氘代抗抑郁药物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710450966.9 (22)申请日 2017.06.15 (71)申请人 泰州华元医药科技有限公司 地址 225312 江苏省泰州市泰州药城大道 一号 （创业路东侧、 园南路北侧） 新药 创制基地二期D幢大楼707房间 (72)发明人 杨家俊王建明 (51)Int.Cl. C07D 401/06(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (54)发明名称 氘代抗抑郁药物 (57)摘要 本发明提供由结构式I所代表。

2、的化合物及其 非毒性药学上可接受的盐， 及其在制备治疗抑郁 症的药物中的用途。 式I中， R1、 R2、 R3及R4分别独立地为H或氘(D)； 同 时， R1、 R2、 R3、 及R4中必须至少有一个为D。 权利要求书2页 说明书7页 CN 109134432 A 2019.01.04 CN 109134432 A 1.结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐： 式I中， R1、 R2、 R3及R4分别独立地为H或氘(D)； 同时， R1、 R2、 R3、 及R4中必须至少有一个 为D。 2.权利要求1的化合物， 选自如下结构及其非毒性药学上可接受的盐： 权利要求书 1/2 页 2 C。

3、N 109134432 A 2 3.权利要求1-2所述的氘代化合物， 其氘的丰度为98。 4.含有权利要求1-2任一项中所述的任一化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活 性成分、 以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。 5.权利要求1-2任一项中所述的任一化合物及其非毒性药学上可接受的盐， 或其药物 组合物， 在制备治疗抑郁症的药物中的用途。 权利要求书 2/2 页 3 CN 109134432 A 3 氘代抗抑郁药物 技术领域 0001 本发明涉及具有抗抑郁作用的氘代化合物及其非毒性药学上可接受的盐， 含有这 些化合物作为活性成分的药物组合物， 以及所述氘代化合物及其药物组合物用于制备。

4、抗抑 郁药物的用途。 背景技术 0002 随着人类生活节奏的加快和以及社会压力的增加， 导致抑郁症患病率逐年攀升， 并呈现出明显的年轻化趋势， 因此对高效安全的抗抑郁药的需求也日益增加。 发明内容 0003 本发明提供结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐： 0004 0005 式I中， R1、 R2、 R3及R4分别独立地为H或氘(D)； 同时， R1、 R2、 R3、 及R4中必须至少有 一个为D。 0006 本发明还提供结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成 分、 以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。 这些药物组合物可以是溶液剂、 片剂、 胶囊或注 射剂； 这。

5、些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。 0007 本发明还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物， 在制备治疗抑郁症的药 物中的用途。 具体实施方式 0008 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明的范围并不限 于下述实施例。 本领域的专业人员能够理解， 在不背离本发明的精神和范围的前提下， 可以 对本发明进行各种变化和修饰。 0009 参考实施例1 N-(N-苯甲基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基-吡啶(1H)-2-酮(YL- 0919)的制备 说明书 1/7 页 4 CN 109134432 A 4 0010 0011 参考实施例1.1 N-苯甲基-4-羟基哌。

6、啶酮(iii)的合成 0012 在50ml二氯甲烷中， 加入6克苄氯， 搅拌下加入6克4-哌啶酮盐酸盐， 搅拌下滴加9 克三乙胺， 室温搅拌5小时； 然后回流反应12小时。 冷却， 过滤； 将滤液用饱和盐水洗(30ml x2)， 然后用无水硫酸钠干燥， 过滤后减压蒸干， 得6.2克iii， 直接用于下步反应。 0013 参考实施例1.2 三甲基碘化亚砜的(iv)的制备 0014 在156克二甲亚砜中， 加入142克碘甲烷， 回流反应72小时； 冷却， 过滤， 将所得固体 用水重结晶， 得iv 126克， 熔点204。 0015 参考实施例1.3 N-苯甲基-1-氧杂-6-氮杂螺2， 5-辛烷(。

7、v)的制备 0016 在40ml甲苯中， 加入6.2克iii， 于80油浴中搅拌加热； 依次加入8克iv， 0.2克四 丁基硫酸氢铵， 然后滴加2.6克NaOH溶于10ml水的溶液； 继续于80油浴中搅拌加热12小 时； 冷却后， 将反应液用饱和盐水洗(20ml X2)， 将有机层用无水硫酸钠干燥， 减压蒸干， 得 v4.6克。 0017 参考实施例1.4 N-(N-苯甲基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基-吡啶(1H)-2-酮(YL- 0919)的制备 0018 在10ml二甲基甲酰胺中， 加入4.4克v， 2克2-羟基吡啶， 0.4克碳酸钾， 于80油浴 中搅拌加热12小时； 减压蒸干， 用硅。

