一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102010367 B (45)授权公告日 2012.10.10 CN 102010367 B *CN102010367B* (21)申请号 201010592334.4 (22)申请日 2010.12.17 C07D 213/803(2006.01) (73)专利权人 山东金城医药化工股份有限公司 地址 255129 山东省淄博市淄川区经济开发 区 (72)发明人 李湛江 赵叶青 刘刚 徐立臣 刘承平 孙艳丽 (74)专利代理机构 青岛发思特专利商标代理有 限公司 37212 代理人 蔡绍强 Kato, Tetsuzo Hayashi, Harue.Synthesi。

2、s of methylpyridine derivatives. XVII. Reaction of 4-nitro-2-picoline 1-oxide with acetyl chloride.Yakugaku Zasshi .1963,352 5. (54) 发明名称 一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的 制备工艺 (57) 摘要 本发明涉及一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲 酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 以 2- 甲基 -4- 硝 基吡啶 -N- 氧化物为起始原料， 和盐酸反应得 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物 ； 然后在有机溶剂 中滴加三氯化磷， 反应生成4-氯-2-甲基吡啶。

3、， 再 在水中加入高锰酸钾发生氧化反应得4-氯-2-吡 啶甲酸 ； 4- 氯 -2- 吡啶甲酸和催化量的 DMF 混 合， 滴加氯化亚砜， 最后和甲醇发生酯化反应得 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐。总收率可达到 36.8， HPLC 检测纯度达到 99.8。此工艺具有 原料来源丰富， 整个工艺污染小， 有利于治理 “三 废” ， 容易实现工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 韩镭 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 1/1 页 2 1. 一种 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲。

4、酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于经过如下步骤 ： (1) 用结构式 V 所示的化合物 2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物， 制备结构式 VI 所示的 化合物 4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ； 将化合物V和盐酸加入到高压釜中， 于120250， 反应830小时， 得到化合物VI ； (2) 用结构式 VI 所示的化合物 4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物， 制备结构式 III 所示 的化合物 4- 氯 -2- 甲基吡啶 ； 化合物 VI 溶于有机溶剂中， 于 -10 10， 滴加三氯化磷， 再升温于 40 76反应 1 6 小时， 得到化合物 III 。

5、； 所述的有机溶剂为氯仿、 二氯甲烷或四氯化碳 ； 所述的质量 / 体积比 ： 化合物 VI 有机溶剂 1 3.7 11.2 ； 所述的滴加三氯氧磷， 是指摩尔比， 化合物 VI 三氯化磷 1 1.5 3.0 ； (3) 用结构式 III 所示的化合物 4- 氯 -2- 甲基吡啶， 制备结构式 II 所示的化合物 4- 氯 -2- 吡啶甲酸 ； 将化合物 III 在水中， 加入高锰酸钾发生氧化反应得化合物 II ； 所述的加入高锰酸钾， 是指摩尔比化合物 III 高锰酸钾 1 1.6 ； 所述的反应温度为 50 100， 反应时间为 3 7 小时 ； (4) 用结构式 II 所示的化合物 4-。

6、 氯 -2- 吡啶甲酸， 制备结构式 I 所示的化合物 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ； 在有机溶剂中加入化合物 II 和催化量的 DMF， 滴加氯化亚砜， 反应完毕后， 滴加甲醇发 生酯化反应得化合物 I ； 所述的有机溶剂为氯苯、 甲苯或二甲苯 ； 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 2.3 4.5 ； 所述的化合物 II 与氯化亚砜的摩尔比为 1 1.0 1.2 ； 所述的酰氯化的反应温度为 40 70， 反应时间为 2.5 7.5 小时 ； 其反应过程是 ： 2.按照权利要求1所述的一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于 步骤 (1) 所述的反应温。

7、度为 150 210， 反应时间为 20 28 小时。 3.按照权利要求1所述的一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于 步骤 (4) 所述的摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 2 5。 权 利 要 求 书 CN 102010367 B 2 1/9 页 3 一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺 技术领域 0001 本发明属于一种药物和农药中间体的制备， 具体涉及4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸 盐的制备。 背景技术 0002 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐是一种重要的医药、 农药中间体， 具体涉及索拉非 尼的一种重要中间体。 0003 Jour。

