N-杂环羧酸或羧酸等排物的N-结合氨磺酰 相关申请日期
本申请是Hamilton等人1998年6月3日提交的题目为“N-杂环羧酸和羧酸等排物的N-结合氨磺酰”的美国专利申请序列号60/087，842的部分继续申请。本发明的背景
本发明涉及小分子化合物和组合物，及它们的制备，还涉及它们在治疗包括物理损伤神经和神经退行性变的神经学上的病变以及在治疗脱发症和改善毛发生长中的应用。在先技术描述
已发现皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷帕霉素可刺激PC12细胞和感觉神经，称为脊根部神经节细胞(DRGs)中的神经突的生长。见Lyons等人，Proc.of Natl.Acad.Sci.1994年91卷3191-3195页。在整体动物试验中，FK506已显示可刺激面部神经损伤后的神经再生，并对动物坐骨神经损伤产生功能性恢复。
影响中枢神经系统中特异神经元群的几种神经营养因子已确定。如已经推定Alzheimer症是由神经生长因子(NGF)的减少或损失造成的。这样，已计划使用外源神经生长因子或其他神经营养性蛋白质如脑衍生神经因子(BDNF)，神经胶质衍生神经因子，睫状神经营养因子，和神经营养蛋白-3来治疗Alzheimer症以增加退行性变神经元群的存活。
在各种神经学疾病状态中，这些蛋白质的临床应用受到将大型蛋白质输送到神经系统目标以及大型蛋白质在神经系统目标中的生物药效率等困难的妨碍。相反，具有神经营养性活性的免疫抑制剂药物相对较小，并表现出优良的生物药效率及特异性。然而，当临床服用时，免疫抑制剂表现出许多种潜在的严重副作用包括肾中毒，如肾小球滤过性损伤和不可逆的间质细胞纤维症(Kopp等人，1991，J.Am.Soc.Nephrol.1：162)；神经学上地缺损，如无意识震颤，或非-特异型大脑绞痛如非-定位头痛(De Groen等人，1987，N.Engl.J.Med.317：861)；脉管高血压及其产生的并发症(Kahan等人，1989，N.Engl.J.Med.321：1725)。
因此，需要用于神经营养效果及治疗神经退行性病变的小分子化合物。
脱发可发生在各种情形中。这些情形包括男性脱发症，老年性脱发症，簇状脱发症，碱性皮肤损伤或肿瘤，以及系统病变如营养病变和内分泌失调伴随的疾病。致使脱发的机理非常复杂，但在一些情况中可能是由于衰老，遗传，男性荷尔蒙的活化，发囊的血液供给缺失，头皮异常。
免疫抑制剂药物FK506，雷帕霉素和环孢子菌素是众所周知的蛋白质T-细胞特异性免疫抑制剂，并对治疗器官移植后的移植排斥有效。已有报道局部使用FK506，但不是口服(Iwabuchi等人，J.Dermatol.Sci.1995，9，64-69)以剂量依存性方式刺激毛发生长。已知一种脱发形式，簇状脱发，与自身免疫活性有关；因此，局部使用免疫调节化合物对治疗这种类型的脱发会显示出疗效。FK506对毛发生长的刺激作用已经是提交的保护FK506以及与毛发生长刺激作用有关的结构的国际专利的主体(Honbo等人，欧洲专利O 423 714 A2)。Honbo等人公开了使用相对大量的三环化合物，已知了它们的免疫抑制作用，作为新生毛发试剂。
FK506的毛发生长及新生作用及相关的试剂在许多美国专利中公开(Goulet等人，美国专利号5，258，389；Luly等人，美国专利号5，457，111；Goulet等人，美国专利号5，532，248；Goulet等人，美国专利号5，189，042；Ok等人，美国专利号5，208，241；Ruppercht等人，美国专利号5，284，840；Organ等人，美国专利号5，284，877)。这些专利要求保护了FK506的相关化合物。尽管他们没有要求保护新生毛发的方法，但他们公开了FK506影响毛发生长的公知的应用。与FK506相同(在Honbo等人的专利中要求保护的变通)，在这些专利中要求保护的化合物是相对大型的化合物。并且，所引述的专利涉及使用在与自身免疫有关的疾病中的免疫调节化合物，对于这种应用FK506的功效是众所周知的。
其他美国专利中公开了用来作新生毛发用的环孢子菌素及相关化合物(Hauer等人，美国专利号5，342，625；Eberle，美国专利号5，284，826；Hewitt等人，美国专利号4，996，193)。这些专利还涉及用来治疗自身免疫疾病的化合物，并引证了环孢子菌素和用于毛发生长的有关的免疫抑制化合物的公知应用。
然而，根据定义免疫抑制剂化合物抑制免疫系统，并还表现出其他毒性副作用。因此，需要小分子化合物来用作新生毛发化合物。本发明的简述
本发明涉及含羧酸或羧酸等排体组成的N-杂环氨磺酰化合物可用来治疗神经退行性变病变及治疗脱发症和改善毛发生长的令人惊异的发现。因此，提供了一种含有附着在N-杂环的2-碳上的酸性组成或其等排体的新型氨磺酰衍生物。这些化合物刺激神经元的再生和生长，因此用来治疗神经学上的病变及神经退行性变疾病。这些化合物还可促进毛发生长，因此可用来治疗脱发病变。本发明的化合物的较好的特性是它们没有表现任何显著的免疫抑制活性和/或它们是非-免疫抑制性的。
本发明的一个较好的实施方案是结构式(Ⅰ)所示的化合物：
其中
n是1-3；
R1是从下列基团中选取的，包括氢，C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，芳基，杂芳基，碳环，或杂环；
D是键，或C1-C10的直链或支链的烷基，C2-C10的链烯基或C2-C10的炔基；
R2是羧酸或羧酸等排体；其中所说的烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，碳环，杂环，或羧酸等排体由一个或多个从R3中选取的取代基任意地取代，其中
R3是氢，羟基，卤，卤代烷基，硫代羰基，烷氧基，链烯氧基，烷基烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氰基，硝基，亚氨基，烷基氨基，氨基烷基，巯基，硫代烷基，烷基硫，磺酰基，C1-C6的直链或支链的烷基，C2-C6的直链或支链的链烯基或炔基，芳基，杂芳基，碳环，杂环，或CO2R4其中R4是氢或C1-C9的直链或支链的烷基或链烯基；
或，它们的药学上可接受的盐，酯或溶剂化物；
如果：
当D是键，R2是COOH时，那么R1不能是取代的萘基；
如果：
当D是键，n是1，R2是COOH或CONHR3时，那么R1不能是羟基，甲基，乙基，取代的或未取代的硫代乙基，苯并噻唑，取代的苯并吡喃，取代的苯并吡咯，取代的苯唑，取代的含两个N和一个S杂原子的5个原子的杂环，或取代的或未取代的苯基，苯基乙基，萘基，吡啶基，噻嗯基，喹啉衍生物，三碳环，氨基乙基，或苄基；
如果：
