制备具有可变杂环体系的5-脂氧化酶抑制剂的方法 请参阅我们于1998年12月8日递交的申请号为09/207,342的有关申请(代理人案卷号PC8708C)；上述申请系申请日为1998年2月6日、申请号为09/020,014的申请(代理人案卷号PC8708B)，现美国专利5,883,106的分案申请；其为下列两件申请的继续申请：其中第一件于1995年5月29日提出申请，申请号为08/809,901(代理人案卷号PC8708A)，现已放弃，它要求了现已放弃的申请日为1994年10月18日、申请号为PCT/JP94/01747申请(代理人案卷号PC8708)的优先权；第二件申请于1995年5月29日提出申请，申请号为PCT/IB95/00408的§371申请(代理人案卷号PC8708A)，现已失效，但公开号为WO96/11911(公开日：1996年4月25日)，它公开了用于治疗炎症性疾病和变态反应的5-脂氧化酶抑制剂。其中描述了数种制备5-脂氧化酶抑制剂的方法，但没有公开教导本领域技术人员获得本发明改进方法的任何内容。
还请参阅1998年12月22日递交的与此有关的、申请号为60/113,221(代理人案卷号PC10097)的申请，其中公开了制备4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯硫基]-苯基}-四氢吡喃-4-羧酸酰胺甲磺酸盐的新方法。但所述方法与本发明不同。
进一步可参阅与本申请同日递交的有关申请，代理人案卷号分别为PC10682和PC10683，这些申请也都涉及制备具有可变杂环体系的5-脂氧化酶抑制剂的方法，而且其中的一些方法部分与本申请方法相同。
WO96/11911中公开了一类用作5-脂氧化酶活性抑制剂地新化合物，并由下述结构式表征：其中：-Ar1为选自如下的杂环基：咪唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，其通过环氮原子与X1键连；并且被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-X1为直接连键或(C1-C4)亚烷基；-Ar2为被0-2个取代基取代的亚苯基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基；-X2为-A-X-或-X-A-，其中A为直接连键或(C1-C4)亚烷基，且X为氧、硫、亚硫酰基或磺酰基；-Ar3选自亚苯基、亚吡啶基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噁唑基和亚噻唑基；并且被0-2个选自如下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-R1和R2各自为(C1-C4)烷基；或者它们一起形成下式基团：-D1-Z-D2-,该基团与它们所连接的碳原子一同形成具有3-8个原子的环，其中D1和D2为(C1-C4)亚烷基，Z为直接连键或氧、硫、亚硫酰基、磺酰基或1，2-亚乙烯基；并且D1和D2可被(C1-C3)烷基取代；和-Y为CONR3R4；CN；C(R3)=N-OR4；COOR3；COR3；或CSNR3R4；其中--R3和R4各自为H或(C1-C4)烷基。
关于上述化合物，(C1-C4)卤代烷基的优选含义为三氟甲基，(C1-C4)卤代烷氧基的优选含义为三氟甲氧基。优选的一组上述化合物包括这些：其中Ar2为1,4-亚苯基，并且Ar3为1,3-亚苯基或5-氟-1,3-亚苯基。在该优选组中，特别优选的化合物为其中Ar1为2-烷基咪唑基；X1为直接连键和Y为CONH2的那些化合物，以及其中Ar1为吡咯基；X1为CH2；和Y为CONH2的那些。
上述种类抑制剂化合物的特别优选实施方案为下述式(1.0.0)化合物：
这些抑制脂氧化酶作用的化合物可用于治疗或缓解包括人在内的哺乳动物的炎症性疾病、变态反应和心血管疾病。脂氧化酶活性以部分花生四烯酸级联反应形式表现出。花生四烯酸是数组生物活性内源性代谢物的生物前体。首先经过磷脂酶A2的作用，从膜磷脂中释出花生四烯酸。然后花生四烯酸(ⅰ)经环加氧酶途径代谢产生包括前列环素在内的前列腺素和血栓烷；或(ⅱ)经脂氧化酶途径代谢产生氢过氧脂肪酸，后者可进一步转化为白细胞三烯。
白细胞三烯本身是一类高效活性物质，并且表现出广泛的生物效应。例如肽白细胞三烯，LTC4,LTD4和LTE4是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，并且通过增加毛细血管渗透性而导致血浆渗出。LTB4是一种强趋化剂，能促进白细胞渗入，随后在炎症部位脱粒。白细胞三烯与多种人类疾病有关，包括哮喘、肺慢性阻塞性疾病，过敏性鼻炎，类风湿性关节炎，痛风，牛皮癣，特应性皮炎，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，和包括克罗恩氏病在内的炎症性肠病。因而能够积极地抑制脂氧化酶，亦即由此而抑制白细胞三烯生成的药物对于急性和慢性炎症都具有重要的治疗价值。参见Masamune和Melvin，的《年度报告》[Medicinal Chemistry(医学化学)，24,71-80(1989)]。EP 0462830；EP 0505122；和EP 0540165中已记载了一些特定的脂氧化酶抑制剂。
这里介绍一下上述专利申请公开WO96/39408中所述的数种制备脂氧化酶抑制剂的方法。这些制备方法的一种实例是偶联式(1.2.0)化合物和式(1.2.1)化合物，并可用下述反应路线表示：其中X1是硫，且Q为在硫脲和合适的催化剂(例如四(三苯膦)钯)存在下的可置换基团。参见Chem.Lett.(化学快迅)1379-1380(1986)。据说适宜的可置换基团Q包括卤素或磺酰氧基。
本发明涉及用于合成制备式(1.0.0)类化合物的方法领域，这些化合物中一部分是已知化合物，一部分是新化合物，还有一部分是公众所不知的，因为采用本领域迄今所知的制备方法不能制得它们。但所有这些化合物都具有作为5-脂氧化酶抑制剂的生物活性。
如上所述，本领域中已知式(1.0.0)类化合物可通过最初利用钯催化的硫醇盐阴离子亲核取代芳基卤的方法制备。有关这一方法起始步骤的进一步细节可参见Migita等，Bull.Chem.Soc.,Japan(日本化学学会通报)53,1385-1389(1980)。所述起始步骤可用下述反应路线图示说明：其中X为I或Br；并且R为苯基或(C1-C4)烷基。
专业文献中包括了大量涉及钯催化合成的内容。例如，参见Brocato等，Tetrahedron Lett.33,7433(1992)。该文献描述了基于钯-，尤其是Pd(PPh3)4，-催化的双官能芳族化合物与端炔烃和一氧化碳的成环反应，其中不仅需要钯(0)催化剂，而且还需要钯(Ⅱ)催化剂。
Arcadi等在Tetrahedron Lett.34,2813(1993)中介绍了在四(三苯膦)钯(0)和碳酸钾存在下由芳基卤和2-丙炔基-1,3-二羰基化合物合成2,3,5-三取代呋喃化合物的反应，并且观测到碱的性质会对反应过程产生极大影响。
McClure和Danishefsky[J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会会志)115 6094-6100(1993)]描述了采用催化剂四(三苯膦)-钯(0)在含三乙胺的乙腈中能够以90％的收率合成得到1,5-环氧苯吖辛因(1,5-epoxybenzazocine)同类物。
Nuss等[J.Am.Chem.Soc.115,6991-6992(1993)]揭示了在THF中采用四(三苯膦)钯(0)催化剂和炔基锡烷反应物合成新制癌菌素发色团类似物的反应。
Paquette和Astles[J.Org.Chem.(有机化学杂志)58.165-169(1993)]阐述了在回流的苯或二甲氧基乙烷中通过钯(0)催化偶联乙烯基锡烷，合成带侧链延伸物的furanocembranolides的反应。据说该反应是溶剂依赖性的，当溶剂为氯仿时特别有利。
专业文献中还包含了大量除钯外使用其它过渡金属催化反应的内容。例如，参见Takagi在Chemistry Letters,2221-2224(1987)中的文章，它描述了在由芳基卤和芳基硫醇合成二芳基硫化物的反应中使用镍(0)和钯(0)配合物作为催化剂的情况。
