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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201511013861.4 (22)申请日 2015.12.31 C07F 9/6561(2006.01) (71)申请人 苏州弘森药业有限公司 地址 215400 江苏省苏州市太仓港港口开发 区石化区协鑫西路 12 号 (72)发明人 樊超 (74)专利代理机构 苏州市方略专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 32267 代理人 马广旭 (54) 发明名称 制备富马酸替诺福韦酯的方法 (57) 摘要 本发明提供了一种制备富马酸替诺福韦酯的 方法， 属于有机化合物合成技术领域， 由替诺福韦 为起始原料， 经酯化、 成盐精制得富马酸替诺福韦 。
2、酯。 本发明所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 反应条件温和， 生产成本低， 产品收率高、 质量好， 便于工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 105440076 A 2016.03.30 CN 105440076 A 1.一种制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特征在于： 包括以下步骤： （1） 将替诺福韦、 乙醇和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂加入到反应装置， 控制温度在20-25 ， 于搅拌条件下先后滴加缚酸剂及氯甲基碳酸异丙酯； （2） 升温至55-60保温反应6-10小时； （3） 将步骤 。
3、（2） 反应液在40以下减压浓缩至无液体流出； （4） 向浓缩残液中加入萃取液， 搅拌后分层萃取； （5） 步骤 （4） 所得有机相经纯化水洗涤2-3次； 再经干燥后减压浓缩至干； （6） 向步骤 （5） 浓缩残液中加入溶剂， 于45-55条件下搅拌至完全溶解； （7） 向步骤 （6） 反应液中加入富马酸， 冷却至10-15保温搅拌析晶2-6小时； （8） 过滤； 滤饼用溶剂洗涤后经40-45真空干燥至干， 得所述富马酸替诺福韦酯。 2.根据权利要求1所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特征在于： 所述替诺福韦为 替诺福韦一水合物或者替诺福韦无水物。 3.根据权利要求1所述的制备富马酸替诺福。
4、韦酯的方法， 其特征在于： 所述缚酸剂为三 乙胺。 4.根据权利要求1所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特征在于： 所述N-甲基吡咯 烷酮和乙醇的体积比为1:8-10。 5.根据权利要求1所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特征在于： 所述步骤 （4） 所 述萃取液为乙酸乙酯和碳酸氢钠的混合溶液。 6.根据权利要求5所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特征在于： 所述碳酸氢钠和 乙酸乙酯的体积比为1:1.25-2.5。 7.根据权利要求5或6所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特征在于： 所述的碳酸 氢钠为6%碳酸氢钠溶液。 8.根据权利要求1所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特。
5、征在于： 所述步骤 （5） 使 用无水硫酸钠干燥。 9.根据权利要求1所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 其特征在于： 所述步骤 （6） 和 步骤 （8） 中溶剂为异丙醇。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105440076 A 2 制备富马酸替诺福韦酯的方法 技术领域 0001 本发明属于有机化合物合成技术领域， 具体地， 涉及一种制备富马酸替诺福韦酯 的方法。 背景技术 0002 富马酸替诺福韦酯一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。 以与核苷类逆转录酶抑制 剂类似的方法抑制逆转录酶， 从而具有潜在的抗HIV-1活性。 替诺福韦的活性成分替诺福韦 双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相。
