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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410836352.0 (22)申请日 2014.12.29 C07D 207/16(2006.01) (71)申请人 重庆博腾制药科技股份有限公司 地址 401221 重庆市长寿区 （长寿） 化工园区 精细化工一区 (72)发明人 林文清 刘小波 朱剑平 郑宏杰 (74)专利代理机构 北京海虹嘉诚知识产权代理 有限公司 11129 代理人 谢殿武 (54) 发明名称 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸 的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 (4S)-N-Boc-4- 甲氧基 甲基 -L- 脯氨酸的合成方法。
2、， 包括以 L- 羟基脯氨 酸为起始原料， 经过 Boc 保护得到 N-Boc-L- 羟基 脯氨酸的步骤 ； 将 N-Boc-L- 羟基脯氨酸溶于溶剂 中与 TEMPO( 四甲基哌啶氮氧化物 ) 氧化反应得 到 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸的步骤 ； 将 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸和甲氧基 甲基三苯基氯化鏻溶于溶剂中进行 wittig 反应 制得 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧 酸的步骤 ； 将 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯 烷 -2- 羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制得 (4S)-N-Boc-4- 甲氧。
3、基甲基 -L- 脯氨酸 ； 该反应 缩短了反应步骤 ； 避免了剧毒氰化物的使用， 增 加了安全性和降低了环保压力 ； 搞高了原子经济 性， 减少了废物的排放 ； 原料成本大幅下降。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 CN 105801462 A 2016.07.27 CN 105801462 A 1/2 页 2 1.一种化合物 , 其特征在于 ： 其结构式如通式 (1) 所示 ： 其中， R 为氨基保护基团。 2.一种 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸的合成方法， 其特征在于 ： 包括以 下。
4、步骤 ： c.将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸和甲氧基甲基三苯基氯化鏻溶于溶剂中进行 wittig 反应制得 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸的步骤 ； 其合成路线为 ： 3.根据权利要求2所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 其特征 在于 ： 还包括以下步骤 ： a. 以 L- 羟基脯氨酸为起始原料， 经过 Boc 保护得到 N-Boc-L- 羟基脯氨酸的步骤 ； b. 将 N-Boc-L- 羟基脯氨酸溶于溶剂中与四甲基哌啶氮氧化物氧化反应得到 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸的步骤 ； d. 将 (。
5、2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制得 (4S)-N-Boc-4- 甲氧基甲基 -L- 脯氨酸 ； 其合成路线为 ： 4.根据权利要求3所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 其特征 在于 ： 步骤a中， 将L-羟基脯氨酸溶于水调节PH89后加热到2025， 滴加(Boc)2O 的THF溶液， 于2025保温反应16-19h， 除去体系中的THF后萃取， 然后冷却至05。 5.根据权利要求4所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 其特征 在于 ： 调节 PH 值后加热到 23， 滴加 (Bo。
6、c)2O 的 THF 溶液， 于 23保温反应 18h， 减压蒸馏 除去体系中的 THF 后用甲基叔丁基醚萃取， 然后冷却至 3， 用 4N HCl 调节至 PH 2 3 后加入固体 NaCl， 再用乙酸乙酯萃取 3 次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 分液， 有机相用 无水硫酸钠干燥。 6.根据权利要求5所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 其特征 在于 ： 步骤b中， 将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷并加入TCCA后分批次加入四甲基哌 权 利 要 求 书 CN 105801462 A 2 2/2 页 3 啶氮氧化物。 7.根据权利要求6所述的(4S。
7、)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 其特征 在于 ： 步骤 c 中， 将 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸、 甲氧基甲基三苯基氯化鏻、 THF 混 合后降温至-50， 分批次加入叔丁醇钾， 升温至1020至桔红色溶液后降温至-5 0， 然后滴加 THF 溶液后升温至 10 20反应 10-14h。 8.根据权利要求7所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 其特征 在于 ： 混合后降温至 -3， 分批次加入叔丁醇钾， 升温至 15至桔红色溶液后降温至 -3， 然后滴加THF溶液后升温至15反应12h， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反。