然而，上述文献中没有一篇文献公开或暗示了本发明的特定方法。本发明方法不仅简单而且有效，同时还能获得迄今未能实现的高产率。
本发明涉及数种密切相关的制备方法和其中所用的新中间体，其中所述方法的大量终产物是已证明可用作5-脂氧化酶抑制剂的已知化合物。本发明另外还涉及大量由所述方法得到的其它终产物，它们是迄今未知的，因为在由本发明所述方法和中间体制得之前未曾被合成得到。正如本文进一步的详细描述，这些新的终产物也可用作5-脂氧化酶抑制剂。本发明的所有所述制备方法和新中间体都概述在下面的段落中。
本发明涉及包括式(2.0.0)新中间体四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的化合物：
本发明进一步涉及可用下述合成路线(10.0.0)图解说明的制备式(2.0.0)化合物的方法： 合成路线(10.0.0)--(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈：
其中X为溴或碘；-和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚：--(3)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；其中更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，并任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的强碱存在下：
M-O-R5 (5.0.0)
其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；所述强碱优选选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷，RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；
-和进一步---(5)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，所述钯金属配合物优选选自：---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1＇-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，与二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；
-继而--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热12-36小时，更优选18-24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物，进而任选地用常规分离技术加以分离。
其中硫-加成步骤中形成吡喃基4-甲酰胺部分的上述制备方法是实现本发明方法这一部分的优选方式。另一有用的实施方案包括在进行硫加成步骤之前先形成吡喃基上的4-甲酰胺部分。上述本发明方法这一部分的另一实施方案涉及可用下述合成路线图示说明的制备式(2.0.0)化合物的方法： 合成路线(10.1.0)-(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈：
其中X为溴或碘；--(2)在上述醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并优选上述仲醇；更优选异丙醇；任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的强碱存在下：
M-O-R5 (5.0.0)
其中---M和R5如上定义；其中优选所述强碱为氢氧化钠，NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；或叔丁醇钾，KOC(CH3)3；
-接着--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热3-8小时，更优选5-6小时；由此产生式(3.1.0)化合物：
其中X为溴或碘；
-进而--(c)形成包括如下的反应混合物：所述式(3.1.0)化合物和式(4.0.0)4-氟苯硫酚：--(1)在上述醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；优选上述仲醇，更优选异丙醇；任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(2)在式(5.0.0)强碱存在下：
M-O-R5 (5.0.0)
其中---M和R5如上定义；其中优选所述强碱为氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；或叔丁醇钾，KOC(CH3)3；
-以及进一步---(3)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，其中所述钯金属配合物优选选自：---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，与二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；
-随后--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热5-15小时，更优选8-10小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物。
本发明更进一步涉及制备式(1.3.0)化合物的方法：并用下述合成路线(10.2.0)图解说明：
合成路线(10.2.0)其中-下式(1.3.1)部分：为下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基：其中--*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代：卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；
该方法包括：-(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：-和---(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环：
其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸盐存在下：
(M)2-CO3 (5.1.0)其中M的定义同上，该碳酸盐优选为碳酸铯，Cs2CO3； -接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
本发明进一步涉及制备式(1.3.0)化合物的上述方法，其中所述式(1.3.0)化合物选自：
四氢-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基
-2H-吡喃-4-甲酰胺；
四氢-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡
喃-4-甲酰胺；
四氢-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H
-吡喃-4-甲酰胺；
四氢-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡
喃-4-甲酰胺；和
四氢-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基
-2H-吡喃-4-甲酰胺。
本发明更进一步涉及上述终产物，它们是迄今未知的，因为在由本发明方法和中间体制得之前未曾被合成得到。这些新的终产物也可用作5-脂氧化酶抑制剂，并包括选自如下的化合物：
四氢-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡
