《3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基--L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基--L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103497224 A (43)申请公布日 2014.01.08 CN 103497224 A (21)申请号 201310462145.9 (22)申请日 2013.09.30 C07H 15/18(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 济南卡博唐生物科技有限公司 地址 250204 山东省济南市章丘市刁镇工业 开发区圣泉工业园 24 幢 2 楼 (72)发明人 孟庆文 王武宝 张文岺 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 赵青朵 (54) 发明名称 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4。
2、- 乙酰丙酰 基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚 丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲 酯的制备方法， 本发明采用新鲜的乙酰丙酸酐与 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖 醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙基乙 胺反应， 提高了反应效率， 并且使得到的 3-O- 苄 基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-L-艾杜 呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度， 且能够通过析 晶的方法对 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙 酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。
3、粗产物进 行提纯， 省去了柱层析提纯步骤， 也具有极高的产 率。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103497224 A CN 103497224 A 1/1 页 2 1.一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制 备方法， 包括以下步骤 ： a） 将 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯与 4- 二甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺在有机溶剂中混合， 得到混合溶液 ； b） 将所。
4、述混合溶液降温至 0 15， 将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐 混合， 反应后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲 酯 ； 所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤 ： 将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中， 得到乙酰丙酸溶液 ； 将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中， 反应得到乙酰丙酸酐。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述乙酰丙酸与所述二环己基碳二 亚胺的摩尔比为 （1 5） :1。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述二氯甲烷的含水量小于 0.2%。 4. 根据权利要求 1 所述的制备。
5、方法， 其特征在于， 所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为 0.1mol/L 5mol/L。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述四氢呋喃的含水量小于 0.1%。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b） 中降温的温度为 0 10。 7. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b） 中反应的温度为 18 45。 8. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b） 中反应的时间为 12 小 时 16 小时。 9. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙 。
6、基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶、 N,N- 二异丙基乙胺与乙 酰丙酸酐的质量比为 1:（0.01 0.1） :（0.01 0.1） :（1 5） 。 10. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b） 中的反应完成后， 还包 括以下步骤 ： 反应完成后， 将得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗涤， 得到有 机相 ； 将所述有机相进行碳酸钠溶液的洗涤， 干燥后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙 酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。 权 利 要 求 书 CN 103497224 A 2 1/8 。