8、nal de Pharmacie de Belgique， 35(1)， 5-11， 1980 报道了由 4- 氯 -2- 吡啶 甲酸和重氮甲烷一步合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法， 收率达到了90。 但此方法因使 用的重氮甲烷原料来源难以实现， 安全难以保证， 并工业化生产中没有实际意义。 0004 Synthetic Communications， 27(5)， 861-870， 1997，WO 2005075425，WO 2005004864， WO2005058832， US 2006189617， WO 2005123680， WO 2007070826， WO 200803044。

9、8 报道了以 DMF 为催化剂， 由 2- 吡啶甲酸与氯化亚砜合成 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲 酯盐酸盐的工艺收率达到了 40 90， 但此工艺合成的 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐纯 度较低， 仅达到 70 90。 0005 Organic Preparations and Procedures International， 29(1)， 117-122， 1997， WO 2005012320， US 2005043248， US 2005215488， US 2006148722， WO2 008060568， WO 2008070014 报道了以溴化钠或者溴化氢为催化剂， 由 。

10、2- 吡啶甲酸和氯化亚砜一步合成 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的工艺， 但此工艺同样有合成的产品纯度低的缺陷。 0006 中国发明专利申请公开说明书 CN101302193 公开了一种由 4- 氯吡啶制备 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的方法， 此方法的缺点是 4- 氯吡啶的原料来源不便。 发明内容 0007 本发明的目的是克服现有工艺的不足， 所要解决的技术问题是提供一种原料来源 丰富， 所需设备要求相对较低的高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐制备方法。 0008 一种高纯度的 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的技术方案如下 ： 0009 研制一种高纯度4-氯-2。

11、-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于经过如下 步骤 ： 0010 (1) 以如结构式 V 所示的化合物 2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物， 制备如结构式 VI 所示的化合物 4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ； 0011 将化合物 V 和盐酸加入到高压釜中， 于 120 250， 反应 8 30 小时， 得到化合 物 VI ； 0012 (2) 以如结构式 VI 所示的化合物 4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物制备如结构式 III 所示的化合物 4- 氯 -2- 甲基吡啶 0013 化合物 VI 溶于有机溶剂中， 于 -10 10， 滴加配量三。

12、氯化磷， 再升温于 40 76反应 1 6 小时， 得到化合物 III ； 说 明 书 CN 102010367 B 3 2/9 页 4 0014 (3)以如结构式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶， 制备如结构式II所示的化 合物 4- 氯 -2- 吡啶甲酸 0015 将化合物 III 在水中， 加入配量高锰酸钾发生氧化反应得化合物 II ； 0016 (4) 以如结构式 II 所示的化合物 4- 氯 -2- 吡啶甲酸制备以如结构式 I 所示的化 合物 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 0017 在配量有机溶剂中加入化合物 II 和催化量的 DMF， 滴加配量氯化亚砜， 反应完毕 后。

13、， 滴加甲醇发生酯化反应得化合物 I ； 0018 其反应过程是 ： 0019 0020 上述的 - 种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (1) 所述的反应温度为 150 210， 反应时间为 20 28 小时。 0021 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (2)所述的有机溶剂为氯仿、 二氯甲烷或四氯化碳 ； 质量/体积比 ： 化合物VI有机溶剂 1 3.7 11.2。 0022 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (2) 所述的配量三氯化磷， 是指摩尔比 。

14、化合物 VI 三氯化磷 1 1.5 3.0。 0023 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (3) 所述的配量高锰酸钾， 是指摩尔比 化合物 III 高锰酸钾 1 0.9 1.6。 0024 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (3) 所述的反应温度为 50 100， 反应时间为 3 7 小时。 0025 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步 骤 (4) 所述的有机溶剂为氯苯、 甲苯或二甲苯 ； 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 2.3 4.5。

15、。 0026 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (4) 所述的摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1.0 1.2。 0027 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (4) 所述的酰氯化的反应温度为 40 70， 反应时间为 2.5 7.5 小时。 0028 上述的一种高纯度 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺， 其特征在于步骤 (4) 所述的摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 2 5。 0029 相对于现有技术， 本发明具有如下优点和有益效果 ： 0030 1. 此工艺具有原料来。