8、胶柱层析分离， 用石油醚 二氯甲烷 甲醇(9 1 0.1)洗 脱， 收集所需组分， 减压蒸干， 得3.8克。 1H-NMR(ppm， CDCl3)： 7.39(m， 1H)； 7.23-7.31(m， 6H)； 6.62(m， 1H)； 6.22(m， 1H)； 4.73(s， 1H)； 4.02(s， 2H)； 3.51(s， 2H)； 2.63(br， 2H)； 2.38(m， 2H)； 1.55-1.25(m， 4H)。 0019 实施例1 d7-YL-0919(I-1)的制备 说明书 2/7 页 5 CN 109134432 A 5 0020 0021 参照参考实施例1.1的方法， 用。

9、d7-苯甲基氯(d7-i， 氘丰度98)代替苄氯与4-哌 啶酮反应， 制得d7-iii； 0022 参照参考实施例1.3的方法， 用d7-iii代替iii， 与iv反应， 制得d7-v； 0023 参照参考实施例1.4的方法， 用d7-v代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-1。 1H-NMR (ppm， CDCl3)： 7.42(m， 1H)； 7.29(m， 1H)； 6.65(m， 1H)； 6.23(m， 1H)； 4.68(s， 1H)； 3.50(s， 2H)； 2.67(br， 2H)； 2.40(m， 2H)； 1.55-1.25(m， 4H)。 0024 实施例2 d5-Y。

10、L-0919(I-2)的制备 0025 0026 参照参考实施例1.1的方法， 用d5-苯甲基氯(d5-i， 氘丰度98)代替苄氯与4-哌 啶酮反应， 制得d5-iii； 0027 参照参考实施例1.3的方法， 用d5-iii代替iii， 与iv反应， 制得d5-v； 0028 参照参考实施例1.4的方法， 用d5-v代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-2。 1H-NMR (ppm， CDCl3)： 7.41(m， 1H)； 7.28(m， 1H)； 6.61(m， 1H)； 6.20(m， 1H)； 4.70(s， 1H)； 4.00(s， 2H)； 3.51(s， 2H)； 2.66(。

11、br， 2H)； 2.38(m， 2H)； 1.55-1.25(m， 4H)。 0029 实施例3 d2-YL-0919(I-3)的制备 说明书 3/7 页 6 CN 109134432 A 6 0030 0031 参照参考实施例1.1的方法， 用d2-苯甲基氯(d2-i， 氘丰度98)代替苄氯与4-哌 啶酮反应， 制得d2-iii； 0032 参照参考实施例1.3的方法， 用d2-iii代替iii， 与iv反应， 制得d2-v； 0033 参照参考实施例1.4的方法， 用d2-v代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-3。 1H-NMR (ppm， CDCl3)： 7.40(m， 1H)； 。

12、7.23-7.32(m， 6H)； 6.60(m， 1H)； 6.23(m， 1H)； 4.73(s， 1H)； 3.51 (s， 2H)； 2.63(br， 2H)； 2.38(m， 2H)； 1.55-1.25(m， 4H)。 0034 实施例4 d13-YL-0919(I-4)的制备 0035 0036 实施例4.1 d4-4-哌啶酮(d4-ii)的制备 0037 取D2O(丰度99.5)10ml， 加无水碳酸钾至pH 10， 然后加入10ml CH3OD(丰度 99.5)； 滴加1.6g4-哌啶酮溶于5ml CH3OD(丰度99.5)的溶液， 室温搅拌12小时； 减压蒸 干， 加入D2。

13、O(丰度99.5)10ml， 用无水碳酸钾调节pH 10， 然后加入10ml CH3OD(丰度 99.5)， 室温搅拌12小时； 减压蒸干， 再加入D2O(丰度99.5)10ml， 用无水碳酸钾调节pH 10， 然后加入10ml CH3OD(丰度99.5)， 室温搅拌12小时， 减压蒸干， 得到d4-ii的粗品(氘丰 度98.5)。 0038 实施例4.2 d9-三甲基碘化亚砜的(d9-iv)的制备 0039 在1.56克d6-二甲亚砜(氘丰度98)中， 加入1.42克d3-碘甲烷(氘丰度98)， 说明书 4/7 页 7 CN 109134432 A 7 回流反应72小时； 冷却， 过滤， 将。

14、所得固体用氘水(氘丰度98)重结晶， 得d9-iv 1.1克。 0040 实施例4.3 d13-YL-0919(I-4)的制备 0041 在实施例4.1制备的d4-ii的粗品中， 加入15ml二氯甲烷中， 加入1.6克苄氯， 搅拌 下滴加2克三乙胺， 室温搅拌5小时； 然后回流反应12小时。 冷却， 过滤； 将滤液用饱和盐水洗 (30mlX2)， 然后用无水硫酸钠干燥， 过滤后减压蒸干， 用硅胶柱层析分离， 用石油醚 二氯甲 烷 甲醇(9 1 0.1)洗脱， 收集所需组分， 减压蒸干， 得1.7克d11-iii。 0042 参照参考实施例1.3的方法， 用d11-iii代替iii， 与d9-i。

