发明领域
本发明涉及芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其作为V1a受体调节剂， 并且尤其是作为V1a受体拮抗剂，它们的制备，包含它们的药物组合物以 及它们作为药物的用途。
发明概述
本发明提供式I的化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢 地起作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升 压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症 谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
尤其是，本发明涉及式I的化合物
其中R1，R2和R3如本文中所述。
发明背景
血管升压素是9氨基酸肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中， 血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。
已知三种血管升压素受体，所有都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受 体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑 和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管 升压素的抗利尿作用(Robben等(2006).Am J Physiol Renal Physiol.291， F257-70，″Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus″)。因此，在V2 受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和 外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008).J Neuroendocrinol.20，858-65，″Brain oxytocin：a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males″)。中枢催产素受体拮抗作用 因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高 (Ebner等(2002).Eur J Neurosci.15，384-8.，″Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats″)。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等 (2003).Arch Gen Psychiatry.60，789-96，″Life Event Dimensions of Loss， Humiliation，Entrapment，and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety″)以及这二者具有非常高的复合病变， 其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998).Br J Psychiatry Suppl.24-8， ″Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders″)。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如 扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a 敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少 (Bielsky等(2004).Neuropsychopharmacology.29，483-93，″Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice″)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注 射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等(1995).Regul Pept.59， 229-39.，″V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats″)。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传 研究最近将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系 起来(Yirmiya等(2006).11，488-94，″Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPRl a)gene and autism in a family-based study： mediation by socialization skills″)，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄 性的攻击性(Thompson等(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35-48， ″The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication″)，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等 (1987).Biol Psychiatry.22，453-62，″Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients″)和患有强迫症的患 者(Altemus等(1992).Arch Gen Psychiatry.49，9-20，″Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder″)中升高。
V1a受体还通过中枢地调节孤束核中的血压和心率而介导血管升压素 在脑中的心血管作用(Michelini和Morris(1999).Ann N Y Acad Sci.897， 198-211，″Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise″)。在外周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且V1a受体的慢性抑制 改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等(2002).Eur J Pharmacol.449，135-41，″Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats″)。因此，预期 具有改善的通过血脑屏障渗透的V1a拮抗剂具有优势。
血管升压素V1a受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等 (2000).Bjog.107，614-9，″Effect of SR49059，an orally active V1a vasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhea″)。V1a受体拮抗作用 也已涉及治疗女性性功能障碍(Aughton等(2008).Br J Pharmacol. doi：10.1038/bjp.2008.253，″Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro″)。在最近的研究 中，表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等 (2008).Br J Pharmacol.155，118-26，″Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A)receptors and not oxytocin receptors″)。
发明详述
本发明提供这样的化合物，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为 V1a受体拮抗剂。本发明的进一步目的是提供V1a受体的选择性抑制剂， 因为预期选择性提供对引起如上讨论的不希望的脱靶相关副作用的低可 能性。
这样的V1a拮抗剂用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂： 痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不 适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍， 精神分裂症，和攻击行为。关于本发明的具体适应症是治疗焦虑，抑郁症， 强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
V1a活性可以如实验部分所述进行检测。
本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是 组合出现都适用。
如本文中使用的，术语″C1-6烷基″，单独或与其他基团组合，代表直链 烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基包含1至6个碳原子， 例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(iso-丁基)， 2-丁基(sec-丁基)，叔丁基(tert-丁基)等。特别的烷基是具有1至4个碳原子 的基团。更特别的是甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。最特别是甲基。
术语“C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，表示基团-O-R’，其中R’ 是如上定义的C1-6烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。特别 的烷氧基是具有1至4个碳原子的基团(C1-4-烷氧基)。最特别是甲氧基。
术语“芳基”是指芳族碳环基团，其含有6至14个，特别是6至10个 碳原子并且具有至少一个芳香环或多个稠合环，所述多个稠合环中至少一 个环是芳族的。实例包括苯基(Ph)，苄基，萘基，联苯基，蒽基，1H-1-氮茚 基(azalenyl)或茚满基。特别是苯基和萘基，更特别是苯基。
术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指具有单个5至6元环且含 有1、2或3个杂原子的环状芳族基团，在该基团中至少一个杂环是芳族 的。术语″6元杂芳基″是指具有单个6元环且含有1、2或3个独立地选自 O、S和N的杂原子的单环芳族基团。特别的单个6元环具有1或2个N。 实例包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻嗪基，嗪基等。特别的单 个6元环是吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和嘧啶基。具体的″6元杂芳基″经由碳 原子与环己基-部分连接。特别是吡啶基，更特别是吡啶-2-基。术语″5元 杂芳基″是指具有单个5元环且含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂 原子的单环芳族基团。特别的单个5元环具有2个N或1个O和1个N。 实例包括噻唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基等。特别是 吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和嘧啶基。具体的″5元杂芳基″经由碳原子与环己 基部分连接。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“羟基”表示基团-OH。