喃-4-甲酰胺；
四氢-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H
-吡喃-4-甲酰胺；
四氢-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡
喃-4-甲酰胺；和
四氢-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基
-2H-吡喃-4-甲酰胺。
本发明还进一步涉及制备式(1.0.0)化合物的方法：
该方法包括：-(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：--(2)2-甲基咪唑；--(3)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸盐存在下：
(M)2-CO3 (5.1．0)
其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；优选碳酸铯，Cs2CO3；
-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，优选加热温度为115-145℃，更优选125-130℃，并且优选加热12-30小时，更优选17-24小时；由此产生所述的式(1.3.0)化合物。
本发明还进一步涉及可用下述合成路线(10.3.0)图解说明的制备基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的方法：合成路线(10.3.0)
该方法包括：-(a)制备式(2.0.0)化合物：包括：--(1)形成包括如下的反应混合物：---(ⅰ)式(3.2.0)四氢-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈：
-和----(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚：---(ⅲ)在选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇、和2-庚醇的溶剂中，优选异丙醇，并且任选为其含水混合物形式；---(ⅳ)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH的强碱存在下；
-以及进一步----(ⅴ)在包括独立选自钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下；并且优选其中所述的钯金属配合物选自如下：---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，与二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；
-继而---(2)在80-84℃下加热回流所述反应混合物18-30小时，优选24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物。-(b)形成包括如下的反应混合物：所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物：--(1)在非质子传递溶剂中，优选二甲亚砜(DMSO)；--(2)在碳酸铯，Cs2CO3存在下；
-接着--(c)在氮气氛下加热回流所述反应混合物；由此产生式(1.0.0)化合物：
-随后--(d)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，然后过滤，优选通过活性炭过滤，随后向滤液中加入甲磺酸，MeSO3H；继而进一步浓缩，并连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止：
-或者，另-方法是随后--(e)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，然后加入甲磺酸，MeSO3H；接着过滤混合物，优选通过活性炭过滤，随后进一步浓缩，连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止：
本发明涉及制备已知化合物的改进方法，这些化合物已被证明可用作5-脂氧化酶抑制剂，特别是式(1.0.0)化合物：
本发明进一步涉及大量其它化合物的制备，它们是迄今未知的，因为在按本发明改进方法制得之前未曾被合成得到。这些新化合物也可用作5-脂氧化酶抑制剂，其中包括下述式(1.1.1)；(1.1.2)；(1.1.3)；和(1.1.4)的化合物：
四氢-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：
四氢-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：四氢-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：
四氢-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：
为了制备上述式(1.1.1)-(1.1.4)的化合物及其类似化合物，宜使用下述制备式(1.3.0)化合物的本发明方法：其中-下式(1.3.1)部分：为式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并-稠合二环状N-杂环基：
其中--“*”系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分连接位置的符号；--R7和R8独立地选自H；直链或支链(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个选自如下的取代基所取代：卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基。
本发明制备方法的上述实施方案可用下述合成路线(10.2.0)图示说明：
合成路线(10.2.0)**+其中式(1.4.0)反应物：为如上定义的式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环。
因此，合成路线(10.2.0)中所示的上述本发明方法可如下进行：-(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：--(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有两个氮原子的缺电子单环或苯并稠合二环状N-杂环：
其中R7和R8具有与上所述相同的含义；--(3)在非质子传递溶剂中，优选主要选自：己烷；1,4-二噁烷；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氢呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈，环丁砜；和二甲亚砜(DMSO)；更优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸盐存在下：
(M)2-CO3 (5.1.0)其中M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs，优选铯，Cs；
-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，由此产生式(1.3.0)化合物。
制备本发明所涉及的此类有机化合物的普通专业技术人员不难认识到，在碱存在下由缺电子含氮杂环置换芳基氟化物相对来讲是形成碳-氮键的未知方法，当然也是迄今尚未被建议用于制备此类化合物的方法。为了在碱存在下获得可接受的氮亲核试剂置换程度，通常需要在氟原子的对位或邻位存在强吸电子基团如硝基。这类置换反应的产率一般都非常低，因而需要在升高的反应温度下进行。参见例如Morgan等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.,33,1091-1097(1990)，其公开的制备方法中使用了碱如K2CO3、NaOH、或NaH，在DMSO中使4-氟-苯甲酸的甲酯或乙酯与适宜的咪唑反应。得到4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯化合物，为产率仅为33％的未结晶产物。相比之下，本发明的制备方法却能给出较高产率，而且能在130℃或更低的温度下进行。这一结果是完全预料不到的，因为本发明方法中芳基氟反应物的芳环上未连接有吸电子取代基。