16、源丰富， 产品收率高， 纯度高， 易提纯， 所需设备要求相对较 低的特点 ； 说 明 书 CN 102010367 B 4 3/9 页 5 0031 2. 整个工艺污染小， 有利于治理 “三废” ， 容易实现工业化生产。 具体实施方式 0032 为了更好的理解本发明， 下面结合实施例对本发明作进一步阐述。 0033 实施例 1 0034 化合物 V(2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 )， 市售商品， 以下实施例同此。 0035 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0036 15.4g(0.10mol)2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N。

17、- 氧化物 ( 化合物 V)( 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 180， 反应 24 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 用氯仿萃取， 减压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 得到 11.7g 4- 氯 -2- 甲基 - 吡 啶 -N- 氧化物， HPLC( 高效液相色谱法， High Performance Liquid Chromatography， 简称 HPLC) 测定纯度 98.7， 折纯 11.55g， 收率 80.4。 0037 (2)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 的制备 0038 质。

18、量 / 体积比 化合物 VI 有机溶剂 1 6.96 0039 摩尔比 化合物 VI 三氯化磷 1 2.13 0040 在三口瓶中加入 11.5g(0.08mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 溶 解于 80ml 氯仿中， 降温至 0， 1 个小时内滴加 14.8ml(0.17mol) 三氯化磷。升温至 61反 应 3 小时。降至室温， 用碱 (10 NaOH) 调节 pH 到中性， 再用氯仿萃取三次， 减压回收氯仿， 得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.9g ； HPLC测定纯度98.2， 折纯9.72g， 收率96.3。 0041 (3)4- 氯 。

19、-2- 吡啶甲酸 ( 化合物 II) 的制备 0042 摩尔比 化合物 III 高锰酸钾 1 1.2 0043 在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中， 加热到 70搅拌， 加入 9.5g(0.06mol) 高锰酸钾， 约 1 小时后再加入第二份 9.5g(0.06mol) 高锰酸钾。补加 50ml 水并继续加热 2.5 小时， 直至紫色消失。冷却， 滤出二氧化锰沉淀， 用 热水洗涤。将滤液加入的盐酸， 调节 pH 1.5 1.7。滤出得 4- 氯 -2- 吡啶甲酸 (HPLC 纯 度 99.3 )， 干燥后得 7.7g， 折纯 7.65。

20、g， 收率 48.5。 0044 (4)4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ( 化合物 I) 的制备 0045 有机溶剂为甲苯， 质量比 化合物 II 有机溶剂 1 3.18 ； 0046 摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1.1 0047 摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 3 ； 0048 在反应瓶中加入100ml甲苯、 0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化 合物 II)， 升温至 40半小时内滴加 26.2g(0.22mol) 氯化亚砜， 升温至 60保温反应 3 小 时， 搅拌至室温 ； 在温度小于40时， 滴加19.2g(0.60mol。

21、)甲醇， 加毕， 在温度小于5滴加 200ml 甲基叔丁基醚， 滴毕， 搅拌 1 小时， 过滤， 滤饼烘干。得到类白色固体 4- 氯 -2- 吡啶甲 酸甲酯盐酸盐 38.7g(HPLC 纯度 99.6 )， 折纯 38.58g， 收率 92.7。 0049 实施例 2 0050 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0051 15.4g(0.10mol)2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 V) 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 250， 反应 8 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 用氯仿萃。

22、取， 减 说 明 书 CN 102010367 B 5 4/9 页 6 压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物， 得到 5.8g4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 (HPLC 纯度 97.6 )， 折纯 5.66g， 收率 39.4。 0052 (2)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 的制备 0053 质量 / 体积比 ： 化合物 VI 有机溶剂 1 3.74 0054 摩尔比 化合物 VI 三氯化磷 1 1.5 0055 在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物， 溶解于43ml二氯 甲烷中， 降温至 -10， 1。