术语“丙酮基”表示基团-CH2-C(O)-CH3。
术语“乙酰基”表示基团-C(O)CH3。
术语“磺酰基”表示基团-S(＝O)2-CH3。
术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴 (Br)。具体的卤素是氟和氯，特别是氯。
术语“卤素-C1-6烷基”是指被一个或多个卤素，优选氟取代的C1-6烷基， 例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CHF2CF2等。特别 的基团是CF3-和CF3CH2-，更特别是CF3-。
术语“羟基-C1-6烷基”是指被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，例如以 下基团：羟基甲基-，2-羟基乙基-，2-羟基-1-甲基-乙基-或2-羟基丙基-等。
术语“氰基-C1-6烷基”是指被一个或多个氰基取代的C1-6烷基，例如以 下基团：氰基-甲基-，2-氰基-乙基-，2-氰基-1-甲基-乙基-或2-氰基-丙基-等。
术语“卤素-C1-6烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，例 如以下基团：F-CH2-O-。
当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从1个取代基至最高 可能数量的取代基，即被取代基取代一个氢直至取代所有的氢。由此，特 别是1、2或3个取代基。甚至更特别是1或2个取代基或1个取代基。
术语″药用盐″是指适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、 刺激、变应性反应等的盐。与无机和有机酸的合适盐的实例是但不限于盐 酸，硝酸，硫酸，磷酸，硫酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果 酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸等。具体是盐 酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体 和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直 接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地它涵盖包含一 种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由 任意两种或多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离 或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。
“治疗有效量”是指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长受治疗对 象的存活的量。
下表列出了本申请文件中使用的缩写。
(BOC)2O 焦碳酸二叔丁酯
(COCl)2 草酰(二)氯
AcOH 乙酸
CH2Cl2 二氯甲烷
DMAP 4-(二甲基氨基)-吡啶
DMSO 二甲亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
EtN3 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HEPES 2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸
HPLC 高效液相结晶学
K3PO4 磷酸钾
拉韦松试剂 2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷环丁烷-2，4-二
硫化物
MeOH 甲醇
MS 质谱
NaOEt 乙醇钠
NaOH 氢氧化钠
n-BuOH 正丁醇
NMR 核磁共振
Pd(PPh)3 四(三苯基膦)合钯(0)
PtO2 氧化铂
RNA 核糖核酸
RT 室温
RT-PCR 反转录-多聚酶链式反应
SOCl2 亚硫酰二氯
t-BuOK 叔丁醇钾
THF 四氢呋喃
Tris 三(羟基甲基)-氨基甲烷
ZnBr2 溴化锌
表1：缩写
本发明还提供药物组合物、使用前述化合物的方法、以及制备前述化 合物的方法。
尽管已经参考本发明的具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人 员应当理解，在没有偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种 变化并且可以进行等同替代。另外，可以进行许多更改以使特定情形、材 料、物质的组成、过程、一个或多个工艺步骤适合本发明的目的精神和范 围。所有这样的更改意在所附权利要求的范围内。所有单独的实施方式可 以进行组合。
式I的化合物可以包含不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物 的所有立体异构形式，包括单个立体异构体中的每一种及其混合物，即它 们的单个光学异构体及其混合物。另外的不对称中心可以依据分子上的不 同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学 异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光 学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物 的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离 可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当变形而实现。它们的绝 对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对 构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以 将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通 过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化 合物偶联以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色 谱法来分离单个非对映异构体。
这尤其应用于式I化合物的芳基-头基(HG)，即
其中至少碳原子1和4是非对称碳原子并且R3可以进一步包含不对 称碳原子。应理解，本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。
尤其，这些头基HG是
还应理解，如本文中描述的本发明的所有实施方式可以彼此进行组合。
详细地，本发明涉及式I的化合物
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基 单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iii)-(CH2)p-R4，
p＝0或1，
R4＝苯基或者5或6元杂芳基，其各自是未取代的或被1-5个取代基 取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰 基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基和羟基-C1-6-烷基，
iv)-S(O)2-C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代 基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素， 氰基和C1-6-烷氧基，
v)-C(O)-C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代 基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素， 氰基和C1-6-烷氧基，以及
vi)-C(O)O-C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取 代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素， 氰基和C1-6-烷氧基；
R2选自由氢和卤素组成的组；
R3是芳基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地 选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素 -C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基和羟基-C1-6-烷基；
或其药用盐。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1选自由下列各项组成 的组：H，-C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，-CH2-6元杂芳基，-6元杂芳基， -S(O)2-C1-6-烷基，-C(O)-C1-6-烷基和-C(O)O-C1-6-烷基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1选自由下列各项组成 的组：H，-C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，-CH2-6元杂芳基和-C(O)-C1-6-烷基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1选自由下列各项组成 的组：2-羟基-乙基-，丙酮基，H，异丙基，甲基，甲基-磺酰基-，吡啶-2-基， 吡啶-2-基-甲基-和叔丁基-乙酰基-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1选自由下列各项组成 的组：H，甲基，丙酮基，异丙基，吡啶-2-基-甲基-和2-羟基-乙基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是H。