7、页 3 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜 呋喃糖醛酸甲酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成技术领域， 尤其涉及一种 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙 酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法。 背景技术 0002 磺达肝癸钠 （Fondaparinux sodium） 是一种人工合成的硫酸五聚糖的钠盐， 是法 国赛诺菲公司 （Sanofi Winthrop Industrie） 研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子 的间接抑制剂， 2008 年在中国上市， 商品名叫 “安卓” 。它是由化学合成获得的， 结构。
8、确定的 单一化合物， 具有确定分子量， 与动物来源的依诺肝素、 那曲肝素等低分子量肝素不同， 磺 达肝癸钠是结构单一的纯净物， 而低分子量肝素是由结构无法明确表征的混合物组成。磺 达肝癸钠具有式 （I） 所示结构 ； 0003 0004 磺达肝癸钠结构中的五个糖环根据习惯命名从右到左依次为 A、 B、 C、 D、 E 环。 0005 磺达肝癸钠能够选择性与抗凝血酶结合， 抗凝血酶的构象发生变化， 使抗凝血酶 抑制因子Xa的活性增大300倍 ； 通过抑制因子Xa而阻止凝血酶的生成， 有效地抑制了凝血 级联反应 ； 一旦通过抗凝血酶发挥抑制因子 Xa 作用， 磺达肝癸钠即与抗凝血酶解离， 又可 与。
9、其他抗凝血酶分子结合， 能够可逆的与抗凝血酶结合。 而且， 磺达肝癸钠无血不与血小板 结合， 临床罕有 HIT 发生。体外试验显示， 即使在很高的药物浓度下， 磺达肝癸钠也不会活 化血小板。由于磺达肝癸钠无其他肝素类产品由于纯度引起的血小板减少的副作用， 使用 中无需监测， 使用方便， 生物利用度100%， 半衰期17小时以上。 每天 仅需一支2.5毫克， 因 而成为肝素类产品中的首选支柱产品。 0006 虽然磺达肝癸钠临床表现出非常出色的疗效， 现有技术公开了较多的磺达肝癸钠 的制备方法。如专利号为 WO2011014793A2 的欧洲专利公开了一种磺达肝癸钠的制备方法， 在其合成磺达肝癸钠。
10、结构中 B 环的过程中， 以 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋 喃糖醛酸甲酯为原料， 将 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯加入到 反应容器中， 加入四氢呋喃， 搅拌溶解， 并加入 4- 二甲氨基吡啶、 N,N- 二异丙基乙胺于反 应容器中， 搅拌降温 ； 当温度降至 -20时， 开始加入乙酰丙酸酐， 保持温度在 -20以下， 说 明 书 CN 103497224 A 3 2/8 页 4 加料完毕， 室温反应过夜， 得到 B 环的中间产物 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰 基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。该方法。
11、得到的 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰 基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯纯度较低。 发明内容 0007 本 发 明 的 目 的 在 于 提 供 一 种 3-O- 苄 基 -1,2-O- 异 亚 丙 基 -4- 乙 酰 丙 酰 基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法， 本发明提供的制备方法得到的 3-O- 苄 基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度。 0008 本发明提供了一种 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃 糖醛酸甲酯的制备方法， 包括以下步骤 ： 0009 a） 将。
12、 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯与 4- 二甲氨基吡 啶和 N,N- 二异丙基乙胺在有机溶剂中混合， 得到混合溶液 ； 0010 b） 将所述混合溶液降温至 0 15， 将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙 酸酐混合， 反应后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛 酸甲酯 ； 0011 所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤 ： 0012 将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中， 得到乙酰丙酸溶液 ； 0013 将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中， 反应得到乙酰丙酸酐。 0014 优选的， 所述乙酰丙酸与所述二环己。
13、基碳二亚胺的摩尔比为 （1 5） :1。 0015 优选的， 所述二氯甲烷的含水量小于 0.2%。 0016 优选的， 所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为 0.1mol/L 5mol/L。 0017 优选的， 所述四氢呋喃的含水量小于 0.1%。 0018 优选的， 所述步骤 b） 中降温的温度为 0 10。 0019 优选的， 所述步骤 b） 中反应的温度为 18 45。 0020 优选的， 所述步骤 b） 中反应的时间为 12 小时 16 小时。 0021 优选的， 所述 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛 酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶、 N,N-。