8、应， 减压蒸除溶剂 后加水搅拌并过滤， 用甲基叔丁基醚萃取后在水相中加入 40柠檬酸， 调节 PH 3 4， 然 后用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩。 9.根据权利要求8所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 其特征 在于 ： 步骤d中， 将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸溶于水并加入叔丁胺后分别 经氮气、 氢气置换后在温度为 20 25下反应 10-15h。 10.根据权利要求 9 所述的 (4S)-N-Boc-4- 甲氧基甲基 -L- 脯氨酸的合成方法， 其特 征在于 ： 用氮气置换瓶内空气三次后用氢气置换。
9、瓶内氮气三次， 在温度为 23反应 12h 后 过滤并件滤液用柠檬酸调节 PH 3 4, 乙酸乙酯萃取， 合并萃取液并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得白色固体， 用乙酸乙酯 / 正己烷重结晶。 权 利 要 求 书 CN 105801462 A 3 1/6 页 4 一种 (4S)-N-Boc-4- 甲氧基甲基 -L- 脯氨酸的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 特别涉及一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸 的合成方法。 背景技术 0002 (4S)-N-Boc-4- 甲氧基甲基 -L- 脯氨酸是美国吉利德公司正在研究的抗丙肝 药物的重要中间体， 该药物。
10、目前处于临床 2 期。文献报道的合成方法有以 L- 羟基脯氨酸 为原料经过多步反应得到产物， 该方法存在反应线路长， 原料成本和生产成本高的不足 ； 也因为使用剧毒物质氰化钠及毒性高的碘甲烷而存在着安全问题和环保问题。在文献 US20130115194 中 , 公开了 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸甲酯与 1- 重氮基 -2- 氧代 丙基 ) 膦酸二甲酯反应得到 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸的方法 , 该方法因 使用了重氮化合物而存在一定的安全隐患问题。 0003 因此， 针对以上问题， 应从原子经济性和成本以及环保的角度出发， 设计一种全新。
11、 的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸合成路线， 以减少反应步聚， 有效降低原料成本， 进而降低生产成本， 同时避免使用剧毒物品， 安全性高， 同时减少三废的排放， 减轻环保压 力。 发明内容 0004 有鉴于此， 本发明的目的在于提供一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的 合成方法， 从原子经济性和成本以及环保的角度出发， 通过减少反应步聚， 有效降低原料成 本， 进而降低生产成本， 同时避免使用剧毒物品， 安全性高， 同时减少三废的排放， 减轻环保 压力。 0005 本发明的一种化合物 , 其结构式如通式 (1) 所示 ： 0006 0007 其中， R 为氨。
12、基保护基团。 0008 本发明还公开一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 包括以下 步骤 ： 0009 b. 将 N-Boc-L- 羟基脯氨酸溶于溶剂中与四甲基哌啶氮氧化物氧化反应得到 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸的步骤 ； 0010 其合成路线为 ： 0011 说 明 书 CN 105801462 A 4 2/6 页 5 0012 进一步， 还包括以下步骤 ： 0013 a.以L-羟基脯氨酸为起始原料， 经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸的步骤 ； 0014 c.将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸和甲氧基甲基三苯基氯。
13、化鏻溶于溶剂中 进行 wittig 反应制得 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸的步骤 ； 0015 d.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制 得 (4S)-N-Boc-4- 甲氧基甲基 -L- 脯氨酸 ； 0016 其合成路线为 ： 0017 0018 进一步， 步骤 a 中， 将 L- 羟基脯氨酸溶于水调节 PH 8 9 后加热到 20 25， 滴加 (Boc)2O 的 THF 溶液， 于 20 25保温反应 16-19h， 除去体系中的 THF 后萃取， 然后 冷却至 0 5 ； 0019 进一步， 调节PH值后加热到。