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是-C1-6-烷基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是甲基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是异丙基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是被OH取代的-C1-6- 烷基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是2-羟基-乙基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是6元杂芳基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是吡啶-2-基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是-CH2-R4，并且R4是 6元杂芳基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是吡啶-2-基-甲基-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是S(O)2-C1-6-烷基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是甲基-磺酰基-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是-C(O)-C1-6-烷基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是丙酮基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是C(O)O-C1-6-烷基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R1是叔丁基-乙酰基-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R2是氢。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R2是卤素。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R2是氯。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是芳基，其是未取代 的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组： 卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基和卤素-C1-6-烷氧基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是2-Cl，3-F-Ph-， 2-MeO，3-F-Ph-，2-Me-Ph-，3-CF3-O-Ph-，3-CN-Ph-，4-F-Ph-，萘-1-基或Ph。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是芳基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是苯基或萘-1-基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是苯基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是萘-1-基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是被1-2个以下基团 取代的芳基：卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或卤素-C1-6-烷氧基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是被1-2个以下基团 取代的苯基：卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或卤素-C1-6-烷氧基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是被1-2个卤素取代 的苯基。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是2-Cl，3-F-Ph-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是4-F-Ph-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是2-MeO，3-F-Ph-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是2-Me-Ph-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是3-CF3-O-Ph-。
一个具体实施方式提供这样的化合物，其中R3是3-CN-Ph-。
根据本发明的化合物的实施例在实验部分和下表中显示。
表2：所选实施例的结构
本发明的具体化合物在实施例中显示。特别是
(反式)-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸 叔丁酯，
(反式)-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁，
(顺式)-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，
(顺式)-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁，
(顺式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 -5-甲酸叔丁酯，
(顺式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁，
(顺式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 -5-甲酸叔丁酯，
(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
(反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁-5-甲酸叔丁酯，
(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲 酸叔丁酯，
(反式)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁，
(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(反式)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁-5-甲酸叔丁酯，
(反式)-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基]- 苄腈，
(反式)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环 己基]-苄腈，
(反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]- 乙酮，
(反式)-8-氯-5-甲磺酰基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并薁，
(反式)-8-氯-5-异丙基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并薁，
(反式)-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并薁，
(反式)-2-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]- 乙醇，和
(反式)-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并薁，
或其药用盐。
更特别的化合物是
(反式)-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐 酸盐，
(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁，
(反式)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁，
(反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]- 乙酮，
(反式)-8-氯-5-异丙基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并薁，
(反式)-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并薁，和
(反式)-2-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]- 乙醇。
本发明的某些实施方式是可通过如本文中描述的方法得到的这些实 施方式中任一个描述的化合物。
本发明的某些实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物，这 些化合物通过如本文中描述的方法获得。
本发明的某些实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物，用 作治疗活性物质。
本发明的某些实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物，用 于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血 管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自 闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
本发明的某些实施方式是药物组合物，所述药物组合物包含这些实 施方式中任一个描述的化合物。
本发明的某些实施方式是药物组合物，所述药物组合物包含这些实 施方式中任一个描述的化合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性 性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化， 肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻 击行为。
本发明的某些实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物用于 制备药物的用途。
本发明的某些实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物用于 制备药物的用途，其中所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能 障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病 综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行 为。
本发明的某些实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物的用 途，用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰 竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫 症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为.