6、结合而抑制病毒聚合酶， 及通过插人 DNA中终止链。 替诺福韦几乎不经胃肠道吸收， 因此进行酯化、 成盐， 成为替诺福韦酯富马酸 盐。 替诺福韦酯具有水溶性， 可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦， 然后替诺福韦再转 变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。 替诺福韦酯具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作 用， 并且在一定程度能降低转氨酶， 能起到保护肝脏的功效， 对乙肝的治疗有比较好的作 用。 虽然目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例虽然很低， 但感染人数在亚洲已位居 第2位， 且有逐年增长趋势， 所以对抗艾滋病药物的需求会逐渐增大。 富马酸替诺福韦酯作 为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物， 需求。
7、量会明显增加。 所以对富马酸替诺福韦酯合 成工艺的改进和优化对社会及企业自身都具有重要意义。 0003 富马酸替诺福韦酯现有生产工艺是从替诺福韦一水合物或者无水物作为起始原 料与氯甲基碳酸异丙酯经酯化反应后合成替诺福韦酯， 然后与富马酸成盐得富马酸替诺福 韦酯， 但现有合成技术中反应转化率偏低， 其主要原因是由于替诺福韦在酯化时先进行单 酯化， 然后继续反应成双酯， 但是单酯化后因为位阻增大， 反应活性降低， 双酯化难度加大， 导致反应中一直有单酯存在而影响反应收率。 且因为单取代产物大量存在， 反应后处理也 比较困难， 产品质量较难保证。 虽然通过增加原料投料量来促进反应的正向进行， 但是这。
8、会 大大提高生产成本， 并且当原料增加到一定量时， 反应正向进行会达到一个平衡， 不在继续 转化。 此外， 现有合成技术中酯化反应均使用高沸点的溶剂， 而替诺福韦酯在高温下不稳 定， 无法直接回收， 所以后处理时一般都采用大量的冰水进行盐析或者大量的水洗涤， 导致 大量溶剂进入污水处理系统， 不仅增加了环保的压力， 而且由于溶剂无法回收利用造成产 品成本太高。 发明内容 0004 发明目的： 针对现有技术中存在的不足， 本发明提供了一种制备富马酸替诺福韦 酯的方法， 反应条件温和， 生产成本低， 产品收率高、 质量好， 便于工业化生产等优点。 0005 技术方案： 本发明提供了一种制备富马酸替。
9、诺福韦酯的方法， 包括以下步骤： （1） 将替诺福韦、 乙醇和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂加入到反应装置， 控制温度在20-25 ， 于搅拌条件下先后滴加缚酸剂及氯甲基碳酸异丙酯； （2） 升温至55-60保温反应6-10小时； （3） 将步骤 （2） 反应液在40以下减压浓缩至无液体流出； 说明书 1/4 页 3 CN 105440076 A 3 （4） 向浓缩残液中加入萃取液， 搅拌后分层萃取； （5） 步骤 （4） 所得有机相经纯化水洗涤2-3次； 再经干燥后减压浓缩至干； （6） 向步骤 （5） 浓缩残液中加入溶剂， 于45-55条件下搅拌至完全溶解； （7） 向步骤 （6） 反应液中加入。
10、富马酸， 冷却至10-15保温搅拌析晶2-6小时； （8） 过滤； 滤饼用溶剂洗涤后经40-45真空干燥至干， 得所述富马酸替诺福韦酯。 0006 本发明所述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 方法简洁， 反应条件温和， 其中替诺 福韦、 氯甲基碳酸异丙酯、 富马酸以及缚酸剂的摩尔比约为1:0.5:1:0.5， 生产成本低， 并且 反应整体收率高， 产品质量也相对稳定。 此外， 用乙醇和N-甲基吡咯烷酮做混合溶剂进行酯 化反应， 使用低沸点的乙醇作为主要溶剂， 可以在温度较低的条件下将溶剂回收利用， 在不 影响产品质量的前提下解决因溶剂损失导致的成本偏高问题， 也减轻了环保的压力。 0007 进一。
11、步的， 上述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述替诺福韦为替诺福韦一水 合物或者替诺福韦无水物。 原料易得， 应用成本低。 0008 进一步的， 上述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述缚酸剂为三乙胺。 三乙胺作 为缚酸剂， 促进反应进行， 且效果好。 0009 进一步的， 上述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述N-甲基吡咯烷酮和乙醇的 体积比为1:8-10。 比例合理， 使用低沸点的乙醇作为主要溶剂。 0010 进一步的， 上述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述步骤 （4） 所述萃取液为乙酸 乙酯和碳酸氢钠的混合溶液。 原料来源广， 且应用成本低。 0011 作为本发明的一种优选， 上述。
12、的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述碳酸氢钠和 乙酸乙酯的体积比为1:1.25-2.5。 比例合理。 0012 进一步的， 上述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述的碳酸氢钠为6%碳酸氢钠 溶液。 应用成本低。 0013 进一步的， 上述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述步骤 （5） 使用无水硫酸钠干 燥。 原料来源广， 应用成本低。 0014 进一步的， 上述的制备富马酸替诺福韦酯的方法， 所述步骤 （6） 和步骤 （8） 中溶剂 为异丙醇。 异丙醇作为溶剂， 使后续盐析条件温和。 并且只用少量异丙醇洗涤， 三废处理负 担小， 达到清洁生产的要求， 有利于工业化生产。 0015 有益效果：。