14、23， 滴加(Boc)2O的THF溶液， 于23保温反应18h， 减压蒸馏除去体系中的 THF 后用甲基叔丁基醚萃取， 然后冷却至 3， 用 4N HCl 调节至 PH 2 3 后加入固体 NaCl， 再用乙酸乙酯萃取 3 次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥 ； 0020 进一步， 步骤 b 中， 将 N-Boc-L- 羟基脯氨酸溶于二氯甲烷并加入 TCCA 后分批次加 入四甲基哌啶氮氧化物 ； 0021 进一步， 步骤 c 中， 将 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸、 甲氧基甲基三苯基氯 化鏻、 THF 混合后降温至 -5 0， 分批次。
15、加入叔丁醇钾， 升温至 10 20至桔红色溶液 后降温至 -5 0， 然后滴加 THF 溶液后升温至 10 20反应 10-14h ； 0022 进一步， 混合后降温至 -3， 分批次加入叔丁醇钾， 升温至 15至桔红色溶液后 降温至 -3， 然后滴加 THF 溶液后升温至 15反应 12h， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 减压蒸除溶剂后加水搅拌并过滤， 用甲基叔丁基醚萃取后在水相中加入 40柠檬酸， 调节 PH 3 4， 然后用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩 ； 0023 进一步， 步骤 d 中， 将 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2-。
16、 羧酸溶于水并加入叔 丁胺后分别经氮气、 氢气置换后在温度为 20 25下反应 10-15h ； 0024 进一步， 用氮气置换瓶内空气三次后用氢气置换瓶内氮气三次， 在温度为 23反 应 12h 后过滤并件滤液用柠檬酸调节 PH 3 4, 乙酸乙酯萃取， 合并萃取液并用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得白色固体， 用乙酸乙酯 / 正己烷重结晶。 0025 本发明的有益效果 ： 本发明的一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成 说 明 书 CN 105801462 A 5 3/6 页 6 方法， 从现有的多步合成路线直接缩短仅为 4 步合成路线， 避免了剧毒氰化物的使用。
17、， 增加 了安全性和降低了环保压力， 提高了原子经济性， 同时减少了废液的排放， 原料成本大幅下 降， 节约经济成本。 具体实施方式 0026 本实施例的一种化合物 , 其结构式如通式 (1) 所示 ： 0027 0028 其中， R 为氨基保护基团， 如 -Boc， -Bz， -Cbz 等 0029 本实施例的一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法， 包括以下步 骤 ： 0030 a.以L-羟基脯氨酸为起始原料， 经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸的步骤 ； 0031 b.将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于溶剂中与TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)氧化反应 得到。
18、 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸的步骤 ； 0032 c.将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸和甲氧基甲基三苯基氯化鏻溶于溶剂中 进行 wittig 反应制得 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸的步骤 ； 0033 d.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制 得 (4S)-N-Boc-4- 甲氧基甲基 -L- 脯氨酸 ； 其合成路线为 ： 0034 0035 本实施例中， 步骤 a 中， 将 L- 羟基脯氨酸溶于水调节 PH 8 9 后加热到 20 25， 滴加 (Boc)2O 的 THF 溶。
19、液， 于 20 25保温反应 16-19h， 除去体系中的 THF 后萃取， 然后冷却至 0 5。 0036 本实施例中， 调节PH值后加热到23， 滴加(Boc)2O的THF溶液， 于23保温反应 18h， 减压蒸馏除去体系中的THF后用甲基叔丁基醚萃取， 然后冷却至3， 用4N HCl调节至 PH 2 3 后加入固体 NaCl， 再用乙酸乙酯萃取 3 次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 分 液， 有机相用无水硫酸钠干燥。 0037 本实施例中， 步骤 b 中， 将 N-Boc-L- 羟基脯氨酸溶于二氯甲烷并加入 TCCA 后分批 次加入四甲基哌啶氮氧化物 (TEMPO)。 0038 本。
20、实施例中， 步骤 c 中， 将 (2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸、 甲氧基甲基三苯 基氯化鏻、 THF 混合后降温至 -5 0， 分批次加入叔丁醇钾， 升温至 10 20至桔红色 溶液后降温至 -5 0， 然后滴加 THF 溶液后升温至 10 20反应 10-14h。 说 明 书 CN 105801462 A 6 4/6 页 7 0039 本实施例中， 混合后降温至 -3， 分批次加入叔丁醇钾， 升温至 15至桔红色溶 液后降温至-3， 然后滴加THF溶液后升温至15反应12h， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反 应， 减压蒸除溶剂后加水搅拌并过滤， 用甲基叔丁基醚萃取后在水相中。