对本发明上述方法中所用的溶剂而言，虽然任何非质子传递溶剂都是适宜的，而且也优选上述那些，但最优选的溶剂则为二甲亚砜(DMSO)。在这一方法的优选实施方案中，对于使用DMSO作为溶剂的反应混合物，其中使用碳酸铯，Cs2CO3。待反应混合物形成之后，在氮气氛下加热回流。在最常规的环境条件下，反应混合物的回流温度为120-140℃，通常为125-135℃，且最常用的反应温度为130℃。
本发明制备方法的优选实施方案使用碳酸铯，Cs2CO3，不过上文所述的其它金属碳酸盐也都是适合。优选碳酸铯的主要原因在于其较高的反应活性能相应地提供较高的收率，从而降低式(2.0.0)反应物的产品成本。尽管由于全球市场碳酸铯相对缺乏而存在有限利用度的可能性，但仍首选碳酸铯。在本发明制备方法中，碳酸铯提供了如此优越的最终结果，以致为了应随已经确认的大量需求，人们将不得不考虑去寻找新的供给源。虽然如此，精明的专业人员还是不难认识到要维持连续制备本发明所制化合物的危险性，或者至少存在失去这类方法目前所具有的经济适用之优点的危险性。
有必要在这些温度下加热反应混合物长达12-30小时，优选16-24小时，最优选18-20小时。反应完全进行所需的合适反应温度和时间可根据有机合成方法中的专业知识加以选择。上述方法中产物通过例如真空过滤、水洗和真空箱干燥所进行的分离可采用常规方法完成，而这些同样为本领域的普通专业知识。
应当指出，在本发明上述方法中，重要的反应物之一为式(2.0.0)化合物：这一化合物还为本发明的新中间体，亦即四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。为了实现本发明上述方法，因而有必要提供可制备这种新反应物/中间体本身的方法。因此，下面描述了本发明的另一方法，由此可产生式(2.0.0)化合物。
本发明进一步涉及制备式(2.0.0)化合物的方法：制备式(2.0.0)新中间体的本发明优选方法之一可由下述合成路线(10.0.1)说明：
合成路线(10.0.1)其中X,M和R5均具有与上所述相同的含义。
因而，上述合成路线(10.0.1)中所示的本发明方法可如下进行：-(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈：
其中X为溴或碘；
-和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚：--(3)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并且更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的强碱存在下：
M-O-R5 (5.0.0)
其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；优选所述强碱选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；
-和进一步地---(5)在包括钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，所述钯金属配合物优选选自：---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，与二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；
-继而--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热12-36小时，更优选18-24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物，进而任选地用常规分离技术加以分离。
上述方法是制备不对称取代二芳基醚的方法。与此同时，所发生的反应还会导致腈取代基水解为相应的甲酰胺取代基。业已发现，为确保上述方法完全进行，同时能高产率地得到式(2.0.0)新中间体，有数种因素至为重要。
一种这样的因素是反应进行时所用的溶剂。所述溶剂由具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成。这种醇溶剂也可以以与水形成的混合物形式使用，亦即以适当比例的醇水混合物形式使用。尽管醇溶剂与水基本上能以各种比例混溶，但现已发现醇与水的体积比宜相应地保持在25∶1-3∶1范围内，优选10∶1-5∶1。
还发现，在本发明方法中最适宜用作溶剂的上述具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇为选自如下的仲醇：异丙醇，仲丁醇，异戊醇和2-庚醇。在这些优选的仲醇中，最优选异丙醇。上述仲醇也任选地以含水混合物形式使用，详细内容见上所述。
不难理解，本发明上述方法中采用的反应温度受所选醇溶剂控制，同样也取决于底物的反应度。例如，对于其中X为碘的式(3.0.0)反应物，已发现反应可以在回流的异丙醇中平稳进行。而对于其中X为溴的式(3.0.0)反应物，则发现反应可以在回流的仲丁醇中平稳进行。同样不难理解，在本发明上述方法中，涉及芳基碘(即式(3.0.0)反应物中的X为碘)的反应能够迅速进行，并且可以在数小时内完成。而另一方面，与涉及芳基碘的反应相比，涉及芳基溴(即式(3.0.0)反应物中的X为溴)的反应则进行的十分缓慢，并且需要加热反应混合物相当长时间(大于10小时)才能完全反应。然而，不论是在那一种反应的情况下，长时间加热反应混合物都不会对所要二芳基硫醚(亦即二芳基硫化物)的产率产生不利影响。
另一种这样的因素是使用式(5.0.0)强碱：
M-O-R5 (5.0.0)其中M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；并且R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基。优选的强碱包括选自如下的碱：氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠；NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷；RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷；RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3。
上述强碱可以以其混合物形式使用，但优选只使用同一种强碱。上述强碱中，更优选氢氧化钠，NaOH；氢氧化钾，KOH；乙醇钠，NaOCH2CH3；和叔丁醇钾，KOC(CH3)3。
能够令人满意地完成本发明上述方法的再一因素是使用包括钯金属配合物的过渡金属催化剂。在本发明方法优选使用的钯金属配合物中，更优选上述方法中使用的这些催化剂种类。所述更优选的种类选自：
四(三苯膦)合钯(0)， [(C6H5)3P]4Pd(0)；
四(甲基二苯膦)合钯(0)， [(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；
反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；式(6.0.0)的二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物：二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ), [(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物：
