高苯丙氨酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(D)-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(140)：质谱(CI)566(MH+)。

                        实施例85

    6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(D)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(141)

    根据实施例6的方法，由化合物(140)制备化合物(141)，得到6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(D)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(141)：质谱(CI)466(MH+)。

                        实施例86

    6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁氧基羰基-7-氮杂-吲哚(143)

    于80℃，将6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(29)(50mg，0.108mmol)、氯代甲酸异丁酯(42mg，0.325mmol)、N-甲基吗啉(119mg，1.08mmol)、碳酸钾(74.9mg，0.542mmol)和DMF(4ml)加热16小时。冷却至23℃后，用水(20ml)稀释该反应物，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取并干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，将残留物经制备性板层析后，得到6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁氧基羰基-7-氮杂-吲哚(142)。以实施例6的方法将化合物(104)转化为6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁氧基羰基-7-氮杂-吲哚(143)：质谱(CI)462(MH+)。

                        实施例87

    6-(苯基甲氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(144)

    将6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)(100mg，0.329mmol)、苯甲醛(100mg，0.987mmol)和1，2-二氯乙烷(20ml)搅拌15分钟，接着加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(139mg，0.658mmol)。于23℃16小时后，使该反应物分配于乙酸乙酯(200ml)和饱和的碳酸氢盐(80ml)之间。用盐水(80ml)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)。真空浓缩后，将部分残留物经制备性层析，得到6-(苯基甲氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(144)：质谱(CI)395(MH+)。

                        实施例88

    6-(二乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(145)

    根据实施例87的方法，进行下列取代制备化合物(145)：用乙醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(二乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(145)：质谱(CI)361(MH+)。

                        实施例89

    6-(3’-苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(146)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(146)：用苯基氢化肉桂醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(3’-苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(146)：质谱(CI)423(MH+)。

                        实施例906-(2’(R，S)-苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(147)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(147)：用2’-苯基丙醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(2’(R，S)-苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(147)：质谱(CI)423(MH+)。

                        实施例91

    6-(2’(R，S)-乙基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(148)。

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(148)：用2’-乙基己醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(2’(R，S)-乙基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(148)：质谱(CI)417(MH+)。

                        实施例92

    6-氨基-5-氯代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(149)

    根据实施例3的方法并进行下列取代制备化合物(149)：用3-氯-2，6-二氨基吡啶代替2，6-二氨基吡啶，经快速层析后得到6-氨基-5-氯代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(149)：质谱(CI)439(MH+)。

                        实施例93

    6-氨基-5-氟代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(28)

    在防暴屏后，将6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)(250mg，0.822mmol)、N-氟代苯磺酰胺(259mg，0.822mmol)和DMF(4ml)加热至90℃。48小时后，真空浓缩该反应物，残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到6-氨基-5-氟代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(28)：质谱(CI)323(MH+)。

                        实施例94

    6-氨基-5-溴代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(27)

    于23℃，搅拌6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)(250mg，0.822mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.822mmol)和DMF(4ml)。24小时后，真空浓缩该反应物，残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到6-氨基-5-溴代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(27)：质谱(CI)385(MH+Br81)。

                        实施例95

    6-(二异戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(150)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(150)：用3-甲基丁醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(二异戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(150)：质谱(CI)445(MH+)。

                        实施例96

    6-(2’，2’-二甲基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(151)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(151)：用新戊醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(2’，2’-二甲基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(151)：质谱(CI)375(MH+)。

                        实施例97

    6-(异戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(152)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(152)：用3-甲基丁醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(异戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(152)：质谱(CI)375(MH+)。

                        实施例98

    6-(2’-乙基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(153)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(153)：用2-乙基丁醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(2’-乙基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(153)：质谱(CI)389(MH+)。

                        实施例99

    6-(2’-噻吩基甲氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(154)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(154)：用2-噻吩甲醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(2’-噻吩基甲氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(154)：质谱(CI)401(MH+)。

                        实施例100

    6-(3’，3’-二苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(155)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(155)：用苯基氢化肉桂醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(3’，3’-二苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(155)：质谱(CI)541(MH+)。

                        实施例101

    6-(乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(156)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(156)：用乙醛代替苯甲醛，经制备性板层析后得到6-(二乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(156)：质谱(CI)361(MH+)。

                        实施例102

    6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(R，S)-甲基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(157)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(157)：用3-苯基-2-甲基丙酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(R，S)-甲基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(157)：质谱(CI)451(MH+)。

                        实施例103

    6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚(158)

    于0℃，向6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(29)(50.0mg，0.108mmol)、三苯膦(85mg，0.325mmol)、甲醇(13ml，0.791mmol)和二氯甲烷(5ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(51mg，0.325mmol)。将该反应物加热至23℃。2.5小时后，再加入2当量的甲醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯。16小时后，真空浓缩反应物，将残留物经制备性板层析纯化，得到6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚(30)，根据实施例6的方法，将该化合物转化为6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚(158)：质谱(CI)376(MH+)。

                        实施例104

    6-(3’，3’-二甲基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(159)

    根据实施例5的方法并进行下列取代制备化合物(159)：用3，3-二甲基丁酸代替N-t-Boc-g-氨基丁酸，经制备性板层析后得到6-(3’，3’-二甲基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(159)：质谱(CI)403(MH+)。

                        实施例105

    6-(乙氧基羰基氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(160)

    从实施例104的副产物中获得化合物(160)，其中少量未反应的氯代甲酸乙酯使6-氨基官能团酰化，得到6-(乙氧基羰基氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(160)：质谱(CI)377(MH+)。

                        实施例106

    6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚(161)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(161)：用6-(2’S-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚代替6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚，经制备性板层析后得到6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚(161)：质谱(CI)390(MH+)。

                        实施例107

    6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁基-7-氮杂-吲哚(162)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(162)：用6-(2’S-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚代替6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚，用异丁醇代替甲醇，经制备性板层析后得到6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁基-7-氮杂-吲哚(162)：质谱(CI)432(MH+)。