21、加入 40柠檬酸， 调 节 PH 3 4， 然后用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩。 0040 本实施例中， 步骤 d 中， 将 (2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸溶于水并加 入叔丁胺后分别经氮气、 氢气置换后在温度为 20 25下反应 10-15h。 0041 本实施例中， 用氮气置换瓶内空气三次后用氢气置换瓶内氮气三次， 在温度为 23反应 12h 后过滤并件滤液用柠檬酸调节 PH 3 4, 乙酸乙酯萃取， 合并萃取液并用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得白色固体， 用乙酸乙酯 / 正己烷重结晶。 0042 下面通过具体实施例。
22、对本发明做进一步的阐述。 0043 化合物中的 R 为 Boc 基团。 0044 1.N-Boc-L- 羟基脯氨酸 (IM1) 的合成 ： 0045 实施例一 0046 于2L反应瓶中， 加入131.13g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水， 搅拌使其溶解 ； 再 加入约 240g 饱和碳酸钾溶液调节 PH 8 9。将反应液加热到 23， 滴加 218.25g(1mol) (Boc)2O 的 500mL THF 溶液。滴加完毕后， 于 23保温反应 18h。反应完成后， 减压蒸馏， 蒸 去体系中的THF， 水相用2250mL甲基叔丁基醚萃取， 然后冷却至3， 用4N HCl调节至PH 2。
23、 3 后加入固体 NaCl， 用 1.1L 乙酸乙酯萃取 3 次。合并有机相， 用 300mL 饱和食盐水 洗涤， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥 2h, 过滤， 滤液浓缩后得油状物， 静置后成白色固体， 重量 230.0g, 收率 99。 0047 实施例二 0048 于2L反应瓶中， 加入131.24g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水， 搅拌使其溶解 ； 再 加入约 240g 饱和碳酸钾溶液调节 PH 8 9。将反应液加热到 20， 滴加 218.18g(1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液， 滴加完毕后， 于20保温反应16h。 反应完成后， 减压蒸馏， 蒸去 体系。
24、中的 THF。水相用 2250mL 甲基叔丁基醚萃取， 然后冷却至 0， 用 4N HCl 调节至 PH 2 3 后加入固体 NaCl， 用 1.1L 乙酸乙酯萃取 3 次。合并有机相， 用 300mL 饱和食盐水 洗涤， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥 2h, 过滤， 滤液浓缩后得油状物， 静置后成白色固体， 重量 223.1g, 收率 96。 0049 实施例三 0050 于2L反应瓶中， 加入130.89g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水， 搅拌使其溶解 ； 再 加入约 240g 饱和碳酸钾溶液调节 PH 8 9。将反应液加热到 25， 滴加 218.15g(1mol) (Boc。
25、)2O 的 500mL THF 溶液。滴加完毕后， 于 25保温反应 19h。反应完成后， 减压蒸馏， 蒸 去体系中的 THF。水相用 2250mL 甲基叔丁基醚萃取， 然后冷却至 5， 用 4N HCl 调节至 PH 2 3 后加入固体 NaCl， 用 1.1L 乙酸乙酯萃取 3 次。合并有机相， 用 300mL 饱和食盐 水洗涤， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥 2h, 过滤， 滤液浓缩后得油状物， 静置后成白色固 体， 重量 219.2g, 收率 94.3。 说 明 书 CN 105801462 A 7 5/6 页 8 0051 2.(2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯烷 -2- 羧酸 。
26、(IM2) 的合成 ： 0052 实施例四 0053 向 1L 反应瓶中加入 60.0g(0.26mol)N-Boc-L- 羟基脯氨酸 ,600mL 二氯甲烷， 60.30g(0.26mol)TCCA, 搅拌并冷却至室温， 向反应瓶中分批次加入 2.02g(0.012mol) TEMPO( 反应放热 )， 控制加料速度， 使用温度在 -3内， 过滤， 滤液浓缩后得白色固体 40.12g, 收率 67。 0054 实施例五 0055 向 1L 反应瓶中加入 60.08g(0.26mol)N-Boc-L- 羟基脯氨酸 ,600mL 二氯甲烷， 60.28g(0.26mol)TCCA, 搅拌并冷却至。
27、室温， 向反应瓶中分批次加入 2.01g(0.012mol) TEMPO( 反应放热 )， 控制加料速度， 使用温度在 -5内。过滤， 滤液浓缩后得白色固体 38.51g, 收率 64.5。 0056 实施例六 0057 向 1L 反应瓶中加入 60.05g(0.26mol)N-Boc-L- 羟基脯氨酸 ,600mL 二氯甲烷， 60.25g(0.26mol)TCCA, 搅拌并冷却至室温， 向反应瓶中分批次加入 2.05g(0.012mol) TEMPO( 反应放热 )， 控制加料速度， 使用温度在 0内。过滤， 滤液浓缩后得白色固体 35.02g, 收率 58.6。 0058 3.(2S)-。