14、 二异丙基乙胺与乙酰丙酸酐的质量比为 1:（0.01 0.1） : （0.01 0.1） :（1 5） 。 0022 优选的， 所述步骤 b） 中的反应完成后， 还包括以下步骤 ： 0023 反应完成后， 将得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗涤， 得 到有机相 ； 0024 将所述有机相进行碳酸钠溶液的洗涤， 干燥后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙 基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。 0025 本发明提供了一种 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋 喃糖醛酸甲酯的制备方法， 包括以下步骤 ： a） 将 3-O。
15、- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜 呋喃糖醛酸甲酯与 4- 二甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺在有机溶剂中混合， 得到混合溶 液 ； b） 将所述混合溶液降温至 0 15， 将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐 混合， 反应后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲 酯 ； 所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤 ： 将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中， 得到乙酰 说 明 书 CN 103497224 A 4 3/8 页 5 丙酸溶液 ； 将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中， 反应得到乙酰丙酸酐。本发明 提供的方法以 3-O。
16、- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯与 4- 二甲氨基吡 啶和N,N-二异丙基乙胺为反应原料， 将其与新鲜的乙酰丙酸酐混合进行反应， 得到3-O-苄 基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。本发明采用新鲜的 乙酰丙酸酐与 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡 啶和 N,N- 二异丙基乙胺反应， 提高了反应效率， 并且使得到的 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙 基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度， 且能够通过析晶的方法 对 3-O- 苄基 -1,。
17、2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯粗产物进行 提纯， 省去了柱层析提纯步骤， 也具有极高的产率。实验结果表明， 本发明提供的方法得到 的 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的纯度可高达 92.3%， 得率可达到 85.27%。 具体实施方式 0026 本发明提供了一种 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃 糖醛酸甲酯的制备方法， 包括以下步骤 ： 0027 a） 将 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯与 4- 二甲氨基吡 啶和 N,N。
18、- 二异丙基乙胺在有机溶剂中混合， 得到混合溶液 ； 0028 b） 将所述混合溶液降温至 0 15， 将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙 酸酐混合， 反应后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛 酸甲酯 ； 0029 所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤 ： 0030 将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中， 得到乙酰丙酸溶液 ； 0031 将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中， 反应得到乙酰丙酸酐。 0032 本发明提供的方法以新鲜的乙酰丙酸酐与 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾 杜呋喃糖醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶和 N,。
19、N- 二异丙基乙胺反应， 提高了得到的 3-O- 苄 基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的纯度和得率。 0033 本发明将将 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯与 4- 二 甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺在有机溶剂中混合， 得到混合溶液。本发明优选先将 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯溶于四氢呋喃中， 得到 3-O- 苯 基-1,2-O-异亚丙基-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液 ； 再将将所述3-O-苯基-1,2-O-异 亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液与 4- 二甲氨基。
20、吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺混合， 得到混合溶液。 0034 在本发明中， 所述四氢呋喃的含水量小于 0.1%。本发明优选将四氢呋喃进行干 燥， 得到含水量小于 0.1% 的四氢呋喃， 然后再将 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜 呋喃糖醛酸甲酯溶于干燥后的四氢呋喃中， 优选搅拌溶解， 得到 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙 基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液。本发明对所述干燥四氢呋喃的方法没有特殊的限 制， 采用本领域技术人员熟知的干燥的技术方案即可。 在本发明中， 所述四氢呋喃的含水量 更优选小于等于 0.05%， 最优选小于等于 0.01%。本发明对所述搅拌。