23、 个小时内滴加 10.5ml(0.12mol) 三氯化磷。升温至 40反应 6 小 时。降至室温， 用碱 (10 NaOH) 调节 pH 到中性， 再用二氯甲烷萃取三次， 减压回收二氯甲 烷， 得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)8.6g(HPLC纯度97.7)， 折纯8.40g， 收率82.5。 0056 (3)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 ( 化合物 II) 的制备 0057 摩尔比 化合物 III 高锰酸钾 1 0.9 0058 在三口瓶中将 12.7g(0.10mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 加入 100ml 水中， 加热到 50搅拌， 加入 7.1g(0.0。

24、45mol) 高锰酸钾， 约 1 小时后再加入第二份 7.1g(0.045mol) 高锰酸钾。补加 50ml 水并继续加热 6 小时， 直至紫色消失。冷却， 滤出二 氧化锰沉淀， 用热水洗涤。将滤液加入的盐酸， 调节 pH 1.5 1.7。滤出得 4- 氯 -2- 吡 啶甲酸 ( 纯度 HPLC 99.7 )， 干燥后得 6.3g， 折纯 6.28g， 收率 39.9。 0059 (4)4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ( 化合物 I) 的制备 0060 有机溶剂为氯苯， 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 4.54 0061 摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1 ； 0062。

25、 摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 5 ； 0063 在反应瓶中加入143ml氯苯、 0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化 合物 II)， 升温至 40半小时内滴加 23.8g(0.20mol) 氯化亚砜， 40保温反应 7 小时， 搅拌 至室温 ； 在温度小于 40时， 滴加 32.0g(1.00mol) 甲醇， 加毕， 在温度小于 5滴加 200ml 甲基叔丁基醚， 滴毕， 搅拌 1 小时， 过滤， 滤饼烘干。得到类白色固体 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲 酯盐酸盐 31.7g(HPLC 纯度 99.8 )， 折纯 31.64g， 收率 76.0。

26、。 0064 实施例 3 0065 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0066 15.4g(0.10mol)2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 V) 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 120， 反应 30 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 用氯仿萃取， 减压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 得到 5.0g 4- 氯 -2- 甲基 - 吡 啶 -N- 氧化物 (HPLC 纯度 99.1 )， 折纯 4.96g， 收率 34.5。 0067 (2)4。

27、- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 的制备 0068 质量 / 体积比 ： 化合物 VI 有机溶剂 1 11.22 0069 摩尔比 化合物 VI 三氯化磷 1 3 0070 在三口瓶中加入 11.5g(0.08mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 溶 解于 129ml 四氯化碳中， 降温至 10， 1 个小时内滴加 21.0ml(0.24mol) 三氯化磷。升温至 76反应1小时。 降至室温， 用碱(10NaOH)调节pH到中性， 再用四氯化碳萃取三次， 减压 回收四氯化碳， 得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III)9.7g(HPL。

28、C 纯度 98.7 )， 折纯 9.57g， 收率 94.2。 说 明 书 CN 102010367 B 6 5/9 页 7 0071 (3)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 ( 化合物 II) 的制备 0072 摩尔比 化合物 III 高锰酸钾 1 1.5 0073 在三口瓶中将 12.7g(0.10mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 加入 100ml 水中， 加热到 100搅拌， 加入 11.8g(0.075mol) 高锰酸钾， 约 1 小时后再加入第二份 11.8g(0.075mol) 高锰酸钾。补加 50ml 水并继续加热 2 小时， 直至紫色消失。冷却， 滤出二 氧化。

29、锰沉淀， 用热水洗涤。将滤液加入的盐酸， 调节 pH 1.5 1.7。滤出得 4- 氯 -2- 吡 啶甲酸 (HPLC 纯度 99.1 )， 干燥后得 7.3g， 折纯 7.23g， 收率 45.9。 0074 (4)4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ( 化合物 I) 的制备 0075 有机溶剂为甲苯， 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 2.32 ； 0076 摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1.0 1.2 ； 0077 摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 3 ； 0078 在反应瓶中加入73ml甲苯、 0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡。