28、N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧酸 (IM3) 的合成 ： 0059 实施例七 0060 氮气保护下， 向 1L 反应瓶中加入 38.94g(0.169mol)(2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯 烷 -2- 羧酸， 77.8g(0.227mol) 甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 500mL THF, 降温至 -3， 分批 次加入 47.0g(0.137mol) 叔丁醇钾。升温至 15反应， 得桔红色溶液， 降温至 -3， 滴加 40g(0.17mol,1eq) 的 150mL THF 溶液， 滴加完毕后， 升温至 15反应 12h, 滴加饱和碳酸氢 钠溶液淬灭反应。 减压蒸除溶剂， 。
29、加入500mL水， 搅拌30min,过滤， 滤饼用350mL水洗涤。 合并水相， 用 250mL2 甲基叔丁基醚萃取， 水相留用。水相中加入 40柠檬酸， 调节 PH 34， 然后用800mL乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后 得油状物 33.3g， 收率 76.2。 0061 实施例八 0062 氮气保护下， 向 1L 反应瓶中加入 38.96g(0.169mol)(2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯 烷 -2- 羧酸 ,78.11g(0.227mol) 甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 500mL THF, 降温至 -5， 分批 次加入 47.05g(0.13。
30、7mol) 叔丁醇钾。升温至 10反应， 得桔红色溶液， 降温至 -5， 滴加 39.97g(0.17mol,1eq) 的 150mL THF 溶液， 滴加完毕后， 升温至 10反应 10h, 滴加饱和碳 酸氢钠溶液淬灭反应。减压蒸除溶剂， 加入 500mL 水， 搅拌 30min, 过滤， 滤饼用 350mL 水 洗涤。合并水相， 用 250mL2 甲基叔丁基醚萃取， 水相留用。水相中加入 40柠檬酸， 调节 PH 3 4， 然后用 800mL 乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 浓缩后得油状物 29.8g， 收率 68.2。 0063 实施例九 0064 氮。
31、气保护下， 向 1L 反应瓶中加入 39.05g(0.169mol)(2S)-N-Boc-4- 氧代吡咯 烷 -2- 羧酸 ,77.9g(0.227mol) 甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 500mL THF, 降温至 0， 分批 次加入 49.98g(0.137mol) 叔丁醇钾 , 升温至 20反应， 得桔红色溶液， 降温至 0， 滴加 说 明 书 CN 105801462 A 8 6/6 页 9 40.05g(0.17mol,1eq) 的 150mL THF 溶液， 滴加完毕后， 升温至 20反应 14h, 滴加饱和碳 酸氢钠溶液淬灭反应。减压蒸除溶剂， 加入 500mL 水， 搅拌 32mi。
32、n, 过滤， 滤饼用 350mL 水 洗涤。合并水相， 用 250mL2 甲基叔丁基醚萃取， 水相留用。水相中加入 40柠檬酸， 调节 PH 3 4， 然后用 800mL 乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 浓缩后得油状物 30.9g， 收率 70.7。 0065 4.(4S)-N-Boc-4- 甲氧基甲基 -L- 脯氨酸 (TM) 的合成 : 0066 实施例十 0067 向 250mL 烧瓶中加入 10.2g(0.04mol)(2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧 酸 ,100mL 水， 叔丁胺 29.2g(0.04mol)， 用氮气置换瓶。
33、内空气三次， 再用氢气置换瓶内氮气 三次， 23反应 12h， 过滤， 滤液用柠檬酸调节 PH 3 4,2100mL 乙酸乙酯萃取， 合并萃 取液并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得白色固体， 用乙酸乙酯 / 正己烷重结晶得产 品 4.01g, 收率 33.9。 0068 实施例十一 0069 向 250mL 烧瓶中加入 10.18g(0.04mol)(2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧 酸 ,100mL 水， 叔丁胺 29.22g(0.04mol)， 用氮气置换瓶内空气三次， 再用氢气置换瓶内氮气 三次， 在温度为 20反应 10h， 过滤， 滤液用柠檬酸调节 PH。
34、 3 4,2100mL 乙酸乙酯萃 取， 合并萃取液并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得白色固体， 用乙酸乙酯 / 正己烷 重结晶得产品 3.81g, 收率 32.2。 0070 实施例十二 0071 向 250mL 烧瓶中加入 10.21g(0.04mol)(2S)-N-Boc-4- 甲氧基甲叉吡咯烷 -2- 羧 酸 ,100mL 水， 叔丁胺 29.18g(0.04mol)， 用氮气置换瓶内空气三次， 再用氢气置换瓶内氮气 三次， 温度 25反应 15h。过滤， 滤液用柠檬酸调节 PH 3 4,2100mL 乙酸乙酯萃取， 合并萃取液并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得白色固体， 用乙酸乙酯 / 正己烷重结 晶得产品 3.90g, 收率 24.6。 0072 最后说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围， 其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。 说 明 书 CN 105801462 A 9 。