《2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103570583 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570583 A (21)申请号 201310560079.9 (22)申请日 2013.11.12 C07C 255/37(2006.01) C07C 253/14(2006.01) (71)申请人 湖南化工研究院 地址 410007 湖南省长沙市芙蓉中路二段 251 号 (72)发明人 罗先福 王宇 毛春晖 陈明 臧阳陵 (74)专利代理机构 湖南兆弘专利事务所 43008 代理人 杨慧 (54) 发明名称 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的制备 方法 (57) 摘要 本。
2、发明公开了一种以呋喃酚副产物 4-(2- 甲 基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备2-(3,4-二甲 氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的方法， 化学反应式为 ： 本发明具有 产品 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈含量 高， 质量含量为 98.5 99.5%， 产品 2-(3,4- 二 甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈收率高， 总收率为 65.6% 79.7%， 起始原料为呋喃酚生成过程中的 副产物 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚， 原料易 得、 成本低廉， 并且具有环保效益， 工艺简单， 有利 于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 。
3、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103570583 A CN 103570583 A 1/1 页 2 1.2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的制备方法， 其特征在于以呋喃酚副产物 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚为原料， 与硫酸二甲酯、 氢氧化钠进行甲氧基化反应得到 1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯， 然后在正丁醇溶剂中在碱和相转移催化剂作用下发 生异构化反应得到 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯， 再在自由基 HBr、 溶剂存在下发 生自由基加成反应得到 。
4、4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯， 最后与氰化试剂 NaCN 在催化剂三乙胺作用下发生腈化反应得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈， 化学反应 式为 ： 所述异构化反应中所用碱为 KOH， 所用相转移催化剂为 PEG-400， 自由基加成反应中所 用溶剂为正己烷、 环己烷、 正庚烷、 正辛烷中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法， 其特征在 于 ： 在甲氧基化反应中， 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚硫酸二甲酯氢氧化钠的摩尔 配比为 1 1.1 3.3 2.4 6.8， 甲氧基化反应温度 50。
5、 90， 反应时间 3 6h ； 在异构化反应中， 溶剂正丁醇的用量为 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯质量的 0.55倍， 1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与KOH、 PEG-400的质量比为10010 30 1 10， 异构化反应温度 60 110， 反应时间 3 8h ； 在自由基加成反应中， 溶剂正己烷或环己烷、 正庚烷、 正辛烷的用量为 1,2- 二甲氧 基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯体积的 3 8 倍， 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯与 HBr 的摩尔配比为 1 1 3， 自由基加成反应温度 60 100， 反应时间 0.5。
6、 2h ； 在腈化反应中， 4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯与NaCN摩尔比为1:11.5， 催化剂三乙胺的量为4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯摩尔量的5%， 氰化反应温度 60 100， 氰化反应时间 1 8h。 3.根据权利要求1所述的2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法， 其特征在 于原料 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚， 是用呋喃酚精馏残液通过高真空精馏得到， 所得 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚的质量百分含量大于 90%。 权 利 要 求 书 CN 103570583 A 2 1/5 页 3 2-(3,4- 。
7、二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法， 尤其是一种以呋喃 酚副产物 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚为原料制备 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁 腈的方法。 背景技术 0002 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈是合成维拉帕米 (verapamil) 的关键中间 体。维拉帕米是选择性钙离子通道阻滞剂， 临床上的应用历史悠久， 具有多种药理学作用， 如减缓心率， 增加冠脉流量及肾血流量， 舒张外周血管， 降低心肌耗氧量， 增加抗肿瘤药物 杀伤多种耐药的肿瘤细胞、 逆转。