当D是键，n是2，R2是COOH或苯基丁基酯时，那么R1不能是取代的苯基，或取代的含两个氧杂原子的双环环状物；
如果：
当D是键，n是1-2，R2是取代的或未取代的碳环或杂环环状结构，那么R1不能是取代的或未取代的碳环或杂环，或羟基；
如果：
当D是键，n是1-2，R2是羟基，烷氧基，-SO2(苯基)，N(R3)2，取代的硫代或烷基硫代，-NCO，-PO3(Me)2，或-NCOOC(乙基)苯基，那么R1不能是萘，乙烯，取代的三环环状物，或取代的或未取代的苯基；
如果：
当D是C1-C3烷基或己烯基，R2是羟基，那么R1不能是取代的或未取代的苯基，或苯并咪唑；
如果：
当D是甲基，n是1，R2是氰基或COOH，那么R1不能是取代的苯基；
如果：
当D是甲基，n是1，R2是甲氧基或N(R3)2，那么R1不能是甲基，乙基，苯基乙基，氯取代的烷基，取代的环氧乙烷，其中一个碳被氧取代的取代的氮丙啶，取代的或未取代的丙烯基，取代的苯基，苄基，或三氟代取代的C2-C3烷基或链烯基；
如果：
当D是乙基，n是2，R2是羟基或N(R3)2，那么R1不能是萘基；
如果：
当D是丙基，n是1，R2是甲氧基，那么R1不能是乙烯；氰基取代的乙基，或三乙氧基取代的丙基；
如果：
当D不是键并且D和R2中至少一个含有至少一个S或O，那么R1不能是甲基或取代的苯基。
本发明的一个较好的实施方案是，其中R2是含有CH2，O，S，或N的任何化学稳定氧化态的任何组合的碳环或杂环，其中所说的环结构的任何原子在一个或多个位置上任意地被R3取代。
本发明特别推荐的实施方案是，其中R2是从下列基团中选取的：
其中所说的环结构的原子可在一个或多个位置上任意地被R3取代。
本发明的另一个较好的实施方案是，其中R2是从下列基团中选取的，包括：-COOH，-SO3H，-SO2HNR3，-PO2(R3)2，-CN，-PO3(R3)2，-OR3，-SR3，-NHCOR3，-N(R3)2，-CON(R3)2，-CONH(O)R3，-CONHNHSO2R3，-COHNSO2R3，和-CONR3CN。
本发明的较好的实施方案是具有下化学式的化合物：(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-羟基甲基吡咯烷；(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷四唑；(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷腈；和化合物1-136。
本发明的另一个较好的实施方案是，含有治疗上有效量的结构式(Ⅰ)的化合物；不同于结构式(Ⅰ)的神经营养因子；和药学上适用的载体的组合物。
本发明的另一个较好的实施方案是改善哺乳动物的神经元的再生和生长的方法，包括给哺乳动物服用有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰。
本发明的另一个较好的实施方案是治疗动物神经学上的病变，包括给动物服用治疗上有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰以刺激损伤的外周神经的生长或改善神经元的再生。
本发明的另一个较好的实施方案是预防动物的神经退行性变，包括给动物服用有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰。
本发明的另一个较好的实施方案是治疗动物的脱发症或改善毛发生长的方法，包括给动物服用有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰。附图简述
图1是在为了进行毛发再生试验剃刮前的C57黑6鼠的照片。
图2是六周后用赋形剂治疗的鼠的照片。图2显示当服用赋形剂(对照物)时小于3％的剃刮区域被生长的新毛发覆盖。
图3是柱状图表示每周三次用每毫升1μ摩尔的N-杂环羧酸或羧酸等排体治疗的剃刮鼠的相对毛发生长。毛发生长在治疗14天后评定。本发明的详细描述定义
“烷基”意指分枝的或未分枝的含有指定数量碳原子的饱和碳氢化合物链。如，C1-C6直链或支链烷基碳氢化合物链含有1个到6个碳原子，包括但不限于取代基如甲基，乙基，丙基，异-丙基，丁基，异丁基，叔丁基，n-戊基，n-己基，等等。考虑包括在本发明的范围内的还有，“烷基”也可以指其中所说的烷基的任何碳原子任意地被O，NH，S，或SO2取代的碳氢化合物链。如n-戊基的碳2可以被O取代生成丙基氧甲基。
“链烯基”意指分枝的或未分枝的含有指定数量碳原子的不饱和碳氢化合物链。如C2-C6的直链或支链链烯基碳氢化合物链含有2个到6个碳原子，含有至少一个双键，包括但不限于取代基如乙烯基，丙烯基，异-丙烯基，丁烯基，异-丁烯基，叔-丁烯基，n-戊烯基，n-己烯基，等等。考虑包括在本发明的范围内的还有，“链烯基”也可以指其中所说的链烯基的任何碳原子可以任意地被O，NH，S，或SO2取代的不饱和碳氢化合物链。如4-戊烯的碳2可以被O取代生成(2-丙烯)氧甲基。
“烷氧基”意指-OR基团，其中烷基如本文所定义的。较好地，R是分枝的或未分枝的含有1个到6个碳原子的饱和碳氢化合物链。
“碳环”是指有机环组成，其中环构架仅由碳原子组成，而“杂环”是指有机环其中环构架含一个或多个杂原子从氮，氧，或硫中选取，并且可以包括或不包括碳原子。
这样，“碳环”是指含指定数量碳原子的碳环组成。因此，“C3-C8的环烷基”是指有机环状取代基，其中三个到八个碳原子形成三个，四个，五个，六个，七个，或八个原子的环，包括如，环丙基，环丁基；环戊基，环己基，环庚基，或环辛基环。如本文所使用的，“碳环”也可以指两个或多个环状系统稠合形成，如双环，三环，或其他类似的桥连取代基(如金刚烷基adamantyl)。
“芳基”是指芳族碳环基团，含有单一环的如苯基环；含有多环的如联苯；或含有多个缩合环的其中至少一个环是芳环的如萘基，1，2，3，4-四氢萘基，蒽基，或菲基，其可以是未取代的或被一个或多个如上所定义的其他取代基取代。附着在结构式(Ⅰ)所示的化合物的芳基组成的苯环部分的取代基可以是邻位的，间位的，对位的。
包括在本发明范围内的典型的芳基组成实例包括但不限于如下所列：
“芳烷基”是指被芳基，杂芳基，碳环或杂环取代的烷基或烯基(链烯基)链，或可替换地，一个或多个芳基，杂芳基，碳环，或杂环被烷基或链烯基取代，即指，“被芳基取代的烷基/链烯基或被烷基或链烯基取代的芳基。”
“杂环”是指含有单一环，多个环，或多个缩合环的，饱和的，不饱和的，或芳族碳环基团，并在至少一个环内含有至少一个杂原子如氮，氧，或硫。“杂芳基”是指其中至少一个环是芳族环的杂环。任何杂环或杂芳基基团可以是未取代的或是任意地被一个或多个如上所定义的基团取代。并且，双或三环杂芳基组成可以包括至少一个环是全部或部分取代的。
