技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种丙酮酸钠重结晶制取方法。
背景技术
丙酮酸钠，化学名称2-氧代丙酸钠盐，结构式如式一：
丙酮酸钠是丙酮酸的钠盐，丙酮酸最为最简单的α-酮酸，在生物的新陈代谢 中扮演着重要的角色，是重要的代谢中间物，又具有优良的抗氧化性。丙酮酸钠 是丙酮酸的稳定存在形式，目前在制药和科学研究中有着广泛的用途，同时还作 为健身减肥膳食补充剂，用于食品、化妆品中。但丙酮酸钠最有前景的应用还是 将其研发成丙酮酸钠液体制剂，用于临床救治方面。
目前工业上生产丙酮酸钠主要先采用化学合成法和发酵法获得高纯度丙酮 酸，而后与烧碱或碳酸氢钠等制得丙酮酸钠盐，少量乙醇溶液淋洗即获得成品。 此类未经纯化的产品，往往不能直接用于制药和科学研究。中国目前未有原料药 级别丙酮酸钠出售，关于丙酮酸钠重结晶方法的报道也极少。
发明内容
本发明在于针对目前丙酮酸钠制备存在的问题，而提出解决以上问题的一种 丙酮酸钠重结晶制取方法。
为达以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种丙酮酸钠重结晶制取方法，包括以下步骤：
(1)制备丙酮酸钠水溶液：将丙酮酸钠粗品溶于纯化水，过滤除去无机杂质；
(2)制备丙酮酸钠湿品：将丙酮酸钠水溶液滴加至冰浴药用无水乙醇中，丙 酮酸钠结晶析出，过滤得湿品；
(3)制备丙酮酸钠成品：湿品经过减压干燥，过筛粉碎，检验和成品包装， 得到纯白色的丙酮酸钠固体。
其中，
所述步骤(1)中，丙酮酸钠和水的重量体积比(W/V)为1:2.1。
所述步骤(2)中，丙酮酸钠水溶液和乙醇的体积比(V/V)为1:(4-12)。
所述步骤(2)中，丙酮酸钠水溶液的滴加速度控制在2-5滴/秒。
所述步骤(3)中，减压干燥温度为50℃-80℃。
本发明的丙酮酸钠重结晶制取方法，具有如下优点：
1本发明采用丙酮酸钠先在水中完全溶解，过滤后滤液加至药用级无水乙醇 中析出结晶的工艺，相比于传统工艺的仅采用乙醇洗涤丙酮酸钠结晶的方式，可 以有效的控制机械杂质和不溶性微粒；
2本发明采用丙酮酸钠先在水中先完全溶解，过滤后将滤液加至药用级无水 乙醇中析出结晶的工艺，相比于传统工艺采用≥90％乙醇洗涤精制丙酮酸钠的方 式，不仅可以有效过滤掉无机杂质，收率也在85％以上；
3乙醇中析出丙酮酸钠是一个放热过程。本发明采用冰浴结晶，控制滤液的 滴加速度为2-5滴/秒，有效的将反应温度控制在5℃以下，不仅可以降低体系中 丙酮酸钠的溶解度，提高结晶收率；同时还可以避免由于反应温度高产生其它有 机杂质，提高了产品的品质；
4本发明在D级洁净区重结晶的样品，其微生物限度符合呼吸道给药制剂的 要求；
4本发明使用溶剂绿色环保可回收再利用；
5本发明工艺简便可控，产品稳定，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的生产工艺路线框图；
图2为本发明的方法制备的丙酮酸钠成品的有关物质检测的HPLC图谱；
图3为本发明的方法制备的丙酮酸钠成品的IR图谱；
图4为本发明的方法制备的丙酮酸钠成品的XRD图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。本发明中的实施例中的方法仅是用于 说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。
实施例1
称取100.01g丙酮酸钠至250ml烧杯中，加入100ml纯化水，搅拌，超声溶 解。依次以10ml递增缓慢加入纯化水，至丙酮酸钠完全溶解，共加入210ml， 测得溶液温度为30.4℃。用0.22μm的水系滤膜过滤，得264ml丙酮酸钠水溶液；
量取50ml丙酮酸钠水溶液，加入至125ml分液漏斗中，缓慢滴加至搅拌状 态下的200ml乙醇(冰水浴)中，滴加完毕，在0-5℃下搅拌30分钟，立即过滤， 得到丙酮酸钠湿品；