8、耐药性的作用等。2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈结 构式 ： 0003 0004 目前有报道的合成 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈主要为愈创木酚法 ： 将 愈创木酚在 NaOH 碱性条件下与硫酸二甲酯回流得到甲基化产物 ； 再用 HCl 和多聚甲醛在 苯环上生成取代氯乙基， 得到 3,4- 二甲氧基氯化苄 ； 再用过量的氰化钠进行氰化反应， 得 到 3,4- 二甲氧基苯乙腈 ； 然后再强碱催化下， 与溴异丙烷反应得到 2-(3,4- 二甲氧基苯 基 )-3- 甲基丁腈， 合成总收率较低。 0005 0006 国内外对 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲。
9、基丁腈的合成研究主要集中在合成条件 优化上。 0007 田澍 （化工时刊， 2001， 15(7) ： 31-34） 对维拉帕米生产工艺进行改进。研究出合成 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈阶段中腈化反应较佳工艺， 使腈化步骤中邻二甲氧基 苯乙腈收率从 45% 提高到 68%， 维拉帕米成品总收率达到 11.3%。 0008 黄维 （中国现代药物应用， 2008， 2(23) ： 18-19） 采用微波法合成 2-(3,4- 二甲氧基 苯基 )-3- 甲基丁腈 ： 以 3,4- 二甲氧基苯乙睛和 2- 溴丙烷为原料， 加入相转移催化剂苄基 三乙基氯化铵， 利用微波反应器进行烃化。
10、反应得到目标物。结果表明在电流 30mA 下辐射 6min 时， 反应收率最高， 可达 64.5%。 说 明 书 CN 103570583 A 3 2/5 页 4 0009 目前国内采用邻苯二酚为原料生产呋喃酚， 每年产量约为 6000 吨， 其主要副产物 4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚约700吨， 由于没有开发合适的下游产品， 生产厂家未将其 从精馏釜残液中分离， 仅将其作为重油燃料处理， 附加值低。 发明内容 0010 本发明的目的是提供一种以呋喃酚副产物 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚为原 料制备 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的方法， 化学反应式。
11、为 ： 0011 0012 本发明具体工艺步骤如下 ： 0013 制备 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯 0014 以呋喃酚副产物 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚为原料， 与硫酸二甲酯、 氢氧 化钠进行甲氧基化反应得到 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯。4-(2- 甲基烯丙 基)-1,2-苯二酚硫酸二甲酯氢氧化钠的摩尔比为11.13.32.46.8， 甲氧基 化反应温度5090， 反应时间36h。 反应结束后减压精馏得1,2-二甲氧基-4-(2-甲 基烯丙基 ) 苯。 0015 制备 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯 0。
12、016 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯在溶剂正丁醇中， 在碱和相转移催化剂作 用下发生异构化反应得到 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯。碱为 KOH， PEG-400 为相 转移催化剂， 溶剂正丁醇的用量为 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯质量的 0.5 5 倍， 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯与 KOH、 PEG-400 的质量比为 100 10 30 1 10， 异构化反应温度 60 110， 反应时间 3 8h。反应结束后减压蒸馏得 1,2- 二甲 氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯。 0017 制备。
13、 4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯 0018 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯在自由基 HBr、 溶剂存在下发生自由基加 成反应得到 4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯。所述的 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲 基丙烯基 ) 苯与 HBr 的摩尔比为 1 1 3， 溶剂为正己烷、 环己烷、 正庚烷、 正辛烷中的任 意一种， 溶剂用量为 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯体积的 3 8 倍， 自由基加成 反应温度 60 100， 反应时间 0.5 2h。反应结束后减压蒸馏得 4-(1- 溴 -2- 甲基丙。
14、 基 )-1,2- 二甲氧基苯。 0019 制备 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈 0020 4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯与氰化试剂 NaCN 在催化剂三乙胺作用 下发生腈化反应得到 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈。所述的 4-(1- 溴 -2- 甲基丙 基 )-1,2- 二甲氧基苯与 NaCN 摩尔比为 1:1 1.5， 催化剂三乙胺的量为 4-(1- 溴 -2- 甲 说 明 书 CN 103570583 A 4 3/5 页 5 基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯摩尔量的 5%， 氰化反应温度 60 100， 氰化反应时间 1 8。
15、h。 脱除溶剂后重结晶得 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈。 0021 本发明所述呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚， 是用呋喃酚精馏残液 通过高真空精馏得到， 所得 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚的质量百分含量大于 90%。 0022 与其他2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法相比， 本发明具有以下优 点 ： 0023 1） 产品 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈含量高， 质量含量为 98.5 99.5% （液相色谱， 外标） ； 0024 2） 产品2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈收率高， 总收率为65。