本领域中的技术人员会理解，这样的杂环组成可以存在几种异构形式，所有这些异构形式包括在本发明中。如，1，3，5-三氮杂苯组成是1，2，4-三氮杂苯基团的异构。这样的位置异构体考虑包括在本发明的范围内。同样，杂环或杂芳基基团可与本发明的化合物的其他组成结合。这些其他组成的附着点也不解释为对本发明范围的限制。这样，例如，吡啶基组成可以通过吡啶基基团的2-，3-，或4-位置与其他基团结合。所有这样的结构解释包括在本发明的范围内。
包括在本发明的范围内的杂环或杂芳基组成的实例可包括但不限于如下所列：
“卤”意指至少一个氟，氯，溴，或碘组成。
“药学上可接受的盐，酯，或溶剂化物”是指具有所需的病理学上的活性，并且既不是生理学上的又不是其他不合需要的主体化合物的盐，酯，或溶剂化物。盐，酯，或溶剂化物可用无机或有机酸制成，如乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，天门冬氨酸盐，安息香酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸，溴化氢，碘化氢，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，萘酯，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，硫酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一碳烷酸盐。碱性盐，酯，或溶剂化物包括铵盐，碱性金属盐如锂，钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱性盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡萄糖胺，及氨基酸盐如精氨酸，赖氨酸，等等。并且，碱性含氮基团可用下列试剂分成四份：1)小分子烷基卤代物，如甲基，乙基，丙基，和丁基的氯代物，溴代物，和碘代物；2)二烷基硫酸盐，如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸盐；3)长链烷基如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基被一个或多个卤代物如氯代物，溴代物和碘代物取代；4)芳基或芳烷基卤代物如苯甲基和苯乙基溴代物及其他。
本发明的化合物可具有至少一个不对称中心，这样可被制成立体异构体混合物或制成单一的对映异构体或不对映异构体。个别立体异构体可通过使用任意地活性原材料，通过在合成的某些适当阶段拆开中间产物的外消旋或非-外消旋混合物或通过拆开结构式(Ⅰ)的化合物而获得。可以理解个别立体异构体及立体异构体的混合物(外消旋的和非外消旋的)包括在本发明的范围内。结构式(Ⅰ)原子1的S-立体异构体是本发明最好的实施方案。
“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。
“异构体”是具有相同的分子式的不同化合物，包括环状异构体如(异)吲哚和环状组成的其他异构形式。
“对映异构体”是彼此为非-叠加镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体”是不互为镜像的异构体。
“外消旋混合物”意指含有等量单一对映异构体的混合物。“非外消旋混合物”是含有不等量单一对映异构体或立体异构体的混合物。
“等排体”是具有不同分子式但表现出相同或相似的属性的不同化合物。如，四唑是羧酸的等排体，因为它模拟了羧酸的属性，即使它们具有不同的分子式。四唑是许多可能替换羧酸的等排体中的一个。本发明考虑到的其他羧酸的等排体包括：-COOH，-SO3H，-SO2HNR3，-PO2(R3)2，-CN，-PO3(R3)2，-OR3，-SR3，-NHCOR3，-N(R3)2，-CON(R3)2，-CONH(O)R3，-CONHNHSO2R3，-COHNSO2R3，和-CONR3CN。
此外，羧酸的等排体可包括含有CH2，O，S，或N的任何化学稳定氧化态的任何组合的5-7个原子的碳环或杂环，其中所说的环结构的任何原子在一个或多个位置上任意地被取代。下列结构是本发明考虑到的较好的碳环和杂环等排体的非-限制性实例。
其中所说的环结构的任何原子在一个或多个位置上任意地被R3取代。本发明预想，当化学取代基加到羧酸等排体上时，发明的化合物保留羧酸等排体的属性。本发明预想，当羧酸等排体被一个或多个从R3中选取的组成任意取代时，取代作用不能消除发明的化合物的羧酸等排体属性。本发明预想，在碳环或杂环羧酸等排体上放置一个或多个R3取代基，如果这样的取代基会破坏发明化合物的羧酸等排体属性，则不应放置在保持或是构成发明化合物的羧酸等排体属性的原子上。
本发明也考虑到在这份说明书中没有具体示例或描述的其他羧酸等排体。
如本文所使用的“预防神经退行性变”包括当同时服用化合物时，能抑制或预防新近诊断出患有神经退行性变疾病的，或有发展成新的退行性变疾病风险的患者的神经退行性变，并能抑制或预防已经患有或有神经退行性变疾病症状的患者的神经退行性变。
本文所使用的“治疗”是指对动物，特别是人的疾病和/或状况的任何治疗，包括：
(ⅰ)预防已经暴露于疾病和/或状况，但还没有诊断出已经患有疾病和/状况的受试体出现疾病和/或状况；
(ⅱ)抑制疾病和/或状况，即，控制它的发展；或
(ⅲ)缓解疾病和/或状况，即，使疾病和或状况消退。
用来命名本发明的化合物的系统如下所示，使用结构式Ⅰ的化合物作为示例。
本发明的化合物，具体地结构式Ⅰ的化合物，其中n是1，D是键，R1是苯基甲基，R2是-CN，命名为(2S)-1-(苯基甲基)磺酰-2-吡咯烷腈。
“脱发症”是指毛发生长不足及部分或全部毛发脱落，没有限制地包括男性脱发症(男性秃顶)，中毒性脱发症，老年性脱发症，簇状脱发症，脱发症pelada，拔毛发癖。当生发周期被破坏时导致脱发症。最常见的现象是由于细胞扩增停止，毛发生长或毛发生长初期阶段变短。这导致毛发生长中期阶段提早开始，结果大量毛发处在毛囊脱离皮肤乳头状体的毛发生长晚期阶段，毛发脱落。脱发症有多种病因，包括遗传因素，衰老，局部或系统疾病，发烧病况，精神紧张，荷尔蒙失调，药物的副作用。
“生发周期”是指发囊的生命周期，包括三个阶段：
(1)毛发生长初期，主动毛发生长时期，就头皮毛发而论，持续约3到5年；
(2)毛发生长中期，生长停止毛囊萎缩时期，就头皮毛发而论，持续约1到2周；
(3)毛发生长晚期，毛发进行性地分离并最终脱落的剩余时期，就头皮毛发而论，持续约3到4个月。
通常80％到90％的毛囊处于毛发生长初期，少于1％的处于毛发生长中期，剩余的处于毛发生长晚期。在毛发生长晚期，毛发直径均匀具有球根状的无颜色根部。相反，在毛发生长初期，毛发有-个大的有色的根部。
