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1、(10)申请公布号 CN 102702199 A (43)申请公布日 2012.10.03 CN 102702199 A *CN102702199A* (21)申请号 201210193869.3 (22)申请日 2012.06.13 C07D 473/18(2006.01) (71)申请人 湖北葛店人福药业有限责任公司 地址 436070 湖北省鄂州市葛店经济技术开 发区 (72)发明人 赵静 殷超 袁观华 (74)专利代理机构 湖北武汉永嘉专利代理有限 公司 42102 代理人 乔宇 (54) 发明名称 一种制备更昔洛韦的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备更昔洛韦的方法。它包 括如下。
2、步骤 ： a. 在 1,3- 二氯 -2- 丙醇 2 中加 入多聚甲醛， 在催化剂作用下反应制得半缩甲醛 3， 然后与醋酸酐反应得到 1,3- 二氯 -2- 乙酰 氧基甲氧基丙烷 4 ； b. 将 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧 基甲氧基丙烷4在有机溶剂介质中， 于C1C20的 四烷基溴化铵催化剂和脱水剂醋酸酐存在下， 和 无水醋酸钾或无水醋酸钠反应制得 1,3- 二乙酰 氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 ； c. 将 1,3- 二 乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 于有机 溶剂介质中， 在催化剂和脱水剂醋酸酐作用下与 2,9-双乙酰鸟嘌呤6缩合反应制得三乙酰更昔 洛韦 7 ； d。
3、. 三乙酰更昔洛韦 7 经水解制得更 昔洛韦 1。该制备工艺简单可控， 原料利用率 高， 成本低， 制备得到的更昔洛韦产品收率高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 它包括如下步骤 ： a. 在 1,3- 二氯 -2- 丙醇 2 中加入多聚甲醛， 在催化剂作用下反应制得半缩甲醛 3， 然后与醋酸酐反应得到 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 ； b. 将 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 。
4、4 在有机溶剂介质中， 于 C1C20的四烷基 溴化铵催化剂和脱水剂醋酸酐存在下， 和无水醋酸钾或无水醋酸钠反应制得 1,3- 二乙酰 氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 ； c. 将 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 于有机溶剂介质中， 在催化剂和 脱水剂醋酸酐作用下与 2,9- 双乙酰鸟嘌呤 6 缩合反应制得三乙酰更昔洛韦 7 ； d. 三乙酰更昔洛韦 7 经水解制得更昔洛韦 1。 2. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 a 中 1,3- 二 氯 -2- 丙醇 2 与多聚甲醛单体的摩尔比是 1:11:5 ； 加入多聚甲醛后的反应温。
5、度为 80oC 110oC ； 反应时间为26小时 ； 所述的醋酸酐是待前述反应体系冷却到0 oC 40oC后， 直接加 入到前述反应体系中一步反应制得 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4， 所述 1,3- 二 氯 -2- 丙醇 2 与醋酸酐的摩尔比是 1:11:5， 所述反应时间为 48 小时。 3. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 a 的催化剂是 按催化剂量使用的无机酸， 18 个碳的直链或支链烷基磺酸， 67 个碳的芳香烷基磺酸。 4. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 b 中的 1,3- 二 氯 。
6、-2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 与无水醋酸钾或无水醋酸钠的摩尔比为 1:21:6 ； 所述 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 与醋酸酐的摩尔比为 1:0.21:3 ； 所述的反应温度 权 利 要 求 书 CN 102702199 A 2 2/2 页 3 为 100oC 140oC ； 所述的反应时间为 1830 小时。 5. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 b 中的催化剂 四烷基溴化铵优选为四甲基溴化铵或四丁基溴化铵。 6. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 b 中的有机溶 剂是N, N-二甲基甲酰胺，。