21、没有特殊的限制， 采用 本领域技术人员熟知的搅拌的技术方案即可， 在本发明中， 所述搅拌溶解的温度优选为小 说 明 书 CN 103497224 A 5 4/8 页 6 于 -20， 更优选小于 -25 ； 0035 本发明对所述实现所述搅拌溶解温度的方法没有特殊的限制， 采用本领域技术人 员熟知的控制温度的技术方案即可， 本发明优选将 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾 杜呋喃糖醛酸甲酯加入到反应容器中， 再向反应容器中四氢 呋喃， 将反应容器置于冰浴 中， 优选将温度调至小于-20， 搅拌溶解， 得到3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-L-艾杜呋 喃糖醛酸甲酯的溶液。在本。
22、发明中， 所述 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖 醛酸甲酯的溶液的质量浓度优选为 0.1g/mL 1g/mL， 更优选为 0.2g/mL 0.8g/mL， 最优 选为 0.3g/mL 0.5g/mL。 0036 本发明对所述 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的来源 没有特殊的限制， 采用本领域技术人员熟知的 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜 呋喃糖醛酸甲酯即可。如可以采用专利号为 WO2011014793A2 的欧洲专利公开的 3-O- 苯 基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯 （Mono。
23、mer B1） 的制备方法。 0037 得到 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液后， 本发明 优选将所述 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液与 4- 二甲氨 基吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺混合， 得到混合溶液。本发明优选在惰性气体保护下， 将所 述 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液与 4- 二甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺混合， 更优选向所述 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖 醛酸甲酯的溶液中通入惰性气体， 在惰性气体的保护下， 再向其中。
24、加入 4- 二甲氨基吡啶和 N,N-二异丙基乙胺， 得到混合溶液。 本发明对所述惰性气体的种类没有特殊的限制， 采用本 领域技术人员熟知的惰性气体即可， 如在本发明中， 所述惰性气体可以为氮气， 也可以为稀 有气体。 在本发明中， 所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-L-艾杜呋喃糖 醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶与 N,N- 二异丙基乙胺的质量比为 1:（0.01 0.1） :（0.01 0.1） ， 更优选为 1: （0.02 0.06） : （0.02 0.07） ， 最优选为 1: （0.03 0.05） : （0.03 0.06） 。 0038 得到混合溶液后， 本。
25、发明优选将所述混合溶液搅拌降温， 降温至 0 15后， 将 所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐混合， 反应后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙 基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。在本发明中， 所述乙酰丙酸酐现用现制。 在本发明中， 所述降温的温度优选为 0 10， 更优选为 0 5。本发明对所述降温 的方法和速率没有特殊的限制， 采用本领域技术人员熟知的降温的技术方案即可。 0039 本发明向所述混合溶液中加入新鲜的乙酰丙酸酐， 优选将所述混合溶液降温至 0 15后， 制备乙酰丙酸酐， 将制备好的新鲜的乙酰丙酸酐加入到 所述降温后的混合 溶液中。在本发明中， 所。
26、述乙酰丙酸酐的制备方法优选包括以下步骤 ： 0040 将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中， 得到乙酰丙酸溶液 ； 0041 将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中， 反应得到乙酰丙酸酐。 0042 本发明将乙酰丙酸溶于二氯甲烷中， 得到乙酰丙酸溶液。本发明对所述乙酰丙酸 的来源没有特殊的限制， 采用本领域技术人员熟知的乙酰丙酸即可， 如可以采用乙酰丙酸 的市售商品。在本发明中， 所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度优选为 0.1mol/L 5mol/L， 更优 选为 0.5mol/L 3mol/L， 最优选为 0.8mol/L 1.5mol/L ； 所述二氯甲烷的含水量优选为 小于 0.2%， 更优选为小于等。
27、于 0.15%， 最优选为 0.13%。 说 明 书 CN 103497224 A 6 5/8 页 7 0043 由于乙酰丙酸与二环己基碳二亚胺的反应为放热反应， 本发明在得到乙酰丙酸溶 液后， 优选向所述乙酰丙酸溶液中缓慢加入二环己基碳二亚胺， 控制热量的散失， 反应得到 乙酰丙酸酐。 本发明向所述乙酰丙酸溶液中加入二环己基碳二亚胺后， 反应即开始， 反应混 合物开始变热， 并有白色沉淀物形成， 所述白色沉淀物为乙酰丙酸酐。 本发明优选在搅拌的 条件下进行反应， 所述反应的温度优选为室温， 无需对反应体系升温或降温， 在室温下反应 即可， 在本发明中， 所述室温的温度优选为 20 45， 更。