                            实施例108

    6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-环己基甲基-7-氮杂-吲哚(163)

    根据实施例87的方法并进行下列取代制备化合物(163)：用6-(2’S-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚代替6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚，用环己基甲醇代替甲醇，经制备性板层析后得到6-(2’S-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁基-7-氮杂-吲哚(163)：质谱(CI)472(MH+)。

                            实施例109

    用上述一般描述和上述实施例的方法，可以制备表1-7的化合物。

                                    表1

    R                        X4              R                            X4

    丁基                     CH              甲基                         C-CH3

    乙基                     N               乙基                         C-CH(OH)CH3

    丙基                     CH              丙基                         C-CH2OH

    异丙基                   N               异丙基                       C-N(CH3)2

    羟甲基                   N               羟甲基                       C-OCH3

    羟乙基                   CH              羟乙基                       C-CH3

    苄基                     N               苄基                         C-OCF3

    4-甲氧基苄基             N               4-甲氧基苄基                 C-OH

    4-碘代苄基               CH              4-碘代苄基                   C-CH3

    4-吡啶基甲基             N               4-吡啶基甲基                 C-CH3

    3-吡啶基甲基             CH              3-吡啶基甲基                 C-OH

    2-吡啶基甲基             N               2-吡啶基甲基                 C-OCH3

    甲基硫代乙基             N               甲基硫代乙基                 C-CF3

    甲基磺酰基乙基           CH              甲基磺酰基乙基               C-F

    甲基亚磺酰基乙基         N               甲基亚磺酰基乙基             C-CH(OH)CH3

    咪唑基甲基               C-CH3          咪唑基甲基                   C-OCH3

                                            表2

    R11                X3             R11                      X3

    4-吡啶基            C-F             4-(2-氨基咪唑基)          C-CH3

    4-吡啶基            N               4-(2-氨基咪唑基)          C-CH(OH)CH3

    4-吡啶基            C-Br            4-喹啉基                  C-CH2OH

    4-喹啉基            N               4-吡啶基                  C-N(CH3)2

    4-(2-氨基吡啶基)    C-F             4-吡啶基                  C-OCH3

    4-(2-氨基吡啶基)    C-CF3          4-喹啉基                  C-CH3

    4-(2-氨基吡啶基)    N               4-吡啶基                  C-OCF3

    4-喹啉基            C-F             4-吡啶基                  C-OH

    4-喹啉基            C-F2           4-(2-氨基吡啶基)          C-CH3

    4-吡啶基            C-Ph            4-吡啶基                  C-CH3

    4-喹啉基            C-Ph            4-喹啉基                  C-OH

    4-(2-氨基吡啶基)    C-Ph            4-喹啉基                  C-OCH3

    4-喹啉基            C-Cl            4-吡啶基                  C-CF3

    4-(2-氨基吡啶基)    C-Cl            4-(2-乙酰氨基吡啶基)      C-F

    4-(2-氨基咪唑基)    C-F             4-吡啶基                  C-CH(OH)CH3

    4-(2-氨基咪唑基)    C-Br            4-(2-氨基吡啶基)          C-OCH3

    4-吡啶基嘧啶基      C-CF2          4-吡啶基嘧啶基            C-CH3

    4-吡啶基嘧啶基      N               4-吡啶基嘧啶基            C-OH

    4-吡啶基嘧啶基      C-F             4-吡啶基嘧啶基            C-OCH3

    4-吡啶基嘧啶基      C-Cl            4-吡啶基嘧啶基            C-CH(OH)CH3

    4-吡啶基嘧啶基      C-Ph            4-吡啶基嘧啶基            C-Br

                                 表3    

    R11                  R40                R11                        R40

    4-吡啶基              -NH2               4-(2-氨基咪唑基)           -CH3

    4-吡啶基              -NHPh               4-(2-氨基咪唑基)           -Ph

    4-吡啶基              -NHCH3             4-喹啉基                   -Ph

    4-喹啉基              -NH(4-MeOPh)        4-吡啶基                   -Ph

    4-(2-氨基吡啶基)      -NH2               4-吡啶基                   2-噻吩基

    4-(2-氨基吡啶基)      -NHPh               4-喹啉基                   -CH2NH2

    4-(2-氨基吡啶基)      -NHCH3             4-吡啶基                   n-Bu

    4-喹啉基              -NH2               4-吡啶基                   -CH2N(CH3)2

    4-喹啉基              -NHPh               4-(2-氨基吡啶基)           -CH3

    4-吡啶基              -NH(4-MeOPh)        4-吡啶基                   -CH3

    4-喹啉基              -CH2N(CH3)2     4-喹啉基                   -Ch3

    4-(2-氨基吡啶基)      -CH2N(CH3)2     4-喹啉基                   正-丙基

    4-喹啉基              -CH2CH2N(CH3)2 4-吡啶基                   -CH2CH2N(CH3)2

    4-(2-氨基吡啶基)      -CH2NH2          4-(2-乙酰氨基吡啶基)       -CH2CH2N(CH3)2

    4-(2-氨基咪唑基)      -CH2CH2N(CH3)2 4-吡啶基                   -CH2NH2

    4-(2-氨基咪唑基)      -CH2N(CH3)2     4-(2-氨基吡啶基)           -CH2NH2

    4-吡啶基嘧啶基        -NH2               4-吡啶基嘧啶基             2-噻吩基

    4-吡啶基嘧啶基        -NHPh               4-吡啶基嘧啶基             -CH2NH2

    4-吡啶基嘧啶基        -NHCH3             4-吡啶基嘧啶基             n-Bu

    4-吡啶基嘧啶基        -NH(4-MeOPh)        4-吡啶基嘧啶基             -CH3N(CH3)2

    4-吡啶基嘧啶基        -Ph                 4-吡啶基嘧啶基             -CH3

                                             表4

    R10                 X3              R10                       X3