7、 N, N-二甲基乙酰胺， 二甲亚砜， 丙酮， 甲醇， 乙醇， 乙腈或石油醚。 7. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 c 中 2,9- 双乙 酰鸟嘌呤 6 与 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 的摩尔比是 1:11:6 ； 所述 的反应温度为 120oC 150oC ； 所述的反应时间为 26 小时 ； 所述 2,9- 双乙酰鸟嘌呤 6 与 醋酸酐的摩尔比为 1:0.1-1:2。 8. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 c 的催化剂是 按催化剂量使用的无机酸， 18 个碳的直链或直链烷基磺酸， 6。
8、7 个碳的芳香烷基磺酸。 9. 根据权利要求 1 所述的制备更昔洛韦的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 c 中的有机溶 剂是 N, N- 二甲基甲酰胺， N, N- 二甲基乙酰胺， 二甲亚砜， 丙酮， 甲醇， 乙醇， 乙腈， 石油醚 或二氧六环。 权 利 要 求 书 CN 102702199 A 3 1/6 页 4 一种制备更昔洛韦的方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种更昔洛韦的制备方法。 背景技术 0002 更昔洛韦 化学名 9-（1,3- 二羟基 -2- 丙氧甲基） - 鸟嘌呤 是核苷类抗病毒药 鸟嘌呤核苷的衍生物 （结构式如式1所示） ， 1980年由Syntex。
9、 Research的JulienVerheyden 和John Martin合成， 比阿昔洛韦具有更强更广谱的抗病毒作用， 是高效、 低毒、 选择性强的 抗病毒化疗剂， 在临床上已得到广泛应用。1986 年美国 Syntex 公司获得独家生产经营权。 1988 年 6 月首次在英国批准上市， 随后， 法国、 美国、 日本、 西德、 意大利和加拿大等国也相 继批准使用。1989 年美国 FDA 正式批准它作为艾滋病并发致盲性巨细胞病毒 （CMV） 感染的 一线药物。 0003 式 1 1982 年至今， 关于更昔洛韦的合成文献报道很多， 合成原理基本是一致的， 以鸟嘌呤及 其衍生物为主原料与各种。
10、乙酰氧甲基醚或卤甲基醚进行缩合反应， 然后脱保护制得。也有 通过环合反应制得更昔洛韦的报道， 但由于工艺条件复杂， 收率低而失去工业化意义。 0004 欧洲专利 EP49072 报道以 2-N- 乙酰鸟嘌呤为原料， 经六甲基二硅烷胺 （HMDS） 硅 烷化后与1, 3 -二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合， 柱层析分离异构体， 水解， 钯炭催化氢化 脱苄基等反应后得到更昔洛韦。 此合成工艺中用到硅烷化试剂、 剧毒的氰化汞、 柱层析及贵 金属脱苄基， 难以大量制备。 0005 专利 EP74306 以羟甲基二氧五环为原料， 经醋酸酯解得 1, 3- 二乙酰氧基 -2- 丙 氧基甲醇醋酸酯， 再与二乙。
11、酰鸟嘌呤缩合， 水解得更昔洛韦。 此专利采用不易得到的羟甲基 二氧五环为原料。 0006 专利 US4423050 中以环氧氯丙烷为起始原料， 经苄基保护、 氯甲基化、 乙酰化得 1, 3- 二苄氧基 -2- 丙氧基甲醇醋酸酯， 再与二乙酰鸟嘌呤缩合， 钯炭催化氢化脱苄基， 水解得 更昔洛韦。该方法需对中间体进行柱层析分离， 且需要昂贵的贵金属催化剂。 0007 专利 CN99127165 以 1, 3- 二卤 -2- 丙醇为起始原料， 与多聚甲醛反应， 用醋酸酐 处理， 制得 1, 3- 二卤代 -2- 丙氧基甲醇烷基羧酸酯， 再与双乙酰鸟嘌呤缩合， 得到新的中 间体 2- 烷酰基 -2(1。
12、, 3- 二卤代 -2- 丙氧基甲基 ) 鸟嘌呤， 此中间体与羧酸盐反应得到更 昔洛韦衍生物， 经水解得到更昔洛韦。 说 明 书 CN 102702199 A 4 2/6 页 5 发明内容 0008 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足而提供一种制备更昔洛 韦的方法。 0009 为解决上述技术问题， 本发明所采取的技术方案为 ： 一种制备更昔洛韦的方法， 包括如下步骤 ： a. 在 1,3- 二氯 -2- 丙醇 2 中加入多聚甲醛， 在催化剂作用下反应制得半缩甲醛 3， 然后与醋酸酐反应得到 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 ； b. 将 1,3- 二氯 -2- 乙酰。