“改善毛发生长”是指保持，诱导，刺激，加速，或新生毛发的萌芽。
“治疗脱发症”是指：
(ⅰ)预防可能已经暴露于脱发症的动物的脱发症；和/或
(ⅱ)抑制，缓和或减弱脱发症；和/或
(ⅲ)改善毛发生长；和/或
(ⅵ)延长毛发周期的毛发生长初期；和/或
(ⅴ)将毫毛毛发转变生长成终期毛发。终期毛发是粗糙的有颜色的长发，其中毛发毛囊的球状物在皮肤较深处。相反，毫毛毛发是纤细的无颜色的短毛发，其中毛发巯状物位于皮肤的表面。随着脱发症的发展，毛发从终期类型变为毫毛类型。
本文所使用的“神经营养性”没有限制地包括刺激神经元再生或生长的能力，和/或预防或治疗神经退行性变的能力。
“非-免疫抑制性的”是指当与对照物如FK506和环孢子菌素A比较时，本发明的化合物不能引起免疫反应。确定免疫抑制作用的检测对此领域中普通的技术人员是众所周知的。众所周知的检测方法的具体的非-限制性实例包括PMA和OKT3检测法，其中使用促细胞分裂素来刺激人类外周血白细胞(PBC)的扩增。将化合物加入到这种检测系统中以评定它们抑制这种扩增的能力。本发明的化合物
本发明涉及N-杂环羧酸或羧酸等排体化合物的N-结合氨磺酰化合物是神经营养性的并能用来治疗脱发症的令人惊异的发现。因此，提供了一种新型化合物。本发明的化合物的较好的特性是它们没有表现任何显著的免疫抑制活性。
本发明较好的化合物含有羧酸组成和羧酸组成的其他等排体替换，几种实例在本文中具体列出。羧酸组成的其他等排体替换，对医药化学领域中技术人员是已知的，如果另外没有具体列出也包括在本发明的范围内。
本发明的神经营养性化合物能定期给正在进行神经学上的病变治疗的患者或因其他原因需要刺激神经元再生及生长的患者服用，如涉及神经退行性变的各种外周神经病的及神经学上的病变。本发明的化合物也可以给除了人外的哺乳动物服用治疗各种哺乳动物神经学上的病变。
本发明的新型化合物具有优良的神经营养性活性等级。这种活性可用于刺激损伤的神经细胞，改善神经元的再生，预防神经退行性变，以及治疗已知的与神经元退行性变和外周神经病有关的几种神经学上的病变。可治疗的神经学上的病变包括，但不限于：三叉神经神经痛，舌咽神经神经痛，Bell瘫痪症，重度肌无力，肌肉营养失调，肌肉营养性横向硬化症，进行性肌肉萎缩，进行性延髓遗传肌肉萎缩，脱肠，破裂或下垂无脊椎盘症，颈椎关节强硬，神经丛病变，胸出口破坏症，如由铅，氨苯砜，扁虱引起的外周神经病，紫质症，或Gullain-Barre症，Alzheimer症，和Parkinson症。
上面涉及对本发明的化合物的应用和给药的讨论也适用于本发明的药学上的组合物。
本文所使用的“药学上可接受的载体”是指任何的载体，稀释剂，赋形剂，悬浮试剂，润滑试剂，辅剂，媒介物，给药系统，乳化剂，崩解剂，吸收剂，防腐剂，表面活性剂，着色剂，调味剂，或甜味剂。
对于这些应用，本发明的化合物可以口服用药，注射用药，通过吸入喷雾用药，局部用药，直肠用药，鼻用药，口腔用药，子宫用药或通过植入含有传统无毒的药学上-可接受的载体，辅剂和媒介物的剂量配方贮囊用药。本文所使用的注射用药包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，腹腔注射，鞘内注射，脑室内注射，胸骨内注射，颅内注射或灌注技术。
对于口服用药，本发明的化合物能以此领域已知的任何适当的剂型提供。如使用此领域已知的设备和技术可以将组合物掺入到片剂，粉末，颗粒，小珠，可咀嚼的锭剂，胶囊，液体，水溶悬浮液或溶液中，或类似的剂型中。较好的是片剂剂型。片剂可含有载体如乳糖和玉米淀粉，和/或乳润滑剂如硬脂酸镁。胶囊可含有稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水溶悬浮液可含有乳化及悬浮试剂和活性成分。
当掺入本发明的组合物制备剂型时，化合物也可与传统的赋形剂掺合，如结合剂包括凝胶，预胶化的淀粉等等；润滑剂如氢化植物油，脂肪酸等等，稀释剂如乳糖，甘露糖，蔗糖；崩解剂如羧基甲基纤维素和淀粉乙醇酸钠；悬浮试剂如聚烯吡酮，聚乙烯基醇，等等；吸收剂如二氧化硅；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，和苯甲酸钠；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，聚山梨酸酯80等等；着色剂如F.D.&C.染料和色淀；调味剂；和甜味剂。
本发明的组合物和方法也可使用控释给药技术。这样，如发明的化合物可以掺入到疏水聚合物基质中进行数天时间的控释给药。这样的控释素片在此领域是众所周知的。特别推荐的是经皮给药系统。可使用在本发明中的通常用作这种用途的其他聚合物实例包括，可外用或内用的不可降解的乙烯-乙烯基盐酸酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物。某些水凝胶如聚(羟基乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)也是可以使用的，但对于短释周期，使用其他聚合物释放系统，如上面提及的那些。
为了有效治疗中枢神经系统目标，当在外周用药时，本发明的化合物应容易地渗透血脑屏障。不能渗透血脑屏障的化合物可通过脑室内途径或其他适合脑用药的适当的给药系统有效地服用。
本发明的化合物可以无菌可注射制品服用，如无菌可注射水溶或油质悬浮液。这些悬浮液可依据此领域已知的技术使用适当的分散或润湿试剂剂悬浮试剂配制。无菌可注射制品还可以是无毒性注射可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌可注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水，Ringer试剂和等张氯化钠溶液。此外，传统上也使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。对这种应用，可以使用任何柔和的固定油，包括合成的单-或双-甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括棕榈油和蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化作用形式在制备可注射品中是很有用的。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的化合物也可以栓剂的形式通过直肠服用。这些组合物可通过将药物和适当的无刺激性赋形剂混合制备，赋形剂在室温是固态的，但在直肠温度下是液态的，因此会在直肠中溶化释放出药物。这样的物质包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的化合物也可局部服用，特别是当进行治疗的病况涉及局部使用容易接近的区域或器官时，包括眼睛，皮肤，或肠道下部的神经学上的病变。适用于每种这些区域的局部配方可容易地配制。