本发明的某些实施方式是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方 法：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的 不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障 碍，精神分裂症，和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药这些实施方 式中任一个定义的化合物。
在某些实施方式中，本发明的式I的化合物可以根据以下方法制备， 所述方法包括以下步骤：使式II的化合物
与式III的化合物反应，
以获得式I的化合物，其中R1，R2和R3如以上对式I所定义。
用以下通用方案和程序A至G更详细描述所述方法。
方案1：通用方案A
式I的化合物可以通过式II的酰肼和式III的硫代内酰胺的热缩合 而制备。式II化合物的合成在下文的通用方案D-G中概述。式III的化合 物可以依照如下文描述的通用方案C中所述的程序进行制备。通用方案 A在下文利用通用程序VII进一步说明。
方案2：通用方案B
其中R1不同于H的式I的化合物可以根据本领域已知的方法自式 I-2的化合物(式I的化合物，其中R1是H)制备，例如通过用无机碱如碳 酸盐或有机碱如叔胺和亲电试剂R1-LG(其中LG是离去基团如卤素或磺 酰基)处理式I-2的化合物，该亲电试剂可商购获得或根据本领域熟知的方 法和原料容易地制备。备选地，式I的化合物可以通过用酮或醛以及合适 的还原剂如硼氢化物衍生物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢 化钠连续处理式I-2的化合物而经由还原烷基化获得。式I-2的化合物可 以通过使用本领域已知的方法断裂式I化合物的取代基R1而获得。式I-2 的化合物通过用酸在合适溶剂中如甲磺酸在二氯甲烷或四氢呋喃中或盐 酸在甲醇中处理式I-1的化合物(式I的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)， 而作为盐或在碱性水加工之后作为游离碱方便地获得。通用方案B在下 文利用通用程序VIII和IX进一步说明。
方案3：通用方案C
式III-1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)可 以如下获得：式a的2-硝基苯甲醇向式b的苄基氯(benylic chloride)的 转化可以在有机叔胺碱存在下通过氯化试剂如亚硫酰二氯实现。式b的化 合物用甘氨酸乙酯盐酸盐在有机叔胺碱存在下的烷基化和所得式c的化 合物利用二碳酸二叔丁酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶的N-保护得 到式d的化合物。硝基可以通过在已用卤化锌如溴化锌预处理的碳负载钯 或铂上的氢化被选择性地还原，从而得到式e的苯胺中间体。环化为式f 的内酰胺通过用合适的碱例如叔丁醇钾在四氢呋喃中处理式e的化合物 而实现。式III-1的硫代内酰胺通过用拉韦松试剂或五硫化二磷在高温下 处理式f的化合物而获得。
方案4：通用方案D
式V的4-芳基-环己-3-烯基甲酸酯中间体可以如下在Suzuki反应的 条件下从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和芳基硼酸、芳 基硼酸酯或芳基三氟硼酸盐制备：在合适的有机溶剂如1，4-二烷、四氢 呋喃或甲苯中，在催化量的乙酸钯(II)和三苯基膦的1∶2混合物或者乙酸 钯(II)和双膦配体的1∶1混合物或四(三苯基膦)合钯(0)存在下和碱如磷酸 钾或碳酸钾(其以纯的或水溶液形式使用)存在下，在室温至回流的反应温 度下。备选地，式V的4-芳基-环己-3-烯基甲酸酯中间体可以如下在 Negishi反应的条件下从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和 卤化芳基锌制备：在合适的有机溶剂如四氢呋喃和Pd(PPh)3中，在室温 至回流的反应温度下。通用方案D在下文利用通用程序I进一步说明。
方案5：通用方案E
式VI的4-芳基-环己烷甲酸酯中间体通常通过在合适溶剂如乙酸乙 酯或醇中，在催化量的碳负载钯或铂或者铂(IV)氧化物存在下，在室温下， 在氢气(1巴)气氛下，式V的4-芳基-环己-3-烯基甲酸酯中间体的还原而 作为顺式和反式异构体的混合物获得。添加1当量的乙酸在一些情况下可 能是有益的。用卤化锌对钯或铂催化剂的预处理可以防止或减少其中残基 R3被一个或多个不同于氟的卤化物取代基取代的式V和VI的化合物的脱 卤。式VI的4-芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物在一些情况 下可以通过常用方法如硅胶柱或高效色谱或结晶分离为纯的式VI-a的顺 式-4-芳基-环己烷甲酸酯中间体和式VI-b的反式-4-芳基-环己烷甲酸酯中 间体，其可以在标准条件下如在室温在氢氧化钠水溶液和醚类溶剂如1，4- 二烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下被皂化为纯的式VII-a的顺 式-4-芳基-环己烷甲酸中间体和式VII-b的反式-4-芳基-环己烷甲酸中间体。 备选地，式VII-b的反式-4-芳基-环己烷甲酸中间体可以通过使用合适的 碱，例如碱金属醇化物如乙醇钠或乙醇钾，在合适溶剂如乙醇或甲苯中， 在回流下，式VI的4-芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式-混合物的顺 式异构体的差向异构化，接着是在标准条件下如在室温在氢氧化钠水溶液 和醚类溶剂如1，4-二烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下的粗反应 混合物的皂化而获得。通用方案E在下文用通用程序II、III和IV进一步 说明。
方案6：通用方案F
式V的4-芳基-环己-3-烯基甲酸酯中间体可以在标准条件下如在室温 在氢氧化钠水溶液和醚类溶剂如1，4-二烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物 中搅拌下皂化而产生式VIII的4-芳基-环己-3-烯基甲酸中间体。式VIII 的4-芳基-环己-3-烯基甲酸中间体在氢气气氛(1巴)下，在合适溶剂如 乙酸乙酯或醇中，在催化量的碳负载钯或铂或者铂(IV)氧化物存在下在室 温的还原，通常生成式VII的4-芳基-环己烷甲酸中间体的顺式/反式混合 物，其在一些情况下可以通过常用方法如硅胶柱或高效色谱或结晶分离成 纯的式VII-a的顺式-4-芳基-环己烷甲酸中间体和式VII-b的反式-4-芳基- 环己烷甲酸中间体。用卤化锌对钯或铂催化剂的预处理可以在氢化期间防 止或减少其中残基R3被不同于氟的一个或多个卤化物取代基取代的式 VII和VIII的化合物的脱卤。通用方案F在下文中用通用程序V进一步 说明。