13、氧基甲氧基丙烷 4 在有机溶剂介质中， 于 C1C20的四烷基 溴化铵催化剂和脱水剂醋酸酐存在下， 和无水醋酸钾或无水醋酸钠反应制得 1,3- 二乙酰 氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 ； c. 将 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 于有机溶剂介质中， 在催化剂和 脱水剂醋酸酐作用下与 2,9- 双乙酰鸟嘌呤 6 缩合反应制得三乙酰更昔洛韦 7 ； d. 三乙酰更昔洛韦 7 经水解制得更昔洛韦 1。 0010 按上述方案， 所述步骤 a 中 1,3- 二氯 -2- 丙醇 2 与多聚甲醛单体的摩尔比是 1:11:5， 优选为1:11:3 ； 加入多聚甲醛后的反应温度为60。
14、oC 130oC， 优选为80oC 110oC ； 反应时间为26小时 ； 所述的醋酸酐是待前述反应体系冷却到0 oC 40oC， 优选为10oC 30oC 后， 直接加入到前述反应体系中一步反应制得 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4， 所 述1,3-二氯-2-丙醇 2与醋酸酐的摩尔比是1:11:5， 优选为1:11:3， 所述反应时间为 48 小时。 0011 按上述方案， 所述步骤 a 的催化剂是按催化剂量使用的无机酸， 18 个碳的直链或 说 明 书 CN 102702199 A 5 3/6 页 6 支链烷基磺酸， 67 个碳的芳香烷基磺酸， 优选为浓硫酸， 甲磺酸或对甲苯。
15、磺酸 （PTS） 。所述 1,3- 二氯 -2- 丙醇与催化剂的摩尔比为 1:0.0051:0.1。 0012 按上述方案， 所述步骤 b 中的 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 与无水醋 酸钾或无水醋酸钠的摩尔比为 1:21:6， 优选为 1:31:5 ； 所述 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲 氧基丙烷 4 与醋酸酐的摩尔比为 1:0.21:3， 优选为 1:0.51:2 ； 所述的反应温度为 90oC 160oC， 优选为 100oC 140oC ； 所述的反应时间为 1830 小时。 0013 按上述方案， 所述步骤 b 中的催化剂四烷基溴化铵优选为四甲基溴化铵或四 丁。
16、基溴化铵。所述 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷与四烷基溴化铵的摩尔比为 1:0.011:0.1。 0014 按上述方案， 所述步骤 b 中的有机溶剂是 N, N- 二甲基甲酰胺， N, N- 二甲基乙酰 胺， 二甲亚砜， 丙酮， 甲醇， 乙醇， 乙腈或石油醚， 优选为 N, N- 二甲基甲酰胺， N, N- 二甲基 乙酰胺。 0015 按上述方案， 所述步骤c中2,9-双乙酰鸟嘌呤6与1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧 基甲氧基丙烷 5 的摩尔比是 1:11:6， 优选为 1:11:5 ； 所述的反应温度为 110oC 170oC， 优选为 120oC 150oC ； 所述的反应时间为。
17、 26 小时 ； 所述 2,9- 双乙酰鸟嘌呤 6 与醋酸酐 的摩尔比为 1:0.11:2。 0016 按上述方案， 所述步骤 c 的催化剂是按催化剂量使用的无机酸， 18 个碳的直链或 直链烷基磺酸， 67 个碳的芳香烷基磺酸， 优选是浓硫酸、 甲磺酸、 三氟乙酸酐、 对甲苯磺酸 (PTS)。所述 2,9- 双乙酰鸟嘌呤与催化剂的摩尔比为 1:0.01-1:0.1。 0017 按上述方案， 所述步骤 c 中的有机溶剂是 N, N- 二甲基甲酰胺， N, N- 二甲基乙酰 胺， 二甲亚砜， 丙酮， 甲醇， 乙醇， 乙腈， 石油醚或二氧六环， 优选是 N, N- 二甲基甲酰胺， N, N- 二甲。
18、基乙酰胺， 二氧六环。 0018 本发明通过控制反应条件， 以 1,3- 二氯 -2- 丙醇为原料先合成半缩醛， 进一步合 成得到1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷， 其以半缩醛作为中间体， 原子经济性高， 节约成 本 ； 再进一步预先将1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷在催化剂和脱水剂醋酸酐作用下和 醋酸盐进行反应， 得到 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷， 而后再和 2,9- 双乙酰鸟 嘌呤缩合反应控制反应条件包括反应温度的选择、 反应时间的确定、 脱水剂的选用等来制 备三乙酰更昔洛韦， 区别于以往专利文献中报道的 2,9- 双乙酰鸟嘌呤与 1,3- 二氯 -2- 乙 。