    甲基                 CH               甲基                       C-CH3

    乙基                 N                乙基                       C-CH(OH)CH3

    丙基                 CH               丙基                       C-CH2OH

    异丙基               N                异丙基                     C-N(CH3)2

    -C(O)Ph              N                苄基                       C-OCH3

    -C(O)NH2            CH               -C(O)NH2                 C-CH3

    苄基                 N                4-甲氧基苄基               C-OCF3

    4-甲基氧基苄基       N                4-碘代苄基                 C-OH

    -C(O)NHPh            CH               4-吡啶基甲基               C-CH3

    -C(O)NHEt            N                3-吡啶基甲基               C-CH3

    -C(O)Ph              CH               -C(O)Ph                    C-OH

    -C(O)NH2            N                -C(O)NHEt                  C-OCH3

    甲基                 N                乙基                       C-CF3

    乙基                 CH               甲基                       C-F

    异丁基               N                -C(O)NH2                  C-CH(OH)CH3

    甲基                 C-CH3           甲基                       C-OCH3

                                         表5    

    R12                 X3              R12                       X3

    苯基                 CH               3-氯代苯基                 C-CH3

    苯基                 N                3-氯代苯基                 C-CH(OH)CH3

    3-氯代苯基           CH               4-氟代苯基                 C-CH2OH

    3-氯代苯基           N                4-氟代苯基                 C-N(CH3)2

    4-氟代苯基           N                3-甲硫基苯基               C-OCH3

    4-氟代苯基           CH               3-甲硫基苯基               C-CH3

    1-萘基            N           3-甲基亚磺酰基苯基     C-OCF3

    2-萘基            N           4-氰基苯基             C-OH

    3-甲硫基苯基      CH          4-甲酰氨基苯基         C-CH3

    3-甲硫基苯基      N           4-氟代苯基             C-CH3

    1-萘基            CH          3，4-二氯苯基          C-OH

    3，4-二氯苯基     N           3-甲硫基苯基           C-OCH3

    3-氟甲基苯基      N           3，4-二氯苯基          C-CF3

    3，4-二氯苯基     CH          4-氟代苯基             C-F

    4-甲基氧基苯基    N           4-甲基氧基苯基         C-CH(OH)CH3

    4-甲基氧基苯基    C-CH3      4-甲基氧基苯基         C-OCH3

                              表6    

    R41              X3           R41                 X3

    甲基              CF            甲基                 C-CH3

    -CH2NH2         N             -CH2NH2           C-CH(OH)CH3

    2-(5-氯代噻吩基)  C-Br          2-(5-氯代噻吩基)     C-CH2OH

    -CH2NMe2        N             -CH2NMe2          C-N(CH3)2

    苯基              C-F           苯基                 C-OCH3

    甲基              C-CF3        甲基                 C-CH3

    1-萘基            N             1-萘基               C-OCF3

    2-(5-氯代噻吩基)  C-F           2-(5-氯代噻吩基)     C-OH

    -CH2CH2NH2    C-CF3        -CH2CH2NH2       C-CH3

    苯基              C-Ph          4-羧甲基苯基         C-CH3

    甲基              C-Ph          4-正-丁基氧基苯基    C-OH

    -CH2NH2        C-Ph          1-萘基               C-OCH3

    苯基               C-Cl         甲基                C-CF3

    甲基               C-Cl         -CH2NH2           C-F

    甲基               C-F          甲基                C-CH(OH)CH3

    -CH2NH2          C-Br         -CH2CH2NH2      C-OCH3

    正-丁基            C-CF3       3-(1-哌啶基)丙基    C-CH3

    4-甲基氧基苯基     N            3-(1-哌啶基)丙基    C-OH

    4-氰基苯基         C-F          2-(5-氯代噻吩基)    C-OCH3

    4-正-丁基氧基苯基  C-Cl         -CH2NH2           C-CH(OH)CH3

    甲基               C-Ph         -丁基               C-Br

                                    表7

    X2                  X3          X2                 X3

    -C-C(O)Ph            C-F          N                   C-CH3

    -C-C(O)NHMe          N            C-F                 C-CH(OH)CH3

    -C-C(O)NHMe          C-Br         C-CF3              C-CH2OH

    -C-S(O2)-Et         N            N                   C-N(CH3)2

    -C-C(O)-Bu           C-F          C-Br                C-OCH3

    -CH                  C-CF3       N                   C-CH3

    -C-S(O2)-NHEt       N            -CH                 C-OCF3

    -C-NH-S(O2)-NHCH3  C-F          -CH                 C-OH

    -C-C(O2)Me          C-CF3       C-C(O2)Me         C-CH3

    -CH                  C-Ph         -CH                 C-CH3

    -C-S(O2)-Et         C-Ph         -CH                 C-OH

    -C-C(O)Ph            C-Ph         C-NHEt              C-OCH3

    -CH                  C-Cl         -CH                 C-CF3

    -C-NHEt              C-Cl         -CH              C-F

    -C-NHPr              C-F          -CH              C-CH(OH)CH3

    -CH                  C-Br         -CH              C-OCH3

    -C-NHMe              C-CF3       -CH              C-CH3

    -C-C(O)NHPh          N            C-C(O2)Me       C-OH

    -C-N(Me)-C(O)-Me     C-F          C-F              C-OCH3

    -C-N-S(O2)Me        C-Cl         C-CF3           C-CH(OH)CH3