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；二(二亚苄基丙酮)钯(0), (6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；式(6.1.0)的二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)与二氯甲烷的配合物：式(6.2.0)的二[1,2-双(二苯膦基)乙烷]合钯(0)：
-和-式(6.3.0)的氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物：
上述钯金属配合物中，最优选四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)。这一优选催化剂可以与或者不与配体一同使用。当配体与[(C6H5)3P]4Pd(0)一同使用时，优选的配体为三苯膦(TPP)，亚乙基双(二苯膦)，和三(2-甲苯基)膦。催化剂与配体的优选比例大约为1∶2摩尔当量，但专业人员不难知道使用过量配体可能会导致使用这种配体的反应总产率降低。在本发明方法中用作催化剂的其它钯金属配合物也可以在有和无任何配体存在的情况下使用。下表示出了在有或无各种配体存在下使用不同钯金属配合物时本发明上述方法的产率，根据表中数值可以看出，配体的使用可能会对终产物(亦即式(2.0.0)化合物)的产率产生重大影响。
表1参考序号 钯金属配合物 配体 式(2.0.0)化合物的收率 在原处 分离 1反-二氯化-二(三苯膦)合钯(Ⅱ)无57.2％43.4％ 2 “ “亚乙基双(二苯膦)72.2％71.3％ 3 “ “三苯膦64.2％60.9％ 4 “ “三-(2-甲苯基)膦53.6％38.8％ 5三(二亚苄基丙酮)合二钯(Ⅱ)氯仿加合物无 7.6％5.7％ 6 “ “亚乙基双(二苯膦) 34％18.3％ 7 “ “三苯膦75.1％69.8％ 8二氯化[1,1’-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)二氯甲烷加合物无46.0％40.7％ 9 “ “亚乙基双(二苯膦)64.4％53.8％ 10 “ “三苯膦64.4％55.0％ 11二(二亚苄基丙酮)合钯(0)无17.5％12.4％ 12 “ “亚乙基双(二苯膦)35.0％33.0％ 13 “ “ 三苯膦55.9％39.0％ 14氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物无14.2％8.3％ 15 “ “亚乙基双(二苯磷)43.8％33.3％ 16 “ “三苯膦62.4％53.7％ 17四(三苯膦)合钯(0) 对照无71.7％71.6％
上述配体以及本领域公知的其它配体都可以与在本发明方法中用作催化剂的钯金属配合物一起使用。
正如上文进一步所指出，上述方法的特殊优点在于在确定的条件下(无论是在适宜条件下还是在优选条件下)进行反应的过程中，式(3.0.0)化合物的腈部分水解为终产物即式(1.0.0)化合物上的相应甲酰胺基团。虽然如此，本发明还提供了制备新中间体(即式(2.0.0)化合物)的另一方法，其中所述腈部分首先水解成相应的甲酰胺，产生式(3.1.0)化合物，在这一合成步骤进行之后，使式(3.1.0)甲酰胺化合物再与式(4.0.0)氟代苯硫酚化合物反应，产生所述的新中间体式(2.0.0)化合物。
进一步应说明的是，上述另一方法的第二步以上述路线2所述的基本相同方式进行。
因此，本发明还涉及制备式(2.0.0)化合物的另一方法：上述方法可用下述合成路线(10.1.0)图解说明：
合成路线(10.1.0)其中X,M，和R5均具有与本文其它部分所述相同的含义。
合成路线(10.1.0)所示的本发明的另一方法可如下进行：-(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(3.0.0)的四氢-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈：
其中X为溴或碘；--(2)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并且更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的强碱存在下：
M-O-R5 (5.0.0)
其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；所述碱优选选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠，NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷，RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷，RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；
-接着--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热3-8小时，更优选5-6小时；由此产生式(3.1.0)化合物：
其中X为溴或碘；
-进而--(c)形成包括如下反应混合物：所述式(3.1.0)化合物和式(4.0.0)4-氟代苯硫酚：--(1)在具有2-7个总碳原子数的直链或支链脂族醇构成的溶剂中，任选为其含水混合物形式；并且更优选所述醇为选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇和2-庚醇的仲醇，任选为所述仲醇的含水混合物形式；--(2)在式(5.0.0)的强碱存在下：
M-O-R5 (5.0.0)
其中---M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；和---R5为氢，H；或直链或支链(C1-C4)烷基；所述强碱优选选自氢氧化锂，LiOH；氢氧化钠，NaOH；氢氧化钾，KOH；氢氧化铷，RbOH；氢氧化铯，CsOH；甲醇锂，LiOCH3；甲醇钠，NaOCH3；甲醇钾，KOCH3；甲醇铷，RbOCH3；甲醇铯，CsOCH3；乙醇锂，LiOCH2CH3；乙醇钠，NaOCH2CH3；乙醇钾，KOCH2CH3；乙醇铷，RbOCH2CH3；乙醇铯，CsOCH2CH3；叔丁醇锂，LiOC(CH3)3；叔丁醇钠，NaOC(CH3)3；叔丁醇钾，KOC(CH3)3；叔丁醇铷，RbOC(CH3)3；和叔丁醇铯，CsOC(CH3)3；包括上述各种碱的混合物；
-以及进一步---(3)在包括独立选自钯金属配合物的过渡金属催化剂存在下，优选其中所述的钯金属配合物选自：---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1＇-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，与二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；
-随后--(b)加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，并优选加热5-15小时，更优选8-10小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物。
本发明制备方法的重要方面之一涉及生产5-脂氧化酶抑制剂式(1.0.0)已知化合物的改进方式：
这种改进方法与大多数本发明上述优选实施方案都有关，并可用下述合成路线(10.3.1)图示说明：
合成路线(10.3.1)
据认为，合成路线(10.3.1)所示的本发明改进方法共包括6个本发明实施方案。第一实施方案为步骤a，它也是合成路线(10.3.1)中所示的第一步，并且是制备式(2.0.0)本发明新中间体的过程。第二实施方案为步骤b，即合成路线(10.3.1)中所示的第二步或中间步骤，为制备已知的5-脂氧化酶抑制剂式(1.0.0)化合物原有形式的过程。第三实施方案为步骤c，亦即合成路线(10.3.1)的最后步骤，它为制备所述式(1.0.0)已知化合物的甲磺酸盐的过程。第四实施分案为步骤b+步骤c。第五实施方案为步骤a+步骤b。第六实施方案为步骤a+步骤b+步骤c。