方案7：通用方案G
式VI的4-芳基-环己烷甲酸酯中间体可以通过与水合肼加热而转化 为式II的酰肼。备选地，式VI的酯可以利用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液 和醚类溶剂如二烷、四氢呋喃或二乙醚的两相混合物而水解为式VII 的羧酸。式II的酰肼可以通过例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰二氯、草酰氯 或肽偶联剂活化式VII的酸中间体，接着与肼偶联而获得。通用方案G 在下文中用通用程序VI进一步说明。
在某个实施方式中，式I-a和I-b的化合物可以根据下文中在通用方 案H中描述的程序制得。
方案8：通用方案H
4-羟基-环己烷甲酸乙酯g可以通过与水合肼加热而转化为4-羟基- 环己烷甲酸酰肼h。4-羟基-环己烷甲酸酰肼h与式III-1的硫代内酰胺的 热缩合产生式IX-1的三唑，其可以在本领域已知的条件下如Swern反应 下被氧化成式X-1的酮。式XI-1的叔醇可以通过式i的格氏试剂向式X-1 的化合物的羰基加成而制备。式XI-1的化合物用酸在合适溶剂中例如甲 磺酸在二氯甲烷或四氢呋喃中或盐酸在甲醇中处理，导致作为盐的式 XII-1的化合物或在碱性含水加工后作为游离碱的式XII-1的化合物。其 中R1不同于H的式XII的化合物可以根据本领域已知的方法，例如通过 用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和亲电试剂R1-LG(其中LG是离去基 团，例如卤素或磺酰基)处理式XII-1的化合物而自式XII-1的化合物(式 XII的化合物，其中R1是H)制备，其中的亲电试剂可商购获得或根据本 领域熟知的方法和原料容易地制备。备选地，式XII的化合物可以通过用 酮或醛以及合适的还原剂如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰 氧基硼氢化钠连续处理式XII-1的化合物而经由还原烷基化获得。式XII 的化合物在氢气气氛(1巴)下，在合适溶剂如乙酸乙酯或醇中，在催化 量的碳负载钯或铂或者铂(IV)氧化物存在下在室温的还原，通常导致产生 式I的化合物的顺式/反式混合物。在这些反应条件下，其中R2是氯或溴 的式I的化合物可以部分或完全地脱卤为其中R2是氢的式I的化合物。 脱卤可以通过用卤化锌对钯或铂催化剂进行预处理而减少或防止。在某些 情况下，添加1当量的乙酸可能是有益的。式I的化合物的顺式/反式混 合物在某些情况下可以通过常用方法如硅胶柱或高效色谱或结晶而分离 成纯的式I-a的顺式异构体和式I-b的反式异构体。
与酸的对应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得， 例如通过将式I的化合物溶解在合适溶剂如二烷或THF中并加入适当 量的对应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I的化合物用 碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这 样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n， 其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到所述化合 物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液 中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂。
只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I的化合物以及所有的中 间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购 获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
应理解，本发明中的式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够 在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
本发明的化合物展现出V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂 并因此有可能具有引起不希望的脱靶相关副作用的低可能性。V1a活性可 以如下所述进行检测。
人Via受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序后亚 克隆入表达载体中以确认扩增序列的同一性。为了证实来自本发明的化合 物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备 自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。
将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞(Lysis)缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，10mM二氯化镁，调节至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的 完全混合物(Roche Diagnostics))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％ 强度超声处理2x2分钟(Vibracell超声处理器)。将该制剂在4℃以500g 离心20min，抛弃粒状沉淀并将上清液在4℃以43’000g(19’000rpm)离 心1小时。将粒状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中 并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将 等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠 子与膜的一个等分试样混合在结合缓冲液(50mM Tris， 120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM二氯化钙，10mM二氯化镁)中，并混 合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接 着加入50μl的4nM 3H-血管升压素(American Radiolabeled Chemicals)。 对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结 合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl 的每个化合物在2％二甲亚砜中的系列稀释液。将该板在室温温育1h，以 1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。将非特异性结合计数从 每个孔减去并将数据归一化为设置为100％的最大特异性结合。为了计算 IC50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程 计算Ki。