    -C-NHEt              C-Ph         C-S(O2)-Et      C-Br

                                  表8

    X2                  X3          X2              X3

    -C-NH-C(O)Me         C-F          N                C-CH3

    -C-C(O)NHMe          N            C-F              C-CH(OH)CH3

    -C-C(O)NHMe          C-Br         C-CF3           C-CH2OH

    -C-NH-S(O2)Me       N            N                C-N(CH3)2

    -C-C(O)-Bu           C-F          C-Br             C-OCH3

    -CH                  C-CF3       N                C-CH3

    -C-NH(CO)CH2NH2    N            -CH              C-OCF3

    -C-NH-S(O2)-NHCH3  C-F          -CH              C-OH

    -C-C(O2)Me          C-CF3       C-C(O2)Me       C-CH3

    -CH                  C-Ph         -CH               C-CH3

    -C-S(O2)-Et         C-Ph         -CH               C-OH

    -C-C(O)Ph            C-Ph         C-NHEt            C-OCH3

    -CH                  C-Cl         -CH               C-CF3

    -C-NHEt              C-Cl         -CH               C-F

    -C-NHPr              C-F         -CH               C-CH(OH)CH3

    -CH                  C-Br        -CH               C-OCH3

    -C-NHMe              C-CF3      -CH               C-CH3

    -C-C(O)NHPh          N           -C-C(O2)Me       C-OH

    -C-NH-S(O2)Me       C-F         C-F               C-OCH3

    -C-N-S(O2)Me        C-Cl        C-CF3            C-CH(OH)CH3

    -C-NHEt              C-Ph        C-S(O2)-Et       C-Br

                            表9

    X2                  X3         X2               X3

    -C-NH-C(O)Me         C-F         N                 C-CH3

    -C-C(O)NHMe          N           C-F               C-CH(OH)CH3

    -C-C(O)NHMe          C-Br        C-CF3            C-CH2OH

    -C-NH-S(O2)Me       N           N                 C-N(CH3)2

    -C-C(O)-Bu           C-F         C-Br              C-OCH3

    -CH                  C-CF3      N                 C-CH3

    -C-NH(CO)CH2NH2    N           -CH               C-OCF3

    -C-NH-C(O)CH(Me)NH2 C-F         -CH               C-OH

    -C-C(O2)Me          C-CF3      C-C(O2)Me        C-CH3

    -CH                  C-Ph        -CH               C-C(O)H

    -C-S(O2)-Et         C-Ph        -CH               C-OH

    -C-C(O)Ph            C-Ph        C-NHEt            C-OCH3

    -CH                  C-Cl        -CH               C-CF3

    -C-NHEt              C-Cl        -CH               C-F

    -C-NHPr              C-F         -CH               C-CH(OH)CH3

    -CH                  C-Br        -CH               C-OCH3

    -C-NHMe              C-CF3    -CH               C-CH3

    -C-C(O)NHPh          N         -C-C(O2)Me       C-OH

    -C-NH-S(O2)Me       C-F       C-F               C-OCH3

    -C-N-S(O2)Me        C-Cl      C-CF3            C-CH(OH)CH3

    -C-NHEt              C-Ph      C-S(O2)-Et       C-Br

                          表10

    X2                  X3       X2               X3

    -C-NH-C(O)Me         C-F       N                 C-CH3

    -C-C(O)NHMe          N         C-F               C-CH(OH)CH3

    -C-C(O)NHMe          C-Br      C-CF3            C-CH2OH

    -C-NH-S(O2)Me       N         N                 C-N(CH3)2

    -C-C(O)-Bu           C-F       C-Br              C-OCH3

    -CH                  C-CF3    N                 C-CH3

    -C-NH(CO)CH2NH2    N         -CH               C-OCF3

    -C-NH-C(O)CH(Me)NH2 C-F       -CH               C-OH

    -C-C(O2)Me          C-CF3    C-C(O2)Me        C-CH3

    -CH                  C-Ph      -CH               C-C(O)H

    -C-S(O2)-Et         C-Ph      -CH               C-OH

    -C-C(O)Ph            C-Ph      C-NHEt            C-OCH3

    -CH                  C-Cl      -CH               C-CF3

    -C-NHEt              C-Cl      -CH               C-F

    -C-NHPr              C-F       -CH               C-CH(OH)CH3

    -CH                  C-Br      -CH               C-OCH3

    -C-NHMe              C-CF3    -CH               C-CH3

    -C-C(O)NHPh      N           -C-C(O2)Me       C-OH

    -C-NH-S(O2)Me   C-F         C-F               C-OCH3

    -C-N-S(O2)Me    C-Cl        C-CF3            C-CH(OH)CH3

    -C-NHEt          C-Ph        C-S(O2)-Et       C-Br

                          实施例110

    用下列测定方法鉴定本发明的化合物抑制TNF-α和IL-1-β产生的能力。第二个测定检测经口给予小鼠所述受试化合物后对TNF-α和/或IL-1-β的抑制作用。第三个测定，即胰高血糖素结合抑制的体外测定用于鉴定本发明的化合物抑制胰高血糖素结合的能力。第四个测定，即环加氧酶(COX-1和COX-2)抑制活性的体外测定用于鉴定本发明的化合物抑制COX-1和/或COX-2的能力。

    脂多糖-激活的单核细胞TNF产生的测定

    单核细胞的分离

    体外评价受试化合物抑制细菌脂多糖(LPS)激活的单核细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)的能力。由当地血库获得新鲜残留白细胞(血小板提取后的副产物)，在Ficol-Paque Plus(Pharmacia)中经梯度离心分离外周血单核细胞(PBMCs)。将PBMCs以2×106/ml的浓度悬浮于DMEM(补充有2％FCS(10mM)、0.3mg/ml谷氨酸盐、100U/ml青霉素G和100mg/ml硫酸链霉素)(完全培养基)中。将细胞以200μl/孔接种于Falcon平底的96孔培养板中，并于37℃、6％二氧化碳中培养过夜。每孔用200μl新鲜培养基洗涤去除非贴壁细胞。向含有贴壁细胞(约70％的单核细胞)的各孔中再补充100μl新鲜培养基。

    受试化合物储备液的制备

    将受试化合物溶于DMZ中。将化合物储备液制备为最初浓度为10-50μM。用完全培养基将储备液稀释为起始的20-200μM。然后将每个化合物用完全培养基制备成9个两倍系列稀释液。