30、啶甲酸(化 合物 II)， 升温至 40半小时内滴加 28.6g(0.24mol) 氯化亚砜， 升温至 60保温反应 2 小 时， 搅拌至室温 ； 在温度小于40时， 滴加19.2g(0.60mol)甲醇， 加毕， 在温度小于5滴加 200ml 甲基叔丁基醚， 滴毕， 搅拌 1 小时， 过滤， 滤饼烘干。得到类白色固体 4- 氯 -2- 吡啶甲 酸甲酯盐酸盐 39.8g(HPLC 纯度 99.2 )， 折纯 39.48g， 收率 94.9。 0079 实施例 4 0080 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0081 15.4g(0.10mol)。

31、2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 V) 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 210， 反应 20 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 用氯仿萃取， 减压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 得到 12.6g 4- 氯 -2- 甲基 - 吡 啶 -N- 氧化物 (HPLC 纯度 98.9 )， 折纯 12.46g， 收率 86.8。 0082 (2)4- 氯 -2- 甲基吡啶的 ( 化合物 III) 制备 0083 质量 / 体积比 ： 化合物 VI 有机溶剂 1 8.70 0084 摩尔比 化合物 V。

32、I 三氯化磷 1 2.13 0085 在三口瓶中加入 11.5g(0.08mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 溶 解于 100ml 氯仿中， 降温至 5， 1 个小时内滴加 14.8ml(0.17mol) 三氯化磷。升温至 50 反应 4 小时。降至室温， 用碱 (10 NaOH) 调节 pH 到中性， 再用氯仿萃取三次， 减压回收氯 仿， 得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.8g(HPLC纯度99.2)， 折纯9.72g， 收率95.3。 0086 (3)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 ( 化合物 II) 的制备 0087 摩尔比 化合物 III 高锰。

33、酸钾 1 1.2 0088 在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中， 加热到 70搅拌， 加入 9.5g(0.06mol) 高锰酸钾， 约 1 小时后再加入第二份 9.5g(0.06mol) 高锰酸钾。补加 50ml 水并继续加热 4.0 小时， 直至紫色消失。冷却， 滤出二氧化锰沉淀， 用 热水洗涤。将滤液加入的盐酸， 调节 pH 1.5 1.7。滤出得 4- 氯 -2- 吡啶甲酸 (HPLC 纯 度 99.6 )， 干燥后得 7.9g， 折纯 7.87g， 收率 49.9。 0089 (4)4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ( 化。

34、合物 I) 的制备 0090 有机溶剂为二甲苯， 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 3.18 ； 0091 摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1.0 1.2 ； 说 明 书 CN 102010367 B 7 6/9 页 8 0092 摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 2 ； 0093 在反应瓶中加入 100ml 二甲苯、 0.3ml DMF 和 31.5g(0.20mol)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 (化合物II)， 升温至40半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜， 升温至60保温反应3 小时， 搅拌至室温 ； 在温度小于40时， 滴加12.8g(0.40m。

35、ol)甲醇， 加毕， 在温度小于5滴 加 200ml 甲基叔丁基醚， 滴毕， 搅拌 1 小时， 过滤， 滤饼烘干。得到类白色固体 4- 氯 -2- 吡 啶甲酸甲酯盐酸盐 37.9g(HPLC 纯度 99.1 )， 折纯 37.56g， 收率 90.3。 0094 实施例 5 0095 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0096 15.4g(0.10mol)2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 V) 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 170， 反应 23 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 。

36、用氯仿萃取， 减压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 得到 11.1g 4- 氯 -2- 甲基 - 吡 啶 -N- 氧化物 (HPLC 纯度 98.9 )， 折纯 10.97g， 收率 76.4。 0097 (2)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 的制备 0098 质量 / 体积比 ： 化合物 VI 有机溶剂 1 5.22 0099 摩尔比 化合物 VI 三氯化磷 1 2.75 0100 在三口瓶中加入 11.5g(0.08mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 溶 解于 60ml 氯仿中， 降温至 -5，。