16、.6%79.7%(以 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚计 ) ； 0025 3） 起始原料为呋喃酚生成过程中的副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚， 原料 易得、 成本低廉， 并且具有环保效益 ； 0026 4） 使用的其他原料和溶剂均便宜易得， 工艺简单， 有利于工业化生产。 具体实施方式 0027 先进行 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚的提取， 作为以下实施例制备 2-(3,4- 二 甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的原料 0028 含 230.8g（1.4mol） 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚的 820.0g 呋喃酚精馏残液 精馏， 取沸程。
17、为 126-129 /5mmHg 的馏分， 得 159.0g 无色粘稠液体粗品 4-(2- 甲基烯丙 基 )-1,2- 苯二酚， 含量 91.7%， 收率 63.2%。4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚为白色固体 ； LC-MS(m/z):163.0 （M H+） ； 1H NMR(CDCl 3， 400MHz):1.66(s， 3H， CH3)， 3.20(s， 2H， ArCH2)， 4.72(s， 1H， OH)， 4.78(s， 1H， OH)， 5.29(s， 2H， C=CH2)， 6.57(dd， J=8.0Hz， J=2.0Hz， 1H， 苯环 5-H)， 6.72(。
18、d， J=2.0Hz， 1H， 苯环 3-H)， 6.78 6.80(d， J=8.0Hz， 1H， 苯环 6-H)。 0029 实施例 1 0030 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯的合成 0031 滴加 240.0g15%（0.9mol）氢氧化钠水溶液到含 63.0g（91.7%， 0.35mol）粗品 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚中， 搅拌均匀后， 滴入 75.7g（0.6mo1） 硫酸二甲酯， 加毕， 60反应 2h， 补加 53.3g15%（0.2mol） 氢氧化钠水溶液和 12.6g（0.10mol） 硫酸二甲酯， 继续反应 2h。冷却， 加入 。
19、200mL 甲苯， 分去水层， 加入 2.5g4-TBC， 采用陶瓷散堆填料塔精 馏 （回流比为 8 1） ， 取沸程为 110-112 /5mmHg 的馏分， 得 64.9g 无色液体 1,2- 二甲氧 基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯， 含量 97.1%， 收率 96.4%。1H NMR(CDCl3， 400MHz):1.67(s， 3H， CH3)， 3.26(s， 2H， ArCH2)， 3.85(s， 6H， 2OCH3)， 4.73(s， 1H， C=CH)， 4.80(s， 1H， C=CH)， 6.71(s， 1H， C6H33-H)， 6.72(d， J=8.0Hz， 1。
20、H， C6H35-H)， 6.79(d， J=8.0Hz， 1H， C6H36-H)。 0032 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯的合成 0033 23.8g( 含 量 97.1%， 0.12mol)1,2- 二 甲 氧 基 -4-(2- 甲 基 烯 丙 基 ) 苯、 4.2g(0.075mol)KOH、 0.5g PEG-400 和 25mL 正丁醇， 加热至 90反应 4h， 反应结束后， 将反 应液进行减压蒸馏得22.4g浅黄色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯， 含量97.8%， 收率94.8%。 1H NMR(CDCl 3， 300MHz):1.75(。
21、d， J=1.2Hz， 3H， CH3)， 1.83(d， J=1.2Hz， 3H， CH3)， 3.86(s， 6H， 2OCH3)， 6.17(s， 1H， ArCH)， 6.97-7.21(m， 3H， C6H3)。 说 明 书 CN 103570583 A 5 4/5 页 6 0034 4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯的合成 0035 四口瓶中加入 57.7g(0.30mol)1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯、 250mL 正 庚烷和 2.5g 偶氮二异丁腈 (AIBN)， 搅拌升温至 80， 1h 内通入 29.2g(0.36mol)HB。
22、r 气体 进行反应。反应结束后， 将反应液进行减压蒸馏得到 77.8g 浅黄色液体 4-(1- 溴 -2- 甲 基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯， 含量 98.0%， 收率 93.0%。1H NMR(CDCl3， 300MHz):0.88(d， J=6.3Hz， 3H， CH3)， 0.93(d， J=6.3Hz， 3H， CH3)， 2.71(m， 1H， CH)， 3.85(s， 6H， 2OCH3)， 4.79(d， J=6.9Hz， 1H， ArCH)， 6.72-6.96(m， 3H， C6H3)。 0036 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的合成 0037 将 5.。
23、9g(0.12mol)NaCN 溶于 5mL 水中， 加人 0.5g 三乙胺， 加热至 80， 缓缓滴 加 100mL 含 27.9g( 含量 98%， 0.10mol)4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯的甲苯 溶液， 搅拌反应 2.5h， 然后加入 50mL 水 . 再搅拌 5min， 静置分去水层， 有机层蒸馏回收甲 苯， 残余物加入到 100mL 水中搅拌结晶， 滤出后用乙醇重结晶， 得 20.1g2-(3,4- 二甲氧基 苯基 )-3- 甲基丁腈， 含量 99.5%， 收率 91.5%。熔点 48.7-49.3， 1H NMR(CDCl 3， 300MHz) :。