以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人V1a受体的拮抗活 性。
表3：所选实施例的人V1a pKi。
药物组合物
式I的化合物以及它们的药用盐可以被用作药剂，例如以药物制剂的 形式。所述药物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬 和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以经直肠 实现，例如以栓剂的形式，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式。
式I的化合物和它们的药用盐可以用用于生产片剂、包衣片剂、糖衣 片和硬明胶胶囊的药学惰性、无机或有机赋形剂加工。乳糖，玉米淀粉或 其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作这样的赋形剂，例如用于片剂、 糖衣片和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适赋形剂例如是植物油、蜡、 脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转 化糖、葡萄糖等。用于注射液的合适赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、 植物油等。用于栓剂的合适赋形剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液 体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化 剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或 抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化并且当然在每种特定情形下适合个体需要。 一般地，在口服给药的情况下，日剂量为约10至1000mg/人的式I化合 物应是合适的，尽管在需要时也可以超过上述上限。
根据本发明的组合物的实例是但不限于：
实例A
以常规方式制造以下组成的片剂：
表4：可能的片剂组成
制造程序
1.混合成分1，2，3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
实施例B-1
制造以下组成的胶囊：
表5：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合机中混合成分1，2和3历时30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊。
首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎 机中混合。将混合物返回到混合机中，向其中加入滑石(和硬脂酸镁)并 充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实施例B-2
制造以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊 式I的化合物 5 黄蜡 8 氢化大豆油 8 部分氢化的植物油 34 大豆油 110 总计 165
表6：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊 明胶 75 甘油85％ 32 karion 83 8(干物质) 二氧化钛 0.4 氧化铁黄 1.1 总计 116.5
表7：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入 恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂 式I的化合物 15 栓剂团块 1285 总计 1300
表8：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后， 向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合 适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在 蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射液：
成分 mg/注射液. 式I的化合物 3 聚乙二醇400 150 乙酸 q.s.ad pH 5.0 注射液用水 ad 1.0ml
表9：可能的注射液组成
制造程序
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物 中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。 将溶液过滤，使用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊 式I的化合物 50 乳糖，细粉 1015 微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400 羧甲基纤维素钠 14 聚乙烯吡咯烷酮K 30 10 硬脂酸镁 10 调味添加剂 1 总计 2500
表10：可能的小药囊组成
制造程序
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙 烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并 装入小药囊中。
实施例
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明 的范围，而仅仅为本发明的代表。
式IV的中间体