19、酰氧基甲氧基丙烷反应制得氯缩物然后再乙酰化的过程， 大大提高了产品收率。 另， 优选采 用一步法合成 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷， 也可减少反应步骤， 节约成本。 0019 本发明的有益效果 ： 工艺简单可控， 原料利用率高， 成本低， 制备得到的更昔洛韦 产品收率高。 具体实施方式 0020 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明， 但应理解本发明的范围并不仅限于 此， 对本领域普通技术人员显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。 0021 实施例 1 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 的制备 依次加入 1,3- 二氯甘油 100g、 多聚甲醛 24g、 甲。
20、磺酸 1g， 搅拌加热至 85 oC。反应 6 小 说 明 书 CN 102702199 A 6 4/6 页 7 时后， 冷却至10 oC， 开始滴加醋酸酐158g， 滴加完后继续搅拌6小时， 静置过夜。 分液， 干燥， 蒸馏， 得产物 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 465g。重量收率 65%， 含量为 97%。 0022 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 的制备 向反应瓶中依此加入 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 10g、 N, N- 二甲基乙酰 胺 25ml、 醋酸酐 4ml， 在搅拌状态下加入无水醋酸钾 25g， 升温至 80 oC， 加入四。
21、丁基溴化铵 0.2g， 调节温度达到140， 开始计时， 保持反应24小时。 降温， 抽滤， 滤饼洗涤至呈类白色。 得 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 粗品， 重量收率 110%， 含量约 78%。 0023 三乙酰更昔洛韦 7 的制备 依次加入 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 50g、 2,9- 双乙酰鸟嘌呤 20g、 N, N- 二甲基乙酰胺 100ml、 醋酸酐 5ml， 升温至 130， 待温度稳定后加入甲磺酸 0.1g， 反应 4 小时。经后处理得三乙酰更昔洛韦 7 粗品， 重量收率为 97%。 0024 更昔洛韦 1 的制备 三乙酰更昔洛韦 。
22、7 经水解得更昔洛韦 1 粗品。 0025 在更昔洛韦粗品中加入一定量的纯化水， 搅拌加热至溶解， 然后加入活性炭脱色， 趁热过滤， 冷却得更昔洛韦精制品。 0026 实施例 2 ： 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 的制备 依次加入 1,3- 二氯甘油 100g、 多聚甲醛 28g、 对甲苯磺酸 1g， 搅拌加热至 105 oC。反应 2 小时后， 冷却至 40 oC， 开始滴加醋酸酐 80g， 滴加完后继续搅拌 4 小时， 静置过夜。分液， 干 燥， 蒸馏， 得产物 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 468g。重量收率 68%， 含量为 97%。 0027 1,3-。
23、 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 的制备 向反应瓶中依此加入 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 10g、 N, N- 二甲基甲酰胺 30ml、 醋酸酐 8ml， 在搅拌状态下加入无水醋酸钠 11.3g， 升温， 加入四甲基溴化铵 0.4g， 然 后继续调节温度达到 100， 开始计时， 保持反应 30 小时。降温， 抽滤， 滤饼洗涤至呈类白 色。得 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 粗品， 重量收率 110%， 含量约 78%。 0028 三乙酰更昔洛韦 7 的制备 依次加入 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 100g、 2,9- 双乙。
24、酰鸟嘌呤 20g、 N, N- 二甲基甲酰胺 150ml、 醋酸酐 10ml， 升温至 150， 待温度稳定后加入浓硫酸 0.62g， 反应 3 小时。经后处理得三乙酰更昔洛韦 7 粗品， 重量收率为 100%。 0029 更昔洛韦 1 的制备 三乙酰更昔洛韦 7 经水解得更昔洛韦 1 粗品。 0030 在更昔洛韦粗品中加入一定量的纯化水， 搅拌加热至溶解， 然后加入活性炭脱色， 趁热过滤， 冷却得更昔洛韦精制品。 0031 将上述制备得到的产品经分析测定可得 ： 分子式 ： C9H13N5O4， 分子量 ： 255.23， 红外 光谱， 核磁氢谱， 核磁碳谱的主要特征峰分别见表 1， 表 2。