13、 与现有技术相比， 本发明具有以下优点： 本发明所述的制备富马酸替诺 福韦酯的方法， 方法简洁， 原料来源广， 反应条件温和， 生产成本低， 并且反应整体收率高， 产品质量也相对稳定。 此外， 用乙醇和N-甲基吡咯烷酮做混合溶剂进行酯化反应， 使用低沸 点的乙醇作为主要溶剂， 可以在温度较低的条件下将溶剂回收利用， 在不影响产品质量的 前提下解决因溶剂损失导致的成本偏高问题， 也减轻了环保的压力。 附图说明 0016 图1为本发明所述富马酸替诺福韦酯的合成路线图。 具体实施方式 0017 下面将通过几个具体实施例， 进一步阐明本发明， 这些实施例只是为了说明问题， 并不是一种限制。 说明书 2。
14、/4 页 4 CN 105440076 A 4 0018 实施例1 如图1所示， 富马酸替诺福韦酯合成工艺共2步反应， 由替诺福韦为起始原料， 经酯化、 成盐精制得富马酸替诺福韦酯。 0019 1.酯化： 在1000ml反应瓶中加入400ml乙醇， 50ml的N-甲基吡咯烷酮和40g替诺福韦一水合物， 开启搅拌， 控制温度在20下滴加67g三乙胺， 滴完继续滴加100g氯甲基碳酸异丙酯， 滴完 后将反应体系升温至57保温反应8小时， 检测反应中单酯小于10%， 将反应液在40以下 减压浓缩至无液体流出， 向浓缩残液中加入500ml乙酸乙酯， 200ml6%的碳酸氢钠溶液， 搅 拌后分层萃取， 。
15、有机相继续用200ml纯化水洗涤两次， 所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压 浓缩至干， 所得浓缩残液直接用于下步反应。 0020 2.成盐 向上步浓缩残液中加入200ml异丙醇， 搅拌下加热至50， 待反应瓶中溶清后， 加入15g 富马酸， 加完将反应液冷却至10保温搅拌析晶4小时， 过滤， 滤饼用少量异丙醇洗涤后经 40真空干燥至干得69g富马酸替诺福韦酯成品。 总收率83%， 纯度99.4%。 0021 实施例2 如图1所示， 富马酸替诺福韦酯合成工艺共2步反应， 由替诺福韦为起始原料， 经酯化、 成盐精制得富马酸替诺福韦酯。 0022 1.酯化： 在2000ml反应瓶中加入900ml乙醇，。
16、 100ml的N-甲基吡咯烷酮和100g替诺福韦无水物， 开启搅拌， 控制温度在25下滴加168g三乙胺， 滴完继续滴加250g氯甲基碳酸异丙酯， 滴完 后将反应体系升温至60保温反应10小时， 检测反应中单酯小于10%， 将反应液在40以下 减压浓缩至无液体流出， 向浓缩残液中加入500ml乙酸乙酯， 400ml6%的碳酸氢钠溶液， 搅 拌后分层萃取， 有机相继续用400ml纯化水洗涤三次， 所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压 浓缩至干， 所得浓缩残液直接用于下步反应。 0023 2.成盐 向上步浓缩残液中加入500ml异丙醇， 搅拌下加热至55， 待反应瓶中溶清后， 加入38g 富马酸， 加。
17、完将反应液冷却至15保温搅拌析晶2小时， 过滤， 滤饼用少量异丙醇洗涤后经 45真空干燥至干得166g富马酸替诺福韦酯成品。 总收率80%， 纯度99.2%。 0024 实施例3 如图1所示， 富马酸替诺福韦酯合成工艺共2步反应， 由替诺福韦为起始原料， 经酯化、 成盐精制得富马酸替诺福韦酯。 0025 1.酯化： 在1000ml反应瓶中加入400ml乙醇， 40ml的N-甲基吡咯烷酮和40g替诺福韦一水合物， 开启搅拌， 控制温度在22下滴加67g三乙胺， 滴完继续滴加100g氯甲基碳酸异丙酯， 滴完 后将反应体系升温至55保温反应6小时， 检测反应中单酯小于10%， 将反应液在40以下 减。
18、压浓缩至无液体流出， 向浓缩残液中加入500ml乙酸乙酯， 250ml6%的碳酸氢钠溶液， 搅 说明书 3/4 页 5 CN 105440076 A 5 拌后分层萃取， 有机相继续用200ml纯化水洗涤两次， 所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压 浓缩至干， 所得浓缩残液直接用于下步反应。 0026 2.成盐 向上步浓缩残液中加入200ml异丙醇， 搅拌下加热至45， 待反应瓶中溶清后， 加入15g 富马酸， 加完将反应液冷却至12保温搅拌析晶6小时， 过滤， 滤饼用少量异丙醇洗涤后经 42真空干燥至干得67g替诺福韦酯成品。 总收率81%， 纯度99.1%。 0027 综上， 本发明中使用乙醇和N-甲基吡咯烷酮做混合溶剂进行酯化反应， 可以将反 应中单酯的残留控制在10%以下， 反应转化率大大提升， 总收率提高到80%以上。 0028 以上所述仅是发明的几个实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员 来说， 在不脱离发明原理的前提下， 还可以做出若干改进， 这些改进也应视为本发明的保护 范围。 说明书 4/4 页 6 CN 105440076 A 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 105440076 A 7 。