    用受试化合物处理细胞并用脂多糖激活TNF产生

    将100μl各受试化合物稀释液加至含有贴壁单核细胞和100μl完全培养基的微量滴定孔中。将单核细胞与受试化合物一起培养60分钟，然后向各孔中加入25μl含有30ng/ml得自大肠杆菌K532的脂多糖的完全培养基。将细胞再培养4小时。然后取出培养基上清液，用ELISA对上清液中存在的TNF定量。

    TNF ELISA

    用3μg/ml的鼠抗-人TNFa Mab(R&D Systems#MAB 210)，150μl/孔，包被平底96孔Corning High Binding ELISA酶标板过夜(4℃)。然后于室温下，用补充有20mg/ml BSA、不含氯化钙的ELISA缓冲液(标准ELISA缓冲液：20mM，150mM氯化钠，2mM氯化钙，0.15mM硫柳汞，pH7.4)封闭各孔，200μl/孔。洗涤培养板并补充100μl受试上清液(1∶3稀释)或标准品。标准品由11个对1ng/ml重组人TNF(R&D Systems)的储备液进行1.5倍系列稀释组成。于室温下，将培养板于定轨摇床(300rpm)上孵育1小时，洗涤并将每孔再补充100μl的0.5μg/ml以4∶1的比例生物素化的山羊抗人TNFa(R&D systems#AB-210-NA)。将培养板孵育40分钟，洗涤并将每孔再补充100μl浓度为0.02μg/ml的碱性磷酸酶-共轭的链霉抗生物素(JacksonImmunoResearch#016-050-084)。将培养板孵育30分钟，洗涤并将每孔再补充200μl 1mg/ml的对-硝基苯磷酸。30分钟后，在Vmax读板仪上于405nm处进行读板。

    数据分析

    将标准曲线数据拟合为二级多项式，并根据该浓度方程由TNF-α的OD计算未知的TNF-α的浓度。然后用二级多项式将TNF的浓度对受试化合物的浓度作图。随后可以用该方程计算受试化合物引起TNF产生减少50％的浓度。

    下列化合物的IC50小于20μM：3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吲哚(3)；6-氨基-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-7-氮杂-吲哚(18)；6-(4’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(21)；6-(4’-氨基-1’-氧代-丁氨基-)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(22)；6-(5’-脲基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(64)；6-(5’-脲基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(65)；6-(6’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(66)；6-(6’-氨基-1’-氧代-2-氨基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(67)；6-(4’-氨基-1’-氧代-丁氨基-)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(22)；6-(5’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-2’-叔丁氧基羰基氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(68)；6-(5’-氨基-1’氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(69)；6-(3’-甲基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(73)；6-(4’，4’-二甲基-1’-氧代-2’-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(75)；6-(5’-氨基-1’-氧代-戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(77)；6-(6’-氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(79)；6-(3’-环己基-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(81)；6-(4’-羧基-1’-氧代-2’-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(83)；6-(3’-羟基-1’-氧代-2’氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(85)；6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-D，L-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(87)；6-(3’-氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(91)；6-(2’-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(29)；6-(甲基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(93)；6-(1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(94)；6-(2’-(5-氯代噻吩基)磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(95)；6-(3’-N-邻苯二甲酰基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(98)；3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-4，7-二氮杂-吲哚(99)；6-(2’-N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(100)；6-(2’-L-脯氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(101)；6-(2’-二甲氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(103)；6-(4’-甲基亚磺酰基-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(108)；6-(4’-甲基亚磺酰基-1’-氧代-2’S-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(109)；6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-叔丁氧基羰基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(110)；6-(3’-(3-吡啶基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(111)；6-(N，N-二叔丁氧基羰基-L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(112)；6-(L-组氨酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(113)；6-(3(S)1’，2’，3’，4’-四氢-3’-异喹啉基氧代-氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(115)；6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(125)；6-(1’-氧代-2’S-N-甲基-4-甲基-2-氨基戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(129)；6-(3’-(2-噻吩基)-1’-氧代-2’-(L)-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(133)；6-(3’-(4-叠氮基苯基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(135)；6-(3’-(3-苯并噻吩基)-1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(137)；6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(L)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(139)；6-(4’-苯基-1’-氧代-2’-(D)-氨基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(141)；6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-异丁氧基羰基-7-氮杂-吲哚(143)；6-(2’(R，S)-苯基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(147)；6-(2’(R，S)-乙基己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(148)；6-氨基-5-氟代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(28)；6-氨基-5-溴代-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(27)；6-(2’，2’-二甲基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(151)；6-(异戊氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(152)；6-(2’-乙基丁氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(153)；6-(2’-噻吩基甲氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(154)；6-(乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(156)；和6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-7-氮杂-吲哚(158)。

    下列化合物的IC50小于1μM：6-氨基-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(17)；6-(3’-(4’-碘代苯基)-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(71)；6-(3’-(4-羟基苯基)-1’-氧代-2’-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(89)；6-(2’-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(92)；6-(2S’-二甲氨基-1’-氧代-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(102)；6-(2’-N-甲基-叔丁氧基羰基氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(104)；6-(2’-N-甲基-氨基-1’-氧代-乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(105)；6-(4’-N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(106)；6-(4’-异哌啶甲酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(107)；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(117)；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’S-氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(119)；6-(2’-苯基-1’-氧代-2’R-N-甲基氨基乙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(121)；6-(1’-氧代-2’S-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(123)；6-(1’-氧代-2’S-N-甲基氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(127)和6-(1’-氧代-2’R-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚(131)。

    以类似于上述测定LPS诱导的单核细胞释放TNF-α的方法，通过用本领域技术人员熟知的方法测定IL-1β、IL-6和/或IL-8的浓度也可以证明本发明的化合物抑制LPS诱导的单核细胞释放IL-1β、IL-6和/或IL-8的能力。