28、优选为 25 40， 最优选为 30 35。本发明优选将反应体系搅拌过夜， 得到乙酰丙酸酐， 所述反应的时间优选为 10 小时 30 小时， 更优选为 12 小时 25 小时， 最优选为 16 小时 21 小时。在本发明中， 所述乙酰丙酸与所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为 （1 5） :1， 更优选为 （2 4） :1， 最优 选为 （2 3） :1。 0044 完成所述乙酰丙酸与二环己基碳二亚胺的反应后， 本发明优选将得到的反应液过 滤， 将得到的固体进行洗涤， 合并滤液后， 将所述合并后的滤液浓缩至干， 得到乙酰丙酸酐。 本发明对所述过滤、 洗涤和浓缩的方法没有特殊的限制， 采用本领域技术人。
29、员熟知的过滤、 洗涤和浓缩的技术方案即可。在本发明中， 所述洗涤的试剂优选为二氯甲烷。 0045 制备得到乙酰丙酸酐后， 本发明将新制备的乙酰丙酸酐加入到所述降温后的混合 溶液中， 反应后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸 甲酯。本发明优选在加料完毕后， 将反应体系升温至室温， 反应得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异 亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。本发明对所述室温没有特殊的限定， 为本领域技术人员理解的常规意义上的室 温。在本发明中， 所述室温优选为 18 45， 更优选为 20 40， 最优选为 30 3。
30、5 ； 所述反应的时间优选为 12 小时 16 小时， 更优选为 13 小时 15 小时。在本发明中， 所述 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙 酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯与乙酰丙酸酐的质量比优选为 1:（1 5） ， 更优选为 1: （1.6 2） 。 0046 完成 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶、 N,N- 二异丙基乙胺与乙酰丙酸酐的反应后， 本发明优选将德奥的反应液 进行后处理， 所述后处理具体为 ： 0047 反应完成后， 将得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗涤。
31、， 得 到有机相 ； 0048 将所述有机相进行碳酸钠溶液的洗涤， 干燥后得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙 基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯。 0049 本发明将反应完成后得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗 涤， 得到有机相。在所述混合溶液中， 所述柠檬酸的质量分数优选为 1% 10%， 更优选为 2% 8%， 最优选为 3.8% 5% ； 所述乙酸乙酯的质量分数 35% 55%， 更优选为 40% 50%， 最优选为42%48%。 本发明对所述洗涤的方法没有特殊的限制， 采用本领域技术人员熟知 的洗涤的技术方案即可， 在本发明中， 所述洗涤的次数。
32、优选为 1 次 3 次。 0050 完成柠檬酸和乙酸乙酯混合溶液的洗涤后， 本发明将得到的有机相进行碳酸钠溶 液的洗涤， 干燥后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-L-艾杜呋喃糖醛酸 甲酯。在本发明中， 所述碳酸钠溶液的质量分数优选为 3% 10%， 更优选为 5% 8%。本发 明对所述干燥的方法没有特殊的限制， 采用本领域技术人员熟知的干燥的技术方案即可， 说 明 书 CN 103497224 A 7 6/8 页 8 在本发明中， 所述干燥优选为蒸干。 0051 在本发明的实施例中， 3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯反 应制备 3-O- 苄基 -。
33、1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的反应过 程如式 （II） 所示 ： 0052 0053 式 （II） 中， Monomer B1 为 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲 酯， 分子式为 C17H22O7， 相对分子量为 338.35 ； 0054 BMod1 为 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲 酯， 分子式为 C22H28O9， 相对分子量为 436.35。 0055 本发明提供了一种 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃 糖。
34、醛酸甲酯的制备方法， 本发明提供的方法以 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋 喃糖醛酸甲酯与 4- 二甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺为反应原料， 将其与新鲜的乙酰丙 酸酐混合进行反应， 得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖 醛酸甲酯。本发明采用新鲜的乙酰丙酸酐与 3-O- 苯基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃 糖醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙基乙胺反应， 提高了反应效率， 并且使得到的 3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度， 且能够通。