24、0.98(d， J=6.3Hz， 6H， 2CH3)， 2.66(m， 1H， CH)， 3.78(s， 6H， 2OCH3)， 4.74(d， J=6.9Hz， 1H， ArCH)， 6.84-6.81(m， 3H， C6H3)。 0038 实施例 2 0039 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯的合成 0040 滴加 186.7g15%（0.7mol）氢氧化钠水溶液到含 63.0g（91.7%， 0.35mol）粗品 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚中， 搅拌均匀后， 滴入 44.2g （0.35mo1） 硫酸二甲酯， 加毕， 90反应 2h， 补加 37.3。
25、g15%（0.14mol） 的氢氧化钠水溶液和 （4.4g， 0.035mol） 硫酸二甲 酯， 继续反应 1h。冷却， 加入 200mL 甲苯， 分去水层， 加入 2.5g4-TBC， 采用陶瓷散堆填料塔 精馏 （回流比为 8 1） ， 取沸程为 110-112 /5mmHg 的馏分， 得 62.6g 无色液体 1,2- 二甲 氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯， 含量 96.0%， 收率 92.0%。 0041 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯的合成 0042 23.8g( 含 量 97.1%， 0.12mol)1,2- 二 甲 氧 基 -4-(2- 甲 基 烯 丙。
26、 基 ) 苯、 7.1g(0.13mol)KOH、 0.24g PEG-400和15mL正丁醇， 加热至110反应3h， 反应结束后， 将反 应液进行减压蒸馏得21.6g浅黄色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯， 含量96.2%， 收率 90.0%。 0043 4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯的合成 0044 四口瓶中加入57.7g(0.30mol)1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯、 150mL正辛 烷和2.5g偶氮二异丁腈(AIBN)， 搅拌升温至100， 0.5h内通入24.3g(0.3mol)HBr气体进 行反应。反应结束后， 将反应液进行。
27、减压蒸馏得到 75.9g 浅黄色液体 4-(1- 溴 -2- 甲基丙 基 )-1,2- 二甲氧基苯， 含量 95.0%， 收率 88.0%。 0045 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的合成 0046 将 4.9g(0.10mol)NaCN 溶于 5mL 水中， 加人 0.5g 三乙胺， 加热至 60， 缓缓滴加 100mL含27.9g(含量98%， 0.10mol)4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的甲苯溶液， 搅拌反应 8h， 然后加入 50mL 水。再搅拌 5min， 静置分去水层， 有机层蒸馏回收甲苯， 残余物 加入到 100mL 水中搅拌结晶， 滤出后用。
28、乙醇重结晶， 得 20.0g2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲 基丁腈， 含量 98.5%， 收率 90%。 说 明 书 CN 103570583 A 6 5/5 页 7 0047 实施例 3 0048 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯的合成 0049 滴加 560.0g15%（2.1mol）氢氧化钠水溶液到含 63.0g（91.7%， 0.35mol）粗品 4-(2- 甲基烯丙基 )-1,2- 苯二酚中， 搅拌均匀后， 滴入 132.5g（1.05mo1） 硫酸二甲酯， 加 毕， 50反应 4h， 补加 74.6g15%（0.28mol） 氢氧化钠水溶液和 （13。
29、.3g， 0.105mol） 硫酸二甲 酯， 继续反应 2h。冷却， 加入 200mL 甲苯， 分去水层， 加入 2.5g4-TBC， 采用陶瓷散堆填料塔 精馏 （回流比为 8 1） ， 取沸程为 110-112 /5mmHg 的馏分， 得 62.6g 无色液体 1,2- 二甲 氧基 -4-(2- 甲基烯丙基 ) 苯， 含量 98.2%， 收率 94.0%。 0050 1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯的合成 0051 23.8g( 含 量 97.1%， 0.12mol)1,2- 二 甲 氧 基 -4-(2- 甲 基 烯 丙 基 ) 苯、 2.4g(0.043mol)KOH、。
30、 2.4g PEG-400和125mL正丁醇， 加热至60反应8h， 反应结束后， 将反 应液进行减压蒸馏得21.5g浅黄色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯， 含量98.3%， 收率 91.5%。 0052 4-(1- 溴 -2- 甲基丙基 )-1,2- 二甲氧基苯的合成 0053 四口瓶中加入 57.7g(0.30mol)1,2- 二甲氧基 -4-(2- 甲基丙烯基 ) 苯、 400mL 环 己烷和 2.5g 偶氮二异丁腈 (AIBN)， 搅拌升温至 60， 2h 内通入 73.0g(0.9mol)HBr 气体进 行反应。反应结束后， 将反应液进行减压蒸馏得到 75.7g 浅黄。
31、色液体 4-(1- 溴 -2- 甲基丙 基 )-1,2- 二甲氧基苯， 含量 97.8%， 收率 90.3%。 0054 2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基丁腈的合成 0055 将 7.4g(0.15mol)NaCN 溶于 5mL 水中， 加人 0.5g 三乙胺， 加热至 100， 缓缓滴加 100mL含27.9g(含量98%， 0.10mol)4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的甲苯溶液， 搅拌反应 1h， 然后加入 50mL 水 . 再搅拌 5min， 静置分去水层， 有机层蒸馏回收甲苯， 残余物 加入到 100mL 水中搅拌结晶， 滤出后用乙醇重结晶， 得 20.1g2-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲 基丁腈， 含量 99.1%， 收率 91.3%。 说 明 书 CN 103570583 A 7 。