    已经证明从本发明化合物中选择的化合物在下列炎症模型中具有抗炎特性：角叉藻聚糖(carrageenan)诱导的爪水肿模型(C.A.Winter等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.(1962)，第111卷，第544页；K.F.Swingle，在R.A.Scherrer和M.W.Whitehouse编辑的“抗炎药物、化学和药理学”第13-II卷，Academic，纽约，1974，第33页)和胶原蛋白诱导的关节炎模型(D.E.Trentham等，J.Exp.Med.(1977)，第146卷，第857页；J.S.Courtenay，Nature(New Biol.)(1980)，第283卷，第666页)。而且已经表明从该类中选择的化合物在LPS小鼠模型中具有体内活性，在本发明的化合物存在下血清TNF-α水平降低。

    在小鼠中抑制LPS诱导的TNF-α产生

    在注射脂多糖(2mg/kg，静脉)前30分钟，给予雄性DBA/1LACJ小鼠溶媒或在溶媒中的受试化合物(溶媒含有0.5％西黄蓍胶的0.03N盐酸溶液)。LPS注射90分钟后，收集血液，经ELISA分析血清中TNF水平。

    用CHO/hGLUR细胞进行125I-胰高血糖素结合筛选

    该测定方法述于WO 97/16442，在此引入其公开内容作参考。

    试剂

    可以如下制备试剂：(a)新鲜制备1M o-二氮杂菲(Aldrich)(198.2mg/ml乙醇液)；(b)新鲜制备0.5M DTT(Sigma)；(c)蛋白酶抑制剂混合物(1000X)：每ml DMSO中含有5mg亮抑蛋白酶肽、10mg苄脒、40mg杆菌肽和5mg大豆胰蛋白酶抑制剂，分装，于-20℃储存；(d)250μM人胰高血糖素(Peninsula)：将0.5mg溶解于小瓶中的575μl0.1N乙酸中(对于非特异性结合测定，1μl产生1μM终浓度)，并分份于-20℃储存；(e)测定缓冲液：20mM Tris(pH7.8)，1mM DTT和3mM o-二氮杂菲；(f)含有0.1％BSA的测定缓冲液(仅用以稀释标记物，测定中其终浓度为0.01％)：10μl 10％BSA(热-灭活)和990μl测定缓冲液；(g)125I-胰高血糖素(NEN，受体级，2200 Ci/mmol)：用含有BSA(测定的最终浓度约为50pM)的测定缓冲液稀释至5000cpm/25μl。

    收获测定用的CHO/hGLUR细胞

    1.从汇合烧瓶中取出培养基，然后用PBS(不含Ca、Mg)和不含酶的离解液((Dissociation Fluid)(Speciality Media，Inc.)各洗涤一次。

    2.加入10ml不含酶的解离液并于37℃保持约4分钟。

    3.轻弹使细胞离壁，研磨，取出一份进行计数，将其余的于1000rpm离心5分钟。

    4.将沉淀以每100μl中75000个细胞悬浮于测定缓冲液中。

    在相同的测定体积中，可用CHO/hGLUR细胞的膜制备物代替全细胞。在每批的基础上测定膜制备物的最终蛋白浓度。

    测定

    通过在式I化合物存在下，测定125I-胰高血糖素结合的减少进行胰高血糖素结合抑制的测定。如下将各种试剂在120μL测定缓冲液中混合：  化合物/     250μM     125I-胰高血 CHO/hGLU  溶媒      胰高血糖素      糖素       R细胞总结合+化合物非特异性结合  --/5μl      --          25μl       100μl  5μl/--      --          25μl       100μl  --/5μl      1μl        25μl       100μl

    于22℃，将该混合物在振荡器上以275rpm振荡孵育60分钟。用Innotech Harvester或Tomtec Harvester将该化合物于预浸泡(0.5％聚乙基亚胺(polyethylimine)(PEI))的GF/C滤垫上过滤，用20mM冰冷的Tris缓冲液(pH7.8)洗涤四次。用γ-闪烁计数仪测定滤膜的放射活性。

    以类似于上述测定LPS诱导的单核细胞释放TNF-α的方法，通过用本领域技术人员熟知的方法测定IL-1β、IL-6和/或IL-8的浓度也可以证明本发明的化合物抑制LPS诱导的单核细胞释放IL-1β、IL-6和/或IL-8的能力。

    环加氧酶酶活性测定

    通过暴露于佛波酯分化的人单核细胞的白血病细胞系THP-1仅表达COX-1；人骨肉瘤细胞系143B主要表达COX-2。常规用补充10％FBS的RPMI完全培养基培养THP-1细胞，而用补充10％胎牛血清的极限必需培养基(MEM-10％FBS)培养人骨肉瘤细胞(HOSC)；所有细胞孵育均于37℃在含有5％二氧化碳的湿化环境中进行。

    COX-1测定

    制备THP-1细胞进行COX-1测定时，使THP-1细胞生长至汇合成片，用含有2％FBS和10mM佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(TPA)的RPMI分为3份(split 1∶3)并在振荡器(以防止附着)上孵育48小时。沉淀细胞(并以2.5×106细胞/毫升的浓度悬浮于Hank’s BufferedSaline(HBS)中)，以5×105细胞/毫升的密度接种于96孔培养板中。用HBS稀释受试化合物，加至所需的终浓度，并将细胞再孵育4小时。以30mM的终浓度加入花生四烯酸，于37℃将细胞孵育20分钟，根据下述测定酶活性。

    COX-2测定

    进行COX-2测定时，将分会合的HOSC用胰蛋白酶消化，以3×106细胞/毫升悬浮于含有人IL-1b 1ng/ml的MEM-FBS中，以每孔3×104细胞的密度接种于96孔组织培养板中，于振荡器上孵育1小时以均匀分布细胞，随后再静态孵育2小时使细胞附着。然后将培养基更换为含有2％FBS和1ng/ml人IL-1b的MEM(MEM-2％FBS)，并将细胞孵育18-22小时。将培养基换为190ml MEM后，加入10ml用HBS稀释的受试化合物至所需的浓度，将细胞孵育4小时。去除上清液，并更换为含有30mM花生四烯酸的MEM，于37℃将细胞孵育20分钟，根据下述测定酶活性。