15、v反应， 制得d13-v； 0043 参照参考实施例1.4的方法， 用d13-v代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-4。 1H-NMR (ppm， CDCl3)： 7.43(m， 1H)； 7.27(m， 1H)； 6.63(m， 1H)； 6.24(m， 1H)； 4.75(s， 1H)； 2.63(br， 2H)； 2.38(m， 2H)。 0044 实施例5 d4-YL-0919(I-5)的制备 0045 0046 参照参考实施例1.1的方法， 用苯甲基氯与d4-ii反应， 制得d4-iii； 0047 参照参考实施例1.3的方法， 用d4-iii代替iii， 与iv反应， 制得d4。

16、-v； 0048 参照参考实施例1.4的方法， 用d4-v代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-5。 1H-NMR (ppm， CDCl3)： 7.39(m， 1H)； 7.23-7.31(m， 6H)； 6.62(m， 1H)； 6.22(m， 1H)； 4.73(s， 1H)； 4.02 (s， 2H)； 3.51(s， 2H)； 2.63(br， 2H)； 2.38(m， 2H)。 0049 实施例6 d2-YL-0919(I-6)的制备 0050 说明书 5/7 页 8 CN 109134432 A 8 0051 参照参考实施例1.3的方法， 用iii与d9-iv反应， 制得d2-v。

17、 ； 0052 参照参考实施例1.4的方法， 用d2-v 代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-6。 1H-NMR (ppm， CDCl3)： 7.42(m， 1H)； 7.22-7.30(m， 6H)； 6.62(m， 1H)； 6.22(m， 1H)； 4.73(s， 1H)； 4.02 (s， 2H)； 2.63(br， 2H)； 2.38(m， 2H)； 1.55-1.25(m， 4H)。 0053 实施例7 d11-YL-0919(I-7)的制备 0054 0055 参照参考实施例1.3的方法， 用d11-iii与iv反应， 制得d11-v； 0056 参照参考实施例1.4的方法，。

18、 用d11-v代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-7。 1H-NMR (ppm， CDCl3)： 7.42(m， 1H)； 7.26(m， 1H)； 6.62(m， 1H)； 6.22(m， 1H)； 4.73(s， 1H)； 3.50(s， 2H)； 2.63(br， 2H)； 2.38(m， 2H)。 0057 实施例8 d9-YL-0919(I-8)的制备 0058 0059 参照参考实施例1.3的方法， 用d7-iii与d9-iv反应， 制得d9-v； 0060 参照参考实施例1.4的方法， 用d9-v代替v， 与2-羟基吡啶反应， 制得I-8。 1H-NMR (ppm， CDCl。

19、3)： 7.41(m， 1H)； 7.28(m， 1H)； 6.61(m， 1H)； 6.20(m， 1H)； 4.73(s， 1H)； 2.63(br， 2H)； 2.38(m， 2H)； 1.55-1.25(m， 4H)。 0061 实施例9 小鼠悬尾实验法评价目标化合物的抗抑郁活性 0062 用经典的小鼠悬尾试验， 观察灌胃给药后， 目标化合物对小鼠悬尾不动时间的影 响， 以评价其抗抑郁活性。 0063 实验方法： 在252525cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子， 将胶布粘在小鼠尾端 2cm处， 用夹子夹住胶布， 使小鼠呈倒悬体位， 头部离悬尾箱底面约5cm， 观察6min， 记录后 4m。

20、in的累计不动时间。 判定不动的标准是动物停止挣扎， 身体呈垂直倒悬状态， 静止不动。 将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液， 实验前60min灌胃给药。 实验结果见表1。 0064 表1悬尾实验评价结果 说明书 6/7 页 9 CN 109134432 A 9 0065 0066 实施例10 小鼠强迫游泳实验法测定抗抑郁活性 0067 用经典的小鼠强迫游泳试验， 观察灌胃给药后对小鼠游泳不动时间的影响， 以评 价其抗抑郁活性。 0068 实验方法： 将小鼠放入高20cm， 直径12cm， 水深10cm的圆形玻璃容器中， 水温25， 观察6min， 记录后4min的累计不动时间。 判定不动的标准是动物在水中停止挣扎， 呈漂浮状 态， 仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。 将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮 液， 实验前60min灌胃给药。 实验结果见表2。 0069 表2强迫游泳实验评价结果 0070 说明书 7/7 页 10 CN 109134432 A 10 。