37、 1 个小时内滴加 19.2ml(0.22mol) 三氯化磷。升温至 56 反应 4 小时。降至室温， 用碱 (10 NaOH) 调节 pH 到中性， 再用氯仿萃取三次， 减压回收氯 仿， 得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.3g(HPLC纯度98.0)， 折纯9.11g， 收率89.3。 0101 (3)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 ( 化合物 II) 的制备 0102 摩尔比 化合物 III 高锰酸钾 1 1.2 0103 在三口瓶中将 12.7g(0.10mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 加入 100ml 水中， 加热到 60搅拌， 加入 12.7g(0.08。

38、mol) 高锰酸钾， 约 1 小时后再加入第二份 12.7g(0.08mol) 高锰酸钾。补加 50ml 水并继续加热 3 小时， 直至紫色消失。冷却， 滤出二 氧化锰沉淀， 用热水洗涤。将滤液加入的盐酸， 调节 pH 1.5 1.7。滤出得 4- 氯 -2- 吡 啶甲酸 (HPLC 纯度 99.4 )， 干燥后得 8.4g， 折纯 8.35g， 收率 53.0。 0104 (4)4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ( 化合物 I) 的制备 0105 有机溶剂为甲苯， 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 3.49 ； 0106 摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1.0 1.1 ；。

39、 0107 摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 3 ； 0108 在反应瓶中加入110ml甲苯、 0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化 合物 II)， 升温至 40半小时内滴加 26.2g(0.22mol) 氯化亚砜， 升温至 70保温反应 4 小 时， 搅拌至室温 ； 在温度小于40时， 滴加19.2g(0.60mol)甲醇， 加毕， 在温度小于5滴加 200ml 甲基叔丁基醚， 滴毕， 搅拌 1 小时， 过滤， 滤饼烘干。得到类白色固体 4- 氯 -2- 吡啶甲 酸甲酯盐酸盐 38.7g(HPLC 纯度 99.8 )， 折纯 38.62g， 收率。

40、 92.8。 0109 实施例 6 0110 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0111 15.4g(0.10mol)2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 V) 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 190， 反应 26 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 用氯仿萃取， 说 明 书 CN 102010367 B 8 7/9 页 9 减压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 得到 12.4g 4- 氯 -2- 甲基 - 吡 啶 -N- 氧化物 (HPLC 纯度。

41、 98.0 )， 折纯 12.15g， 收率 84.6。 0112 (2)4- 氯 -2- 甲基吡啶的 ( 化合物 III) 制备 0113 质量 / 体积比 ： 化合物 VI 有机溶剂 1 6.96 0114 摩尔比 化合物 VI 三氯化磷 1 2.75 0115 在三口瓶中加入 11.5g(0.08mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 溶 解于 80ml 二氯甲烷中， 降温至 -2， 1 个小时内滴加 19.2ml(0.22mol) 三氯化磷。升温至 40反应5小时。 降至室温， 用碱(10NaOH)调节pH到中性， 再用二氯甲烷萃取三次， 减压 回收二。

42、氯甲烷， 得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III)9.6g(HPLC 纯度 99.2 )， 折纯 9.52g， 收率 96.0。 0116 (3)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 ( 化合物 II) 的制备 0117 摩尔比 化合物 III 高锰酸钾 1 1.6 0118 在三口瓶中将 12.7g(0.10mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 加入 100ml 水中， 加热到 80搅拌， 加入 12.7g(0.08mol) 高锰酸钾， 约 1 小时后再加入第二份 12.7g(0.08mol) 高锰酸钾。补加 50ml 水并继续加热 2 小时， 直至紫色消失。冷却， 滤。

43、出二 氧化锰沉淀， 用热水洗涤。将滤液加入的盐酸， 调节 pH 1.5 1.7。滤出得 4- 氯 -2- 吡 啶甲酸 (HPLC 纯度 99.6 )， 干燥后得 8.7g， 折纯 8.66g， 收率 55.0。 0119 (4)4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ( 化合物 I) 的制备 0120 有机溶剂为二甲苯， 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 3.81 ； 0121 摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1.0 1.1 ； 0122 摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 2.5 ； 0123 在反应瓶中加入 120ml 二甲苯、 0.3ml DMF 和 31.5g(0。