对于眼睛的局部用药，或眼科使用，化合物可配制成等张pH调节无菌盐水的微粉化的悬浮液，或者，较好地，制成等张pH调节无菌盐水溶液，含有或不含防腐剂如苄基alkonium氯。对于眼科应用，可替换地，化合物可配制在药膏中如在矿脂中。
对于皮肤的局部用药，化合物可配制在含有悬浮的或溶解的化合物的适当的药膏中，如含有一种或多种下列物质的混合物：矿物油，液态矿脂，白矿脂，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可替换地，化合物可配制成含有悬浮的或溶解的活性化合物的适当的洗剂或霜剂，如含有一种或多种下列物质的混合物：矿物油，山梨聚糖一硬脂酸，聚山梨醇酯60，鲸蜡基酯蜡，cetearyl醇，2-辛基十二烷醇，苄基醇和水。
对于肠道下部的局部用药可制成直肠栓剂配方(参看上述)或制成适当的灌肠剂配方。
使用在上述病况治疗中的剂量约为0.1毫克到约10，000毫克的活性组分化合物，较好的的剂量约为0.1毫克到约1，000毫克。与载体物质结合制成单一剂型的活性组分的量随着治疗的主体和具体用药模式的变化而变化。一般，体外剂量效应结果给患者用药的适当剂量提供了有用的指导。对动物模式的研究也是很有用的。确定适当的剂量需考虑的事项在此领域中是众所周知的。
然而，可以理解对于具体的患者，具体剂量取决于多种因素包括使用的具体化合物的活性，年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，用药时间，排泄率，药物组合，以及被治疗的具体疾病的严重性和用药方式。
为了有效地治疗脱发症或改善毛发生长，使用在发明的方法和药学组合物中的化合物必须可以容易地影响目标区域。为此，较好地给皮肤局部服用化合物。
对于给皮肤局部用药，化合物可配制到含有悬浮的或溶解的化合物的适当的药膏中，如含有一种或多种下列物质的混合物：矿物油，液态矿脂，白矿脂，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可替换地，化合物可配制成含有悬浮的或溶解的活性化合物的适当的洗剂或霜剂，如含有一种或多种下列物质的混合物：矿物油，山梨聚糖一硬脂酸，聚山梨醇酯60，鲸蜡基酯蜡，cetearyl醇，2-辛基十二烷醇，苄基醇和水。
为治疗脱发，化合物可与其他新生毛发试剂一起服用。其他新生毛发试剂的具体剂量取决于上述因素以及药物组合的效力。
本发明也考虑到了药学领域中其他已知的用药方式。
发明化合物的具体实施方案在表Ⅰ中列出。本发明考虑使用下列表Ⅰ中的化合物，用于预防和/或治疗动物的神经学上的病变的组合物和方法中，用于治疗动物的脱发症和改善动物的毛发生长的组合物和方法中，以及在本说明书中提出的其他用途中。
表Ⅰ
编号 D R2 R1
1 键 COOH 苄基
2 键 COOH α-甲基苄基
3 键 COOH 4-甲基苄基
4 键 四唑 苄基
5 键 SO3H α-甲基苄基
6 键 COOH 4-甲基苄基
7 键 SO2HNMe 苄基
8 键 CN α-甲基苄基
编号 D R2 R1
9 键 PO3H2 4-甲基苄基
10 键 COOH 苄基
11 键 COOH α-甲基苄基
12 键 COOH 4-甲基苄基
13 键 COOH 3，4，5-三甲氧基苯基
14 键 COOH 环己基
15 键 PO3HEt i-丙基
16 键 PO3H丙基 乙基
17 键 PO3(Et)2 甲基
18 键 OMe 叔-丁基
19 键 OEt n-戊基
20 键 O丙基 n-己基
21 键 O丁基 环己基
22 键 O戊基 环戊基
23 键 O己基 n-庚基
24 键 SMe n-辛基
25 键 SEt n-壬基
26 键 S丙基 2-吲哚基
27 键 S丁基 2-呋喃基
28 键 NHCOMe 2-噻唑基
29 键 NHCOEt 2-噻嗯基
30 CH2 N(Me)2 2-吡啶基
31 (CH2)2 N(Me)Et 苄基
32 (CH2)3 CON(Me)2 苄基
33 (CH2)4 CONHMe 苄基
34 (CH2)5 CONHEt 苄基
35 (CH2)6 CONH丙基 1，1二甲基丙基
36 键 CONH(O)Me 苄基
37 键 CONH(O)Et α-甲基苯基
38 键 CONH(O)丙基 4-甲基苯基
39 键 COOH 苄基
40 键 COOH α-甲基苯基
41 键 COOH 4-甲基苯基
编号 D R2 R1
42 CH2 COOH 苄基
43 (CH2)2 COOH 苄基
44 (CH2)3 COOH 苄基
45 (CH2)4 COOH 苄基
46 (CH2)5 COOH 苄基
47 (CH2)6 COOH 苄基
48 (CH2)7 COOH 苄基
49 (CH2)8 COOH 苄基
50 (CH2)9 COOH 苄基
51 (CH2)10 COOH 苄基
52 C2H2 COOH 苄基
53 2-OH，Et COOH 苄基
54 2丁烯 COOH 苄基
55 i-丙基 COOH 苄基
56 叔丁基 COOH 苄基
57 2-硝基己基 COOH 苄基
58 (CH2)2 CN 苄基
59 (CH2)3 CN 苄基
60 键 CONHNHSO2Me 苄基
61 键 CONHNHSO2Et α-甲基苯基
62 键 CONHSO2Me 4-甲基苯基
63 键 CONHNHSO2Et 苯基
64 键 CON(Me)CN α-甲基苯基
65 键 CON(Et)CN 4-甲基苯基
66 (CH2)2 COOH 甲基
67 (CH2)3 COOH 乙基
68 (CH2)4 COOH n-丙基
69 (CH2)5 COOH 叔-丁基
70 (CH2)6 COOH 戊基
71 (CH2)7 COOH 己基
72 (CH2)8 COOH 庚基
73 (CH2)9 COOH 辛基
74 (CH2)10 COOH 壬基
编号 D R2 R1
75 C2H2 COOH 环己基
95 键 CH2OH 苄基
96 键 CONH2 苄基
97 键 CN 苄基
同样显示出本发明的显著的神经营养性及毛发生长作用的，N-杂环化合物的其他权利要求的或相当的羧酸和等排体在表Ⅱ中列出。
化合物n D R2 L R1
A 1 键 COOH SO2 苄基
B 1 键 CONH2 SO2 苄基
C 1 键 -CN SO2 苄基
D 1 键 四唑 SO2 苄基
E 1 CH2 -OH SO2 苄基
F 1 键 COOH 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