    COX活性测定

    用花生四烯酸孵育后，通过加入1N HCl终止反应，随后用1NNaOH中和并离心沉淀细胞碎片。通过采用得自商业的ELISA(试剂盒)(Neogen#404110)测定PGE2的浓度，测定HOSC和THP-1细胞上清液中环加氧酶的酶活性。用PGE2的标准曲线进行校准，并将商业可获得的COX-1和COX-2抑制剂作为标准对照。

    下列化合物在环加氧酶测定中显示活性，它们的IC50值为20μM或更小：6-(6’-氨基-1’-氧代-己氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚和6-(1’-氧代-2’S-N-甲氨基-丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚。

    下列化合物在环加氧酶测定中显示活性，它们的IC50值为5μM或更小：6-(3’-苯基-1’-氧代-2’-D，L-氨基丙氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚、6-(甲基磺酰氨基)-3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚和3-(4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-7-氮杂-吲哚。

    本发明进一步涉及本发明的化合物在生产用于预防和治疗TNF-α介导的急性或慢性疾病的药物中的用途。此外，本发明的药物可以用于治疗IL-1、IL-6和/或IL-8在其中起作用的疾病的药物生产中。而且，本发明的药物可以用于镇痛药物和治疗疼痛疾病如痛觉过敏的药物生产中。本发明的化合物也可以通过抑制人花生四烯酸/前列腺素通路的酶而用于预防前列腺素产生的药物的生产中。

    本发明也涉及包括本发明的化合物和药学上可接受的载体以及(如果需要)其它活性组分的药用组合物。可以通过适当的途径给予本发明的化合物，最好以适合该途径的药用组合物形式并且以所需治疗的有效量给予。本领域技术人员可以容易地确定阻止疾病发展或预防与该疾病相关的组织破坏所需的本发明化合物的治疗有效量。

    所有本发明的化合物均可以用于预防和治疗TNF-α介导的疾病。这些化合物也可以用于预防和治疗IL-、IL-6和IL-8在其中起作用的疾病。本发明的化合物最好用于预防和治疗类风湿性关节炎；骨关节炎；类风湿性脊椎炎；痛风性关节炎；炎性肠疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；节段性回肠炎；过敏性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏症；接触性皮炎；哮喘；用于抗病毒治疗，包括那些对TNF-α抑制敏感的病毒：HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2以及带状疱疹病毒)；(用于)肌肉退化；恶病质；Reiter氏综合征；II型糖尿病；骨吸收疾病；移植物抗宿主反应；缺血再灌注损伤；脑创伤；动脉粥样硬化症；阿尔茨海默氏病；多发性硬化病；脑型疟；败血症；脓毒性休克；中毒性休克综合征；感染引起的发烧或肌痛的治疗。

    除抑制TNF-α产生外，本发明的化合物也可以降低其它细胞因子的水平，这些细胞因子包括(但不限于)IL-1、IL-6或IL-8。将这些炎性细胞因子的高水平降低至基础水平或基础水平以下有利于多种疾病的控制、减缓发作或可能改善多种疾病。

    本发明提供治疗细胞因子水平升高的疾病的方法，该方法包括给予有效量的本发明的化合物。本发明的化合物可以用于人或其它哺乳动物的疾病预防和急性或慢性治疗中，这些疾病由哺乳动物细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞和神经胶质细胞)过高或失控地产生IL-1、IL-6、IL-8和/和TNF-α而恶化或介导。更优选本发明涉及降低需要的哺乳动物TNF-α和/或IL-1水平的方法，该方法包括给予有效量的本发明的化合物或其药用组合物。此外，本发明涉及降低需哺乳动物IL-6和/或IL-8水平的方法，该方法包括给予有效量的本发明的化合物或其药用组合物。

    因此，本发明的化合物或其药用组合物可以用于治疗或预防多种疾病，包括类风湿性关节炎、佩吉特氏病、骨质疏松、多发性骨髓瘤、葡萄膜炎、急性和慢性骨髓性白血病、胰腺β细胞破坏、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、牛皮癣、节段性回肠炎、过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏症、接触性皮炎、哮喘、肌肉退化、恶病质、Reiter氏综合征、I型和II型糖尿病、骨吸收疾病、移植物抗宿主反应、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化症、脑创伤、阿尔茨海默氏病、中风、心肌梗塞、多发性硬化病、脑型疟、败血症、脓毒性休克、中毒性休克综合征，由于感染引起的发烧或肌痛。HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)以及带状疱疹，本发明的化合物和方法对所有这些对TNF-α和/或IL-1抑制或胰高血糖素拮抗作用敏感的病毒均产生有利的作用。

    本发明的化合物也具有镇痛性质，因此可以用于治疗疼痛疾病如用于IL-1过量产生的痛觉过敏。本发明的化合物也可以通过抑制人花生四烯酸/前列腺素通路的酶，包括环加氧酶(WO 96/03387，在此引入作参考)而阻止前列腺素的产生。

    由于本发明的化合物具有降低TNF-α和IL-1的浓度或抑制胰高血糖素与其受体结合的能力，因此在与阻断这些作用有关的生理学研究中，它们也可被用作研究工具。

    另一方面，本发明包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐在生产治疗由TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介导的急性或慢性疾病(包括前述的那些疾病)的药物中的用途。

    再一个方面，本发明提供药用组合物，它包括降低TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8有效量和/或降低血浆葡萄糖水平有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂以及(如果需要)其它活性组分。可以通过适当的途径给予本发明的化合物，最好以适合该途径的药用组合物形式并且以所需治疗的有效量给予。本领域技术人员可以应用标准方法容易地确定阻止疾病发展或预防与该疾病相关的组织破坏所需的本发明化合物的治疗有效量。