将上述湿品在50℃的真空干燥箱减压干燥约2小时，称重，检测有关物质。 结果如表1所示。
实施例2
丙酮酸钠水溶液制备同实施例1；
量取50ml丙酮酸钠水溶液，加入至125ml分液漏斗中，缓慢滴加至搅拌状 态下的400ml乙醇(冰水浴)中，滴加完毕，在0-5℃下搅拌30分钟，立即过滤， 得到丙酮酸钠湿品；
将上述湿品在50℃的真空干燥箱减压干燥约2小时，称重，检测有关物质。 结果如表1所示。
实施例3
丙酮酸钠水溶液制备同实施例1；
量取50ml丙酮酸钠水溶液，加入至125ml分液漏斗中，缓慢滴加至搅拌状 态下的500ml乙醇(冰水浴)中，滴加完毕，在0-5℃下搅拌30分钟，立即过滤， 得到丙酮酸钠湿品；
将上述湿品在50℃的真空干燥箱减压干燥约2小时，称重，检测有关物质。 结果如表1所示。
实施例4
丙酮酸钠水溶液制备同实施例1；
量取50ml丙酮酸钠水溶液，加入至125ml分液漏斗中，缓慢滴加至搅拌状 态下的600ml乙醇(冰水浴)中，滴加完毕，在0-5℃下搅拌30分钟，立即过滤， 得到丙酮酸钠湿品；
将上述湿品在50℃的真空干燥箱减压干燥约2小时，称重，检测有关物质。 结果如表1所示。
表1实施例1-4获得的丙酮酸钠采用HPLC进行杂质检测。
测试项 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 单个最大杂质含量 0.06％ 0.07％ 0.07％ 0.06％ 总杂质含量 0.17％ 0.21％ 0.20％ 0.19％
实施例5
丙酮酸钠水溶液制备同实施例1；
量取50ml丙酮酸钠水溶液，加入至125ml分液漏斗中，缓慢滴加至搅拌状 态下的400ml乙醇(冰水浴)中，滴加完毕，在0-5℃下搅拌30分钟，立即过滤， 得到丙酮酸钠湿品；
将上述湿品在80℃的真空干燥箱减压干燥约2小时，称重，检测有关物质。
表2实施例2和5获得的丙酮酸钠采用HPLC进行杂质检测。
实施例6
实验在D级洁净环境下进行。
在室温条件下，将300g的丙酮酸钠(粗品)加入到有合适磁力搅拌子的 1000-ml的烧杯中，加入约600ml纯化水，开启磁力搅拌器，溶解分散均匀后， 继续加入30ml纯化水使其溶解完全，关闭磁力搅拌器；
使用0.22μm的水相微孔滤膜搭建过滤装置1(砂芯过滤)，开启泵，将上 述烧杯内的溶液过滤，滤液转移至另一个1L量筒。过滤结束后关闭泵。量筒中 的液体为丙酮酸钠水溶液，待用；
将适量(与丙酮酸钠水溶液的体积比为8:1)乙醇加入至10L烧杯内，放入 合适搅拌子，放入合适的冰浴装置中(乙醇的液面低于冰水的液面)，置于磁力 搅拌器上，开启磁力搅拌器，使乙醇的温度控制在0～5℃，待用；
将丙酮酸钠水溶液逐步加入至500-ml梨形分液漏斗中，固定在铁架台上， 滴加至搅拌状态的盛有0～5℃无水乙醇的10L烧杯中，控制滴加速度(2-5滴/秒)， 白色固体析出。滴加完成后，继续搅拌10分钟。关闭磁力搅拌器。整个过程中 确保冰浴装置中一直有冰块；
使用快速定性滤纸搭建过滤装置2(布氏漏斗)，开启泵，将上步中10L烧 杯内的析晶溶液立即过滤，得到丙酮酸钠湿品；
样品平铺在干净托盘上进行真空干燥，控制温度50℃；控制干燥失重≤0.5％， 达标后继续干燥2小时，此为丙酮酸钠干燥品；
将丙酮酸钠干燥品粉碎研磨通过3号筛；此为丙酮酸钠成品；将丙酮酸钠成 品按照进行称量装瓶。成品取样检测。该工艺重复3批，3批收率分别为87％， 87％和88％，3批重结晶成品检测结果如表3所示：
表3重结晶成品检测结果
3批成品外观，白色至类白色结晶性粉末；干燥失重＜0.5％；硫酸盐＜ 100ppm；氯化物＜100ppm；铁＜10ppm；砷＜1ppm；重金属＜10ppm；游离酸 0.01％，残留溶剂(乙醇)未检出；含量(以干燥品计)100％；有关物质，最大 单个杂质＜0.1％，总杂质0.1％，符合ICHQ3A(R2)新原料药杂质研究指导原 则；微生物限度符合《中国药典》2010年版呼吸道给药制剂的要求。I1000020 批次对应的有关物质检测的HPLC图谱见图2，IR谱图见图3，XRD谱图见图4。