35、过析晶的方法对 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖 醛酸甲酯粗产物进行提纯， 省去了柱层析提纯步骤， 也具有极高的产率。实验结果表明， 本 发明提供的方法得到的 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛 酸甲酯的纯度可高达 92.3%， 得率可达到 85.27%。 0056 为了进一步说明本发明， 下面结合实施例对本发明提供的3-O-苄基-1,2-O-异亚 丙基-4-乙酰丙酰基-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法进行详细地描述， 但不能将它 们理解为对本发明保护范围的限定。 0057 实施例 1 0058 将。
36、 100g3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯加入到反应容器 中， 向其中加入 300mL 含水量小于 0.1% 的四氢呋喃， 搅拌溶解， 得到 3-O- 苄基 -1,2-O- 异 亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液 ； 0059 向 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液中通入氮气进 行保护， 并向其中加入 3.3g4- 二甲氨基吡啶和 4g N,N- 二异丙基乙胺， 搅拌降温 ； 0060 将46.4g乙酰丙酸 （400mmol） 溶解于500mL含水率为0.13%的DCM中， 然后将41.2g DCC（200mmo。
37、l） 缓慢加入其中， 反应混合物开始变热， 并有白色沉淀物形成， 将该混合物室 温下搅拌过夜， 然后将混合物过滤， 固体用DCM洗， 合并滤液并浓缩至干， 得到42g乙酰丙酸 酐， 产率为 49% ； 说 明 书 CN 103497224 A 8 7/8 页 9 0061 当温度降至 -20时， 开始加入上述新配置的乙酰丙酸酐， 保持温度在 -20 至 -15， 共加入乙酰丙酸酐 160g ； 0062 加料完毕， 将得到的混合溶液在室温下反应 12 小时 ； 0063 反应完毕后， 将得到的反应液先用质量分数为 5% 的柠檬酸 940ml 和乙酸乙酯 1180ml 混合溶液洗涤， 取有机相再。
38、重复洗涤 1 次， 再用质量分数为 3% 的碳酸钠溶液 920ml 洗涤， 取有机相， 蒸干后即得 BMod1。 0064 本发明称量得到的 BMod1 的质量为 110g， 本发明计算得到 BMod1 的理论质量为 129g， 计算得到产率为 85.27% ； 0065 本发明检测得到 BMod1 的纯度为 92.3%。 0066 实施例 2 0067 采用实施例 1 的技术方案制备得到 BMod1， 不同的是， 本实施例中乙酰丙酸与二环 己基碳二亚胺的摩尔比为 1:1， 乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为 0.1mo/L。 0068 本发明称量得到的 BMod1 的质量为 105.2g， 本发明计算。
39、得到本发明计算得到 BMod1 的理论质量为 129g， 计算得到产率为 81.4% ； 0069 本发明检测得到 BMod1 的纯度为 91%。 0070 实施例 3 0071 采用实施例 1 的技术方案制备得到 BMod1， 不同的是， 本实施例中乙酰丙酸与二环 己基碳二亚胺的摩尔比为 5:1， 乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为 5mol/L。 0072 本发明称量得到的BMod1的质量为90g， 本发明计算得到本发明计算得到BMod1的 理论质量为 129g， 计算得到产率为 70% ； 0073 本发明检测得到 BMod1 的纯度为 80%。 0074 实施例 4 0075 采用实施例 1 的。
40、技术方案制备得到 BMod1， 不同的是， 本实施例中乙酰丙酸与二环 己基碳二亚胺的摩尔比为 5:1， 所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为 1mol/L。 0076 本发明称量得到的BMod1的质量为95.6g， 本发明计算得到本发明计算得到BMod1 的理论质量为 129g， 计算得到产率为 74% ； 0077 本发明检测得到 BMod1 的纯度为 84%。 0078 实施例 5 0079 采用实施例 1 的技术方案制备得到 BMod1， 不同的是， 本实施例中 3-O- 苄 基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶、 N,N- 二异丙基。
41、乙胺与乙酰丙酸酐的质量比为 1:0.05:0.05:2。 0080 本发明称量得到的 BMod1 的质量为 104g， 本发明计算得到本发明计算得到 BMod1 的理论质量为 129g， 计算得到产率为 80% ； 0081 本发明检测得到 BMod1 的纯度为 90%。 0082 由以上实施例可知， 本发明提供了一种 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙 酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法， 本发明采用新鲜的乙酰丙酸酐与 3-O- 苯 基 -1,2-O- 异亚丙基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯、 4- 二甲氨基吡啶和 N,N- 二异丙 基乙胺反应， 提高了反应效率，。
42、 并且使得到的 3-O- 苄基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙 酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度， 且能够通过析晶的方法对 3-O- 苄 说 明 书 CN 103497224 A 9 8/8 页 10 基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯粗产物进行提纯， 省去 了柱层析提纯步骤， 也具有极高的产率。实验结果表明， 本发明提供的方法得到的 3-O- 苄 基 -1,2-O- 异亚丙基 -4- 乙酰丙酰基 -L- 艾杜呋喃糖醛酸甲酯的纯度可高达 92.3%， 得 率可达到 85.27%。 0083 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103497224 A 10 。