为简便起见，下文仅详细说明第二和第六实施方案。因此上述第二实施方案，即合成路线(10.3.1)中的步骤b，可如下进行：-(a)形成包括如下的反应混合物：--(1)式(2.0.0)的四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺：--(2)2-甲基咪唑；--(3)在非质子传递溶剂中，优选主要选自如下的溶剂：己烷；1,4-二噁烷；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氢呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈，环丁砜；和二甲亚砜(DMSO)；更优选二甲亚砜(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸盐存在下：
(M)2-CO3 (5.1.0)其中M为选自如下的1/Ⅰa族碱金属元素：锂，Li；钠，Na；钾，K；铷，Rb；和铯，Cs；优选碳酸铯，Cs2CO3；
-接着--(b)在氮气氛下加热所述反应混合物，优选在回流状态下加热，优选加热温度为115-145℃，更优选125-130℃，并且优选加热12-30小时，更优选17-24小时；由此产生式(1.3.0)化合物。
本发明上述第六实施方案，亦即合成路线(10.3.1)中的步骤a+步骤b+步骤c，为制备基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的方法：(1.0.1)
该方法包括：-(a)制备式(2.0.0)化合物：
包括：--(1)形成包括如下的反应混合物：---(ⅰ)式(3.2.0)的四氢-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈：---(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚：---(ⅲ)在选自异丙醇、仲丁醇、异戊醇、和2-庚醇的溶剂中，并任选为所述醇的含水混合物形式；---(ⅳ)在选自氢氧化钠，NaOH；和氢氧化钾，KOH的强碱存在下；
-以及进一步----(ⅴ)在包括选自如下的过渡金属催化剂存在下：---四(三苯膦)合钯(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合钯(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亚甲基双(二苯膦)]合二钯-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物，
(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亚苄基丙酮)合钯(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]合钯(Ⅱ)，与二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合钯(0)；和---氯化(π-烯丙基)合钯(Ⅱ)二聚物；
-继而---(2)在80-84℃下加热回流所述反应混合物18-30小时，优选24小时；由此产生所述的式(2.0.0)化合物。-(b)形成包括如下的反应混合物：所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物：--(1)在主要选自四氢呋喃(THF)；二氯甲烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；和二甲亚砜(DMSO)的非质子传递溶剂中，更优选二甲亚砜(DMSO)；--(2)在碳酸铯，Cs2CO3存在下；
-接着--(c)在氮气氛下加热回流所述反应混合物；由此产生式(1.0.0)化合物：
-随后--(d)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，尔后加入甲磺酸，MeSO3H；继而进一步浓缩，并连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止：
-或者，另一方法是随后--(e)形成所述式(1.0.0)化合物的浓甲醇溶液，然后加入甲磺酸，MeSO3H；接着过滤混合物，优选通过活性炭过滤，随后进一步浓缩，并连续加乙酸乙酯至析出包括基本纯净的式(1.0.1)甲磺酸盐的结晶产物为止。
不难理解，应用本领域的专业知识，上述制备式(1.0.0)化合物甲磺酸盐的方法可以很容易地适合于制备式(1.0.0)化合物的其它类似磺酸盐，尤其是甲苯磺酸盐。
本发明的各种方法、新中间体、以及新的终产物可通过说明其实施细节的实施例更好地理解。但下列本发明优选实施方案的实施例仅用于说明目的，并且不得以任何方式看作是对本发明范围的限制，而对于本发明之范围则由其后附加的权利要求解释。
实施例1四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈的合成
在沸腾回流用的反应烧瓶装置内，搅拌3-溴苯乙腈(20.0g,102mmol,leq.(当量))、四氢呋喃(120ml)、40％氢氧化钠水溶液(180ml,mmol,eq.)和四丁基硫酸氢铵(3.46g,mmol,0.1eq.)。然后在20-25℃室温下，边搅拌边加入2,2′-二氯二乙醚(13.75ml,117.3mmol,0.1eq.)。在大约64℃下回流沸腾所形成的反应混合物5-8小时。冷却反应混合物至室温，加入乙酸乙酯(154ml)。分出下水层并蒸发有机层，得一红色油状物。向此油状物中加入异丙醇(100ml)和水(10ml),0℃搅拌过夜，得到晶性浆状物。真空过滤此晶性浆状物，用异丙醇(2×20 ml)洗涤。所得白色结晶固体于40-45℃真空干燥。产量18.57g(68.4％):mp 82-85℃；m/z 267(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.75(s,1H),7.6(m,2H),7.44(t,1H),4.02(m,2H),3.66(m,2H),2.14(m,4H).
实施例2四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的合成
氮气氛下，在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入丙-2-醇(311ml)、四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈(51.91g,0.195mol,1eq.)、氢氧化钾(25.16g,0.39mol,2eq.)、水(4ml,0.39mol,2eq.)、四(三苯膦)钯(0)(2.26g,0.00195mol,0.01eq.)和4-氟苯硫酚(25g,0.195mol,1eq.)。在大约82℃下沸腾回流所得混合物20-24小时。冷却反应混合物至室温(20-25℃)，并加水315ml，得一浆状物。过滤分离粗产物，用1∶1的水：丙-2-醇(125ml)洗涤并吸干。将此干燥粗产物溶于甲醇(1900ml)，在回流温度下(大约60℃)用活性炭，Darco KB-B(2.5g)和硅藻土助滤剂(10g)处理20分钟。滤除活性炭和助滤剂。滤饼用热甲醇(200ml)洗涤，合并洗涤液和主滤液。将合并后含有产物的滤液和洗涤液蒸馏浓缩至大约700ml体积。冷却此浓缩液至10-0℃，在此温度范围内粒化1-3小时，以促使晶体形成。过滤分离产物结晶，用冷甲醇(125ml)洗涤并于40-45℃真空干燥。产量40.2g(62.2％).mp 175-178℃；m/z 332(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.37(m,8H),7.11(m,2H),3.60(m,2H),2.30(m,2H),2.40(m,2H),1.77(m,2H)；IR(漂移)νmax 3394,3198,3078,3014,2970,2931,2880,2824,1681,1664,1664,1623,1588,1569.