    在治疗TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8介导的疾病和/或高血糖时，可以经口、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部以单位剂型给予本发明的化合物，这些单位剂型含有常规的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒。在此所用术语胃肠外包括皮下、静脉、肌内、胸骨内、输注技术或腹膜内。

    在预防或治疗疾病时，可以经口、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部以单位剂型给予本发明的化合物，这些单位剂型含有常规的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒。在此所用术语胃肠外包括皮下、静脉、肌内、胸骨内、输注技术或腹膜内。

    可以与载体物质结合生产单位剂型的活性组分的量取决于治疗的宿主和具体的给药模式。

    用本发明的化合物和/或本发明的组合物治疗疾病时的给药方案取决于多种因素，包括如疾病的类型，病人的年龄、体重、性别和健康状况，疾病的严重程度，给药途径，药理学考虑如使用的具体化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学模式，是否使用释药系统以及是否将该化合物作为药物组合的一部分给予。因此给药方案可能变动很大。所以对于在此公开的所有方法而言，可使用每公斤体重每天约0.01mg-80mg、优选每公斤体重每天约0.5mg-30mg，更优选每公斤体重每天约1mg-15mg的剂量水平。可以根据制药常规方法，对本发明的药用活性化合物进行加工以生产用于患者(包括人的哺乳动物)给药的药物。

    口服给药时，所述药用组合物可以为如胶囊剂、片剂、悬浮剂或液体的形式。优选以含有一定量的活性组分的单位剂型制备药用组合物。如可以含有约1-250mg、优选约25-150mg活性组分。根据患者的状况和其它因素，人或其它哺乳动物的适当的日剂量可以在很大范围内变化。

    也可以将本发明的化合物以与适当的载体包括生理盐水、葡聚糖或水的组合物形式注射给药。胃肠外每日剂量的给药方案为每公斤总体重约0.1-约80mg、优选每公斤体重约0.5-约30mg、更优选约1mg-15mg。

    根据已知的技术，用适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，可以配制注射制剂如无菌可注射的水溶性或油溶性悬浮液。所述无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。在可以使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常规可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可以用于注射剂的制备中。

    通过将所述药物与适当的非刺激性赋形剂如可可油和聚乙二醇混合，可以制备用于药物直肠给药的栓剂，它们在常温下为固体，但是在直肠温度为液体，因此在直肠中可以融化并释放药物。

    本发明化合物的适当的局部剂量为0.1mg-150mg，每日分1-4次、优选2或3次给药。局部给药时，活性组分可含有制剂重量的0.001％-10％(w/w)如1％-2％(w/w)，尽管它可含有多至10％(w/w)，但是优选不超过5％(w/w)、更优选不超过制剂的0.1％-1％。适合局部给药的制剂包括适合渗入皮肤的液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、膏剂、霜剂或糊剂以及适合眼、耳或鼻给药的滴剂。

    给药时，通常将本发明的化合物与一种或多种适合指定的给药途径的辅助剂混合。可以将所述化合物与下列物质混合并制成片剂或胶囊用于常规给药：乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。或者，将本发明的化合物溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、西黄蓍胶、苄醇和/或各种缓冲液中。其它的辅助剂和给药方式是制药领域熟知的。所述载体或稀释剂包括延时材料，如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或其它本领域熟知的材料。

    可以以固体形式(包括颗粒剂、粉剂或栓剂)或以液体形式(如溶液、悬浮剂或乳剂)制备所述药用组合物。可以使这些药用组合物经历常规制药操作如灭菌和/或可含有常规辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。

    经口给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，可以将所述活性组分与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实践中，此类剂型也可以包括除惰性稀释剂外的物质，如润滑剂像硬脂酸镁。如果为胶囊剂、片剂和丸剂，那么这些剂型也可以含有缓冲剂。也可以制备具有肠包衣的片剂和丸剂。

    经口给药的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域通常使用的惰性稀释剂如水。此类组合物也可以含有辅助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

    本发明的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，因此可以以旋光异构体形式以及外消旋物或非外消旋物混合物的形式存在。根据常规方法如通过用旋光活性的酸或碱处理形成非对映异构体盐对外消旋混合物进行拆分，可以获得旋光异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映异构体的混合物，接着从这些盐中游离旋光活性的碱。分离旋光异构体的不同方法包括使用选择的最佳手性层析柱以使对映体的分离最大化。另一个方法包括通过使本发明的化合物与活化形式的旋光纯的酸或与旋光纯的异氰酸酯反应而合成共价的非对映异构体分子。通过常规的方法如层析、蒸馏、结晶或升华分离合成的非对映异构体，然后水解以释放对映体纯的化合物。用旋光活性的原料，同样可以获得旋光活性的本发明的化合物。这些异构体可以为游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

    可以使用衍生自无机酸或有机酸的盐形式的本发明的化合物。这些盐包括(但不限于)：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、磷酸甘油酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、肌酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。而且含有碱性氮的基团可以用下列试剂季铵化：低级烷基卤化物像甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯像硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯，长链卤化物如癸基、十二烷基、十四戊基和十八戊基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物像苄基和苯乙基溴化物等。因此可以获得水或油溶性或分散产物。

    可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸像盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸像草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其它与碱金属或碱土金属形成的盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或者与有机碱形成的盐。

    尽管本发明的化合物可以作为单独的活性药物给药，然而它们也可以与一种或多种其它药物组合使用。当作为组合给药时，可以将这些治疗药物配制成独立的组合物同时给药或不同时给药，或者可以作为单一组合物给予治疗药物。

    上述仅仅说明本发明，而不用于将本发明限制于公开的化合物。对于本领域技术人员显而易见的修改和变化均包括在本发明的范围和宗旨中，而所述范围和宗旨在所附的权利要求书中定义。

    从前面说明中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不偏离本发明宗旨和范围的情况下，可以对本发明作各种变化和修改以使其适用于各种用途和条件。