G 2 键 COOH 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
H 1 CH2 OH 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
I 1 键 四唑 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
J 1 键 -CN 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
K 2 键 CONH2 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
L 1 键 COOH 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
M 1 键 COOH 1，2-二氧代乙基 1，1-二甲基丙基
化合物A-K的Y和Z都是碳
化合物H的Z是硫
化合物I的Y是硫本发明的药学上的组合物
本发明涉及药学上的组合物包括：
(ⅰ)有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体化合物的N-结合氨磺酰；
(ⅱ)药学上可接受的载体。
本发明还涉及药学上的组合物包括：
(ⅰ)用于治疗动物的神经退行性变疾病，神经学上的病变，神经损伤，或改善神经生长的有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰；
(ⅱ)药学上可接受的载体。
本发明还涉及药学上的组合物包括：
(ⅰ)用于治疗动物脱发症或改善毛发生长的有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰；
(ⅱ)药学上可接受的载体。
神经营养性化合物也可以和其他神经营养性试剂一起服用，如神经营养生长因子，脑衍生生长因子，神经胶质衍生生长因子，睫状神经营养因子，胰岛素生长因子和它们活性的截短衍生物，酸性成纤维细胞生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，神经营养蛋白-3和神经营养蛋白-4/5。其他神经营养药物的剂量取决于前面所述因素及药物组合的神经营养性效力。本发明的方法
本发明涉及使用表Ⅰ和表Ⅱ中所列的任何化合物以及本文包含的其他化合物，制备用于治疗疾病如由物理损伤或疾病状况引起的外周神经病，脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，与脑损伤有关的中风，Alzheimer症，Parkinson症，肌肉营养性横向硬化症的药物。本发明还涉及使用羧酸和羧酸等排体化合物治疗上述神经病，神经学上的病变，和神经学上的损伤。
本发明还涉及治疗动物脱发症或改善毛发生长的方法，其包括给所说的动物服用有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰。本发明还涉及使用发明的化合物和组合物制备治疗动物脱发症或改善毛发生长的药物。
发明的方法特别用于治疗男性脱发症，老年性脱发症，簇状脱发症，治疗癌症如化疗和放疗引起的脱发症，系统病变如营养失调及内分泌失调引起的脱发症。
然而，可以理解对于具体的患者，具体剂量取决于多种因素包括使用的具体化合物的活性，年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，用药时间，排泄率，药物组合，以及被治疗的具体疾病的严重性和用药方式。鼠的Pakinson症MPTP模式
鼠的多巴胺神经元的MPTP损伤用作动物Pakinson症模式。开始给四周大雄性CDl白鼠服用30毫克/千克MPTP持续5天。测试化合物(4毫克/千克)或赋形剂，按标准方法与MPTP一起服用5天，并在MPTP治疗停止后再服用5天。在用MPTP治疗后第18天，将动物处死，将纹状体解剖并灌注固定。使用1克抗-酪氨酸羟化酶在矢状和冠状脑部位实施免疫染色，以定量多巴胺神经元的存活和恢复。与无损伤动物相比，在用MPTP和赋形剂治疗的动物中观察到功能多巴胺终端显著损失。接受测试化合物治疗的损伤动物表现出TH-染色的多巴胺神经元的显著恢复。这个模式定量说明了接受本发明化合物治疗的动物的纹状体的TH-阳性的多巴胺神经元的恢复。表Ⅲ列出了接受化合物1，(2S)-1-[(苯基甲基)磺酰基]-2-吡咯烷羧酸以及本发明相关化合物治疗的动物在第一个范例(同时服用)中多巴胺神经元的恢复百分率。
表Ⅲ中显示羧酸或羧酸等排体相关化合物的显著的神经再生作用，演示了作为一类的羧酸等排体的神经营养性性能，显示接受羧酸或羧酸等排体化合物治疗的损伤动物提供了TH-染色的多巴胺神经元的显著恢复。
表Ⅲ-MPTP神经退行性变模式
化合物 恢复率％
化合物A 24.4％
化合物B-E ND
化合物F 26.7％
化合物G ND
化合物H 23.2％
化合物I 19.6％
化合物J 34.1％
化合物K 46.5％
化合物L 14.0％
化合物M ND
使用抗-酪氨酸羟化酶免疫球蛋白定量测定脑部的纹状体神经分布密度百分比，其是一种功能多巴胺神经元的指示。仅用赋形剂预处理的并在治疗期间口服赋形剂动物，纹状体神经分布密度为23％，表示正常的无损伤纹状体组织。用MPTP预处理的并在治疗期间口服赋形剂的动物，纹状体神经分布密度减少到5％，表示MPTP诱导了损伤。令人惊异地，用MPTP预处理的并在治疗期间口服0.4毫克/千克化合物的动物，纹状体神经分布密度增加了8-13％，指示了诱导MPTP-衍生损伤后显著的神经元再生。使用C57黑6鼠进行活体毛发再生测试
C57黑6鼠用来演示N-杂环羧酸或羧酸等排体的氨基甲酸盐和尿素的新生毛发属性。现在参看图1和图2，C57黑6鼠，约7周大，在它们的后腿及臀部约2英寸×2英寸的区域剃刮除去所有存在的毛发。小心不要使下层皮肤层刮出痕迹或产生磨损。动物处于毛发生长初期，皮肤呈粉红色。参看图2，每组4只动物用20％丙二醇赋形剂(图2)，或用溶解在赋形剂中的相关化合物局部用药治疗。每48小时(5天时间共使用3次)动物用赋形剂或N-杂环羧酸或等排体治疗，毛发生长进行6天。毛发生长通过在这段时间新发生长覆盖的剃刮区域百分比来定量。
图2显示用赋形剂治疗的动物仅表现出片状或簇状的少量毛发生长，少于3％的剃刮区域覆盖有新长出的毛发。
相反，图3显示用N-杂环羧酸化合物，即化合物F，化合物G，和化合物K治疗2周的动物表现出显著的毛发生长，使用两种化合物的所有动物中覆盖了超过25％的剃刮区域。