实施例3四氢-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的合成
氮气氛下，在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(25.0g,75.4mmol,1eq.)、二甲亚砜(250ml,10vol)、2-甲基咪唑(12.39g,150.9mmol,2.0eq.)和碳酸铯(49.16g,150.9mmol,2.0eq.)，并在氮气氛下于125-130℃加热反应混合物17-24小时。待反应完成之后，冷却反应物(＜30℃)，用水(250ml,10vol)骤冷，结果有沉淀物形成。在加水期间观测到10-15℃放热。冷却所形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后成粒1小时。真空过滤分离所得产物，并用水(175ml,7vol)洗涤。产物在真空箱内于40-45℃干燥过夜。产量27.85g,94％：mp 198-200℃；m/z 396(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.41(m,10H),7.12(s,1H),6.93(d,1H),3.75(m,2H),3.48(t,2H),2.48(d,2H),2.3(s,3H),1.75(m,2H)；IR(漂移)νmax3402,3301,3123,3096,2971,2930,2880,1680,1663,1622,1593,1569,1528.
实施例4甲磺酸盐的形成
在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入甲醇(640ml,40vol)，按实施例3方法制得的四氢-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(16.0g,40.7mmol,1.0eq.)、活性炭，Darco KB-B(0.80g)和助滤剂硅藻土(2.4g)。加热混合物至回流(大约66℃)以溶解有机物。冷却反应烧瓶内的内容物至55-60℃，并在55-60℃下滤除活性炭和助滤剂。残留物用甲醇(50ml)洗涤，然后合并洗涤液和最初滤液。在常压下蒸馏浓缩如此获得的滤液和洗涤液的合并透明液至大约700ml体积。向甲醇浓溶液内加入甲磺酸(4.1g,42.7mmol,1.05eq.)。进一步常压蒸馏浓缩所得溶液至大约250ml体积，分两等份加入500ml乙酸乙酯，每次加入乙酸乙酯后通过蒸馏将最终体积减少到250ml。冷却所形成的晶状浆液至室温15-25℃，在15-25℃颗粒化4-16小时。过滤分离白色结晶产物，用乙酸乙酯(135ml)洗涤并于45-50℃真空干燥。产量18.39g,92.3％。所产生的盐用X-射线粉末衍射图案表征，并具有下表2中所示的主要峰：
表2 峰号2θ(Gl.Theta)° d间距(_) 峰号 2θ(Gl.Theta)° d间距(_) 1 6.5 13.6 20 24.0 3.7 2 9.1 9.7 21 24.55 3.6 3 13.35 6.6 22 25.4 3.5 4 14.2 6.2 23 26.1 3.4 5 14.4 6.1 24 26.7 3.3 6 15.1 5.9 25 27.7 3.2 7 15.4 5.7 26 28.65 3.1 8 16.0 5.5 27 29.3 3.0 9 16.7 5.3 28 30.0 3.0 10 17.2 5.1 29 30.5 2.9 11 17.85 5.0 30 31.7 2.8 12 18.25 4.85 31 32.8 2.7 13 19.0 4.7 32 33.8 2.65 14 19.9 4.4 33 35.3 2.5 15 21.0 4.2 34 36.0 2.5 16 22.0 4.0 35 36.7 2.4 17 22.3 4.0 36 37.6 2.4 18 22．9 3.9 37 39.2 2.3 19 23.6 3.8
实施例5重结晶四氢-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺
在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入甲醇(3200 ml,40 vol)，按实施例3方法制得的四氢-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(80.29)、活性炭，Darco KB-B(4.09)和助滤剂硅藻土(10g)。加热混合物至回流(大约66℃)以溶解有机物。冷却反应烧瓶内的内容物至55-60℃，并在55-60℃滤除活性炭和助滤剂。残留物用甲醇(300ml)洗涤，然后合并洗涤液和最初滤液。通过常压蒸馏浓缩如此获得的滤液和洗涤液的合并透明液至大约1000ml体积。冷却如此获得的甲醇浓缩液至3-7℃使产物结晶，并在这一温度范围内颗粒化6-24小时。过滤分离白色产物结晶，于40-45℃真空干燥。产量70.3g,87.7％。mp 198-200℃；m/z 396(m+1)。光谱数据如实施例3。
实施例6合成四氢-4-[3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺
氮气氛下，在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亚砜(20ml,10vol)、咪唑(0.822g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸铯(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，并在氮气氛下于139-142℃加热搅拌反应混合物5小时。待反应结束后，冷却反应(＜30℃)并加水(20ml,10vol)骤冷反应物，结果有沉淀物形成。在加水期间观测到10-15℃放热。冷却所形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后成粒1小时。真空过滤分离产物，用水(20ml,10vol)洗涤，得粗产物。进而将粗产物在真空箱内于40℃干燥过夜。然后将此干燥固体溶于水(200ml)，用6N稀盐酸调节至pH2，接着用二氯甲烷(3 x 50ml)提取。含产物水层用50％氢氧化钠水溶液调节至pH14以沉淀产物。颗粒化所产生的浆状液5小时，然后真空过滤，干燥后得到白色固体(1.76g,77％)：mp 176-178℃；m/z 380(m+1)；(实测值：C,65.94；H,5.45；N,10.76；S,8.56.C21H21N3O2S需要值：C,66.47；H,5.58；N,11.07；S.8.45)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,2H),7.44(m,3H),7.26(d,3H),7.22(s,1H),7.21(d,1H),7.13(d,2H),3.7(m,2H),3.49(t,2H),2.44(d,2H),1.81(m,2H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ175.9,147.15,137.25,136.80,135.62,134.39,133.09,131.30,130.95,130.25,129.54,126.41,122.52,119.15,65.93,49.06,35.21；IR(漂移)νmax 3381,3177,1684,1667,1508.