44、.20mol)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 (化合物II)， 升温至40半小时内滴加26.2g(0.22mol)氯化亚砜， 升温至50保温反应5 小时， 搅拌至室温 ； 在温度小于40时， 滴加16.0g(0.50mol)甲醇， 加毕， 在温度小于5滴 加 200ml 甲基叔丁基醚， 滴毕， 搅拌 1 小时， 过滤， 滤饼烘干。得到类白色固体 4- 氯 -2- 吡 啶甲酸甲酯盐酸盐 39.7g(HPLC 纯度 99.7 )， 折纯 39.58g， 收率 95.1。 0124 实施例 7 0125 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0126 15.。

45、4g(0.10mol)2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 V) 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 150， 反应 28 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 用氯仿萃取， 减压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 得到 12.8g 4- 氯 -2- 甲基 - 吡 啶 -N- 氧化物 (HPLC 纯度 99.1 )， 折纯 12.68g， 收率 88.3。 0127 (2)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 的制备 0128 质量 / 体积比 ： 化合物 VI 有机溶剂 1 8.70 012。

46、9 摩尔比 化合物 VI 三氯化磷 1 3 0130 在三口瓶中加入 11.5g(0.08mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 溶 解于 100ml 二氯甲烷中， 降温至 2， 1 个小时内滴加 21.0ml(0.24mol) 三氯化磷。升温至 40反应3小时。 降至室温， 用碱(10NaOH)调节pH到中性， 再用二氯甲烷萃取三次， 减压 回收二氯甲烷， 得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III)9.3g(HPLC 纯度 99.4 )， 折纯 9.24g， 说 明 书 CN 102010367 B 9 8/9 页 10 收率 90.6。 0131。

47、 (3)4- 氯 -2- 吡啶甲酸 ( 化合物 II) 的制备 0132 摩尔比 化合物 III 高锰酸钾 1 1.6 0133 在三口瓶中将 12.7g(0.10mol)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 加入 100ml 水中， 加热到 75搅拌， 加入 12.7g(0.08mol) 高锰酸钾， 约 1 小时后再加入第二份 12.7g(0.08mol) 高锰酸钾。补加 50ml 水并继续加热 2 小时， 直至紫色消失。冷却， 滤出二 氧化锰沉淀， 用热水洗涤。将滤液加入的盐酸， 调节 pH 1.5 1.7。滤出得 4- 氯 -2- 吡 啶甲酸 (HPLC 纯度 99.6 )，。

48、 干燥后得 8.7g， 折纯 8.66g， 收率 55.0。 0134 (4)4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲酯盐酸盐 ( 化合物 I) 的制备 0135 有机溶剂为甲苯， 质量 / 体积比 化合物 II 有机溶剂 1 4.13 ； 0136 摩尔比 化合物 II 氯化亚砜 1 1.0 1.2 ； 0137 摩尔比 4- 氯 -2- 吡啶甲酸甲醇 1 4 ； 0138 在反应瓶中加入130ml甲苯、 0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化 合物 II)， 升温至 40半小时内滴加 28.6g(0.24mol) 氯化亚砜， 升温至 60保温反应 3 小 时， 搅拌至。

49、室温 ； 在温度小于40时， 滴加25.6g(0.80mol)甲醇， 加毕， 在温度小于5滴加 200ml 甲基叔丁基醚， 滴毕， 搅拌 1 小时， 过滤， 滤饼烘干。得到类白色固体 4- 氯 -2- 吡啶甲 酸甲酯盐酸盐 40.2(HPLC 纯度 99.3 )， 折纯 39.92g， 收率 96.0。 0139 实施例 8 0140 (1)4- 氯 -2- 甲基 - 吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV) 的制备 0141 15.4g(0.10mol)2- 甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 V) 和 180ml 浓盐酸加 入到高压釜中， 加热到 200， 反应 22 小时。结束后， 用 NaOH 调节 pH 到 6-7， 用氯仿萃取， 减压蒸馏得 4- 氯 -2- 甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 化合物 IV)， 得到 9.6g 4- 氯 -2- 甲基 - 吡 啶 -N- 氧化物 143.57(HPLC 纯度 98.4 )， 折纯 9.44g， 收率 65.8。 0142 (2)4- 氯 -2- 甲基吡啶 ( 化合物 III) 。