图3显示了在用N-杂环羧酸或羧酸等排体治疗后14天剃刮C57黑6鼠的相对毛发生长。在鼠背部有2英寸×2英寸的区域剃刮除去所有毛发。小心不要使下层皮肤层刮出痕迹或产生磨损。将浓度为1μ摩尔每毫升的化合物小心地涂在鼠(每组5只)的剃刮区域，每周三次。开始药物治疗后14天评定毛发生长。评定毛发生长的相对等级如下：
0=无生长；
1=以小簇状开始生长；
2=毛发生长覆盖＜25％剃刮区域；
3=毛发生长覆盖＞25％剃刮区域，但小于50％剃刮区域；
4=毛发生长覆盖＞50％剃刮区域，但小于75％剃刮区域；
5=全部剃刮区域毛发生长。
下列实例是对本发明较好实施方案的演示，不是解释为对本发明的限制。所有聚合物的分子量是平均分子量。除了另有说明，所有百分数是以制备的最终给药系统或配方的重量百分比为基础，所有总计为100％重量比。实例
发明的化合物可通过多种采用已确定的化学转变的合成顺序。本发明的化合物的典型常规途径在方案Ⅰ，方案Ⅱ，和方案Ⅱ中描述。
方案Ⅰ
方案Ⅱ
方案Ⅲ实例1
合成(2S)-N-(苄基磺酰基)-2-吡咯烷羧酸(表Ⅰ中的化合物1)(表Ⅱ和方案Ⅱ中的化合物A)
在冷的(0℃)脯氨酸甲基酯盐酸盐(5.0克；30.19毫摩尔)的200毫升二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(35毫升)和苯磺酰氯(5.75克；30.19毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后用2×100毫升的水冲洗。干燥有机相并浓缩。用50％EtOAc/己烷色谱洗脱，分液出8.14克(5％)的N-氨磺酰甲基酯，将其溶解在120毫升甲醇中，并冷却到0℃，并用40毫升1N氢氧化锂处理。混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温过夜。在用1N盐酸使反应混合物呈酸性(pH1)后，将产物提取到二氯甲烷中并干燥浓缩，得到4.25克白色固态(2S)-N-(苄基磺酰基)-2-吡咯烷羧酸(A)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.85-1.90(m，2H)；2.08(m，1H)；2.18(m，1H)；3.04(m，1H)；3.27(m，1H)；4.32-4.35(m，2H)；4.45(m，1H)；4.45(m，2H)；7.36(m，3H)；7.48(m，2H)；10.98(br，1H)。实例2
合成(2S)-1-(苯基甲基磺酰基)-2-羟基甲基吡咯烷(化合物95)(方案Ⅲ中化合物E)
在(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(1.01克，10毫摩尔)和三乙胺(1.5毫升，11毫摩尔)的30毫升二氯甲烷溶液中，在0℃搅拌加入1.9克(10毫升)α-甲代苯磺酰氯。反应逐渐升温到室温并搅拌过夜。将混合物用水稀释，并提取到200毫升二氯甲烷中。有机提取液浓缩并进一步用硅胶提纯得到1.5克白色固态产物(58.9％产率)。
1H NMR(CDCl3)：d 01.71-1.88(m，4H)；2.05(br，1H，OH)；3.22(m，2H)；3.47(m，2H)；3.67(m，1H)；4.35(s，2H)；7.26-7.44(m，5H，芳族的)。实例3
合成(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷氨甲酰(化合物96)(方案Ⅱ的化合物B)
在L-脯氨酰胺(prolinamide)(2.28克，20毫摩尔)和三乙胺(5.76毫升，42毫摩尔)的40毫升二氯甲烷溶液中，在0℃搅拌加入3.92克(20毫摩尔)α-甲代苯磺酰氯。反应逐渐升温到室温并搅拌过夜。将混合物用水稀释，并提取到200毫升二氯甲烷中。有机提取液浓缩并进一步用硅胶提纯得到3.0克白色固态产物(55.7％产率)。
1H NMR(CDCl3)：d 01.89(m，3H)；2.25(m，1H)；3.40(m，1H)；2.25(m，1H)；3.40(m，1H)；3.50(m，1H)；3.96(m，1H)；4.35(s，2H)；7.39-7.45(m，5H，芳族的)。实例4
合成(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷腈(化合物97)(方案Ⅱ的化合物C)
在0.67毫升DMF(8.7毫摩尔)的10毫升乙腈溶液中，在0℃加入0.70毫升(8.0毫摩尔)的乙二酰氯。立即生成白色沉淀并伴随气体生成。当反应完成时，加入2.0克(7.5毫摩尔)的(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷氨甲酰的5.0毫升乙腈溶液。当混合物变均匀时，加入1.35毫升(16.5毫摩尔)的嘧啶。5分钟后，将混合物用水稀释，并提取到200毫升的乙酸乙酯中。有机提取液浓缩并进一步用硅胶提纯得到1.5克白色固态产物(80％产率)。
1H NMR(CDCl3)：d 01.92(m，2H)；2.01(m，1H)；2.11(m，1H)；3.45(m，2H)；4.35(s，2H)；4.65(m，1H)；7.26-7.45(m，5H，芳族的)。实例5
合成(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷四唑(化合物4)(方案Ⅱ的化合物D)
将(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷腈(250毫克，1毫摩尔)，NaN3(81毫克，1.3毫摩尔)和NH4Cl(70毫克，1.3毫摩尔)在3毫升DMF中的混合物在130℃搅拌16小时。将混合物浓缩并进一步用硅胶提纯得到120毫克白色固态产物(41.1％产率)。
1H NMR(CDCl3)：d 01.95(m，2H)；2.21(m，1H)；2.90(m，1H)；3.40(m，2H)；4.27(s，2H)；5.04(m，1H)；7.36-7.41(m，5H，芳族的)；8.05(s，1H，NH)。实例6
制成含有下列成分的洗剂。(％)95％乙醇80.0N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰10.0α-生育酚乙酸酯0.01硬化蓖麻油的环氧乙烷加成物(40摩尔)0.5纯净水9.0染料和香料适量
在95％的乙醇中加入N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，α-生育酚乙酸酯，硬化蓖麻油的环氧乙烷加成物(40摩尔)，染料和香料。产物混合物搅拌并溶解，将纯净水加入到化合物中得到透明液态洗剂。每天1到两次将5毫升洗剂涂在显著秃发或脱发部位。实例7