实施例7合成四氢-4-[3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺
氮气氛下，在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亚砜(20ml,10vol)、吡唑(0.822g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸铯(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，并在氮气氛下于139-142℃加热搅拌反应混合物5小时。待反应结束后，冷却反应(＜30℃)并加水(20ml,10vol)骤冷反应物，结果有沉淀物形成。在加水期间观测到10-15℃放热。冷却所形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后成粒1小时。真空过滤分离产物，用水(20ml,10vol)洗涤，得粗产物。进而将粗产物在真空箱内于40℃干燥过夜。将此粗产物溶于甲醇(290ml)形成溶液，过滤后浓缩引发结晶，在室温下颗粒化一段时期后，过滤分离产物，干燥后得到白色固体(1.5g,65％)：mp 196-198℃；m/z 380(m+1)；(实测值：C,66.09；H,5.6；N,10.87；S,9.06.C21H21N3O2S需要值：C,66.47；H,5.58；N,11.07；S.8.45)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.55(d,1H),7.89(d,2H),7.79(s,1H),7.38(m,6H),7.18(d,1H),7.1(s,1H),6.58(t,1H),3.75(d,2H),3.47(t,2H),2.42(d,2H),1.76(m,2H)；IR(漂移)νmax 3374,3180,1681,1520,1498.
实施例8合成四氢-4-[3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺
氮气氛下,在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亚砜(20ml,10vol)、苯并咪唑(1.43g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸铯(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，并在氮气氛下于139-142℃加热搅拌反应混合物5小时。待反应结束后，冷却反应(＜30℃)并加水(20ml,10vol)骤冷反应物，结果有沉淀物形成。在加水期间观测到10-15℃放热。冷却所形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后成粒1小时。真空过滤分离产物，用水(20ml,10vol)洗涤，得粗产物。进而将粗产物在真空箱内于40℃干燥过夜。将此粗产物溶于乙腈(130ml)形成溶液，过滤后冷却引发结晶，在室温下颗粒化一段时期后，过滤分离产物，用乙腈(36ml)洗涤，干燥后得到白色固体(1.9g,74％)：mp 166-168℃；m/z 430(m+1)；(实测值：C,68.59；H,5.27；N,9.65；S,7.64.C25H23N3O2S需要值：C,69.91；H,5.40；N,9.78；S.7.47)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.80(d,1H),7.72(d,2H),7.65(d,1H),7.49-7.34(m,9H),7.13(s,1H),3.76(d,2H),3.49(t,2H)，2.45(d,2H),1.82(m,2H)；IR(漂移)νmax 3370,3188,1683,1669.1501．
实施例9合成四氢-4-[3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺
氮气氛下,在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亚砜(20ml,10vol)、4-甲基吡唑(0.991g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸铯(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，并在氮气氛下于139-142℃加热搅拌反应混合物5小时。待反应结束后，冷却反应(＜30℃)并加水(20ml,10vol)骤冷反应物，结果有沉淀物形成。在加水期间观测到10-15℃放热。冷却如此形成的反应浆状物至室温(15-25℃)，然后成粒1小时。真空过滤分离产物，用水(20ml,10vol)洗涤，得粗产物。进而将粗产物在真空箱内于40℃干燥过夜。将此粗产物溶于乙腈(70ml)和丙-2-醇(115ml)形成溶液，过滤后浓缩至溶液变浑浊，在3-7℃粒化一段时期后有结晶形成，过滤分离产物，用冷丙-2-醇(20ml)洗涤，干燥后得到白色固体(2.034g,86％)：mp 202-204℃；m/z 394(m+1)；(实测值：C,66.99；H,6.05；N,10.47；S,8.21.C22H23N3O2S需要值：C,67.15；H,6.05；N,10.47；S.8.21)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),7.82(d,2H),7.60(s,1H),7.39(m,6H),7.16(dt,1H),7.10(s,1H),3.73(d,2H),3.46(t,2H),2.47(d,2H),2.11(s,3H),1.78(m,2H)；IR(漂移)νmax 3370,3181,1682,1506.
实施例10合成四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲酰胺
氮气氛下,在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入丙-2-醇(100ml)，四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈(20.0g,0.075mol,1eq.)、氢氧化钾(13.74g,0.245mol,3.26eq.)，并在氮气氛中、搅拌下于大约82℃加热回流反应混合物5-6小时。待反应结束后，冷却混合物(＜30℃)并用水(100ml)骤冷。过滤所得浆状物，并水洗(30ml)产物残渣，于45-50℃真空干燥后得白色固体。产量19.05g,89.2％。mp 245-247℃；m／z285(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.43(m,5H),7.14(s,1H),3.76(d,2H),3.47(t,2H),2.44(d,2H),1.79(m,2H)；IR(漂移)νmax 3363,3174,3062,2973,2935,2879,2828,1685,1631,1588.
实施例11合成四氢-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺
氮气氛下,在沸腾回流用的反应烧瓶装置内加入丁-1-醇(8ml)、四氢-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲酰胺(2.97g,10.45mmol,1eq.)、叔丁醇钾(2.34g,20.9mmol,2eq.)、水(4ml,0.39mol,2eq.)、四(三苯膦)钯(0)(0.242g,0.209mol,0.02eq.)和4-氟苯硫酚(1.34g,10.45mol,1eq.)。在大约100℃下加热所得反应混合物以促使反应完全。冷却反应混合物至室温(20-25℃)，加入丁-1-醇(10ml)得一浆状物。过滤分离粗产物，用丁-1-醇(3ml)洗涤并吸干。将此干燥粗产物在甲醇(15ml)中搅拌，并过滤所得浆状物，用甲醇(5ml)洗涤产物滤饼，并于40-45℃真空干燥。将部分纯化的产物在丙-2-醇(45ml)中回流加热30分钟，冷却并过滤所形成的浆状液，产物滤饼用丙-2-醇(5ml)洗涤，接着在40-45℃真空干燥。所得固体(3.22g)进一步通过在20-25℃下于四氢呋喃(240ml)中搅拌纯化。滤除不溶固体杂质，浓缩含产物的滤液至20ml，用庚烷(20ml)处理。过滤所得产物浆状物，用庚烷(8ml)洗涤产物滤饼，并于40-45℃真空干燥。产量1.62g(46.8％).mp 175-178℃；m/z 332(m+1)；光谱数据见实施例2。