25、 和表 3。 0032 表 1 红外光谱 说 明 书 CN 102702199 A 7 5/6 页 8 吸收峰 (cm-1)振动类型官能团吸收强度 3303.5， 3145.2N-HNH2,NHS 1688.4C=NC=NS 1536.9， 1482.3C=CC=Cm 1383.1C-NCH2-N-,=C-NH2m 1052.7C-O-C-CH2-O-CHS 680.4C-H=C-Hm 表 2 核磁氢谱 化学位移 (ppm)质子数 多重性 对应的质子 10.6401s1-NH 7.7871s8-CH 6.4732s2-CNH2 5.4242s1 -CH2 4.60 4.5831t4 -CH 3。
26、.54 3.2594m3 -CH2,5 -CH2 表 3 核磁碳谱 化学位移 (ppm)碳原子数 碳原子归属 156.9541C6 153.8921C2 151.4871C4 137.9221C8 116.5811C5 80.1951C4 71.6981C1 61.050 60.9382C3 C5 实施例 3 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 的制备 依次加入 1,3- 二氯甘油 100g、 多聚甲醛 100g、 浓硫酸 3g， 搅拌加热至 110 oC。反应 4 小时后， 冷却至 20 oC， 开始滴加醋酸酐 380g， 滴加完后继续搅拌 8 小时， 静置过夜。分液， 干 燥，。
27、 蒸馏， 得产物 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 470g。重量收率 70%， 含量为 98 %。 0033 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 的制备 向反应瓶中依此加入 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 10g、 二甲亚砜溶剂、 醋酸酐 2.35ml， 在搅拌状态下加入无水醋酸钠 8g， 升温， 加入四甲基溴化铵 7g， 然后调节温度达到 120， 开始计时， 保持反应 18 小时。降温， 抽滤， 滤饼洗涤至呈类白色。得 1,3- 二乙酰氧 基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 粗品， 重量收率 112%， 含量约 79%。 0034 三乙酰更昔洛韦 。
28、7 的制备 依次加入1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷50g、 2,9-双乙酰鸟嘌呤40g、 二乙 六环溶剂、 醋酸酐 1.5ml， 升温至 140， 待温度稳定后加入对甲苯磺酸 2.5g， 反应 2 小时。 经后处理得三乙酰更昔洛韦 7 粗品， 重量收率为 95 %。 0035 更昔洛韦 1 的制备 三乙酰更昔洛韦 7 经水解得更昔洛韦 1 粗品。 0036 在更昔洛韦粗品中加入一定量的纯化水， 搅拌加热至溶解， 然后加入活性炭脱色， 趁热过滤， 冷却得更昔洛韦精制品。 0037 实施例 4 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 4 的制备 说 明 书 CN 102702199。
29、 A 8 6/6 页 9 依次加入 1,3- 二氯甘油 100g、 多聚甲醛 24g、 甲磺酸 1g， 搅拌加热至 85 oC。反应 6 小 时后， 冷却至10 oC， 开始滴加醋酸酐158g， 滴加完后继续搅拌6小时， 静置过夜。 分液， 干燥， 蒸馏， 得产物 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 465g。重量收率 65%， 含量为 97%。 0038 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 的制备 向反应瓶中依此加入 1,3- 二氯 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 10g、 N, N- 二甲基乙酰 胺 25ml、 醋酸酐 4ml， 在搅拌状态下加入无水醋酸钾 25g， 。
30、升温至 80 oC， 加入四丁基溴化铵 0.2g， 调节温度达到140， 开始计时， 保持反应24小时。 降温， 抽滤， 滤饼洗涤至呈类白色。 得 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 5 粗品， 重量收率 110%， 含量约 78%。 0039 三乙酰更昔洛韦 7 的制备 依次加入 1,3- 二乙酰氧基 -2- 乙酰氧基甲氧基丙烷 50g、 2,9- 双乙酰鸟嘌呤 20g、 N, N-二甲基乙酰胺100ml、 无水硫酸镁6.4g， 升温至130， 待温度稳定后加入甲磺酸0.1g， 反 应 4 小时。经后处理得三乙酰更昔洛韦 7 粗品， 重量收率为 87%。 0040 更昔洛韦 1 的制备 三乙酰更昔洛韦 7 经水解得更昔洛韦 1 粗品。 0041 在更昔洛韦粗品中加入一定量的纯化水， 搅拌加热至溶解， 然后加入活性炭脱色， 趁热过滤， 冷却得更昔洛韦精制品。 说 明 书 CN 102702199 A 9 。