制成含有下面所示成分的洗剂。(％)95％乙醇80.0N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰0.005日柏酚0.01硬化蓖麻油的环氧乙烷加成物(40摩尔)0.5纯净水19.0染料和香料适量
在95％的乙醇中加入N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，日柏酚，硬化蓖麻油的环氧乙烷加成物(40摩尔)，染料和香料。产物混合物搅拌并溶解，将纯净水加入到化合物中得到透明液态洗剂。每天1到4次将洗剂涂在显著秃发或脱发部位。实例8
由含有下列成分的A相和B相制成乳液。(A相)(％)鲸蜡0.5鲸蜡醇2.0矿脂5.0角鲨烷10.0聚氧乙烯(10摩尔)一硬脂酸2.0山梨聚糖一油酸1.0N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰0.01(B相)( ％)甘油10.0纯净水69.0香料,染料和防腐剂适量
将A相和B相分别加热并溶化，保持在80℃。然后将两相混合并搅拌冷却到正常温度，得到乳液。每天1到4次将乳液喷涂在显著秃发或脱发部位。实例9
由含有下列成分的A相和B相制成霜剂。(A相)(％)鲸蜡0.5鲸蜡醇2.0矿脂5.0角鲨烷10.0聚氧乙烯(10摩尔)一硬脂酸2.0山梨聚糖一油酸1.0N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰0.01(B相)(％)甘油10.0纯净水69.0香料,染料和防腐剂适量
将A相和B相分别加热并溶化，保持在80℃。然后将两相混合并搅拌冷却到正常温度，得到乳液。每天1到4次将乳液喷涂在显著秃发或脱发部位。实例10
制成含有下列成分的液体。(％)聚氧乙烯丁基酯20.0乙醇50.0N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰0.001丙烯乙二醇5.0聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物(环氧乙烷80摩尔加成物)0.4香料适量纯净水适量
在乙醇中加入聚氧丙烯丁基酯，丙烯乙二醇，聚氧乙烯硬化蓖麻油，N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，和香料。产物混合物搅拌并溶解，将纯净水加入到化合物中得到液体。每天1到4次将液体涂在显著秃发或脱发部位。实例11
制成含有下列成分的洗发香波。(％)十二烷基硫酸钠5.0十二烷基硫酸三乙醇胺5.0甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸酯6.0乙烯乙二醇二硬脂酸酯2.0聚乙烯乙二醇5.0N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰5.0乙醇2.0香料0.3纯净水69.7
在69.7克纯净水中加入5.0克十二烷基硫酸钠，5.0克十二烷基硫酸三乙醇胺，6.0克甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸酯。然后，在获得的混合物中加入5.0克N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，5.0克聚乙烯乙二醇，和2.0克乙烯乙二醇二硬脂酸酯，2.0克乙醇，接着搅拌，并持续加入0.3克香料。产物混合物加热并随后冷却获得洗发香波。每天可使用1或2次洗发香波。实例12
患有老年性脱发症的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。实例13
患有男性脱发症的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。实例14
患有簇状脱发症的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。实例15
由皮肤损伤引起脱发的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排的N-结合氨磺酰体，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。实例16
由于肿瘤引起脱发症的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。实例17
由于系统病变如营养失调或内分泌失调引起脱发的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。实例18
由于化疗引起脱发的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。实例19
由于放疗引起脱发的患者。可给患者服用N-杂环羧酸或羧酸等排体的N-结合氨磺酰，或含有相同物质的药学上的组合物。治疗后会出现毛发生长增强。 实例20
患有神经退行性变疾病的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例21
患有神经学上的病变的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例22
患有中风的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例23
患有Parkinson症的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例24
患有Alzheimer症的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例25
患有外周神经病的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例26
患有肌肉营养性横向硬化症的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例27
患有脊髓损伤的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料患者会改善他们的状况或恢复。实例28
有风险患有神经退行性变疾病或神经学上的病变的患者。可给患者服用N-杂环的羧酸或羧酸等排体，或含有相同物质的药学上的组合物。可以预料会使患者避免遭受疾病或病变的一些或全部影响，或与没有进行预治疗的患者相比，会显著地改善他们的状况或恢复。
本发明已经被如上所描述了。很显然的是，相同的事物可以多种方式变化。这样的变通不应被认为是背离本发明的精神和范围的，所有这样的修正都包括在下列权利要求书的范围内。