(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃，向4-环己酮甲酸乙酯(25.0g，147mmol)在四氢呋喃(580ml) 中的溶液中加入1M双(三甲硅基)氨基锂在四氢呋喃中的溶液(154ml，154 mmol)。搅拌1h后，加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(55.1g，154mmol) 在四氢呋喃(80ml)中的溶液。在完成加入后30分钟除去冷却浴，并将反 应混合物在室温下搅拌12h。混合物用1M硫酸氢钠水溶液(154ml，154 mmol)猝灭。通过旋转蒸发除去溶剂(40℃水浴)。剩余物在叔丁基甲基醚 (500ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(400ml)之间分配。有机层用两个400-ml 部分的0.5M氢氧化钠水溶液、一个200-ml部分的饱和氯化铵溶液和一 个100-ml部分的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标 题化合物(41.8g，94.2％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化地用于后续 步骤。MS m/e：273([M-C2H5]-)。
式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体
通用程序(I)：Suzuki偶联
向已用氩气吹扫的(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(1 eq)、芳基硼酸(1.5eq)和磷酸钾(2eq)在1，4-二烷(0.3M)中的混合物中， 连续加入三苯基膦(0.1eq)和乙酸钯(II)(0.05eq)。混合物在回流下搅拌20h。 在冷却至室温后，通过在上过滤除去固体。真空下浓缩滤液。 通过急骤色谱法纯化得到式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯1
(RS)-4-苯基-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从苯基硼酸以59％收率获得标题化合物，为无色油 状物。MS m/e：230(M+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯2
(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从4-氟苯基硼酸以63％收率获得标题化合物，为无 色油状物。MS m/e：248(M+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯3
(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从3-三氟甲氧基)苯基硼酸以70％收率获得标题化合 物，为浅黄色油状物。MS m/e：315(M+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯4
(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从(2-氯-3-氟苯基)硼酸以74％收率获得标题化合物， 为浅黄色油状物。MS m/e：283(M+H+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯5
(RS)-4-萘-1-基-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从1-萘基硼酸以68％收率获得标题化合物，为浅黄 色油状物。MS m/e：280(M+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯6
(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从5-氟-2-甲氧基苯基硼酸以62％收率获得标题化 合物，为浅黄色液体。MS m/e：279(M+H+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯7
(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从3-氰基苯基硼酸以53％收率获得标题化合物，为 无色油状物。MS m/e：256(M+H+)
式VI的4-芳基-环己烷甲酸酯中间体
通用程序(II)：氧化铂(IV)催化氢化
将式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体在乙酸乙酯(0.1M)中和任 选的添加剂如乙酸(1eq)的溶液用氩气吹扫。加入氧化铂(IV)(0.3eq)后用 氢填充烧瓶。将反应混合物在氢气氛(1巴)下于室温搅拌1-16h。催化剂 通过在上过滤除去。滤液浓缩至干，得到粗制的式VI的4-芳基 -环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物，其通常可以不经进一步纯化地 用于下一步骤。
通用程序(III)：碳负载钯催化氢化
将式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体和溴化锌(0.2eq)在乙酸乙 酯中的溶液(0.1M)用氩气吹扫。加入10％活性炭负载钯(0.05eq)之后，用 氢填充烧瓶。反应混合物在氢气氛(1巴)下于室温搅拌20-72h。催化剂通 过在上过滤除去。滤液用一份水洗涤。水层用一或两份的乙酸 乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干而得到粗制的式 VI的4-芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物，其通常可以不经进 一步纯化地用于下一步骤。
4-芳基-环己烷甲酸酯中间体1
顺式/反式-4-苯基-环己烷甲酸乙酯(2∶1)
根据通用程序(III)从(RS)-4-苯基-环己-3-烯甲酸乙酯以98％收率获得 标题化合物，为无色油状物。MS m/e：232(M+)
顺式/反式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)
根据通用程序(III)从(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以定量收 率获得标题化合物，为浅褐色油状物。MS m/e：250(M+)
顺式/反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己烷甲酸乙酯(7∶3)
根据通用程序(III)从(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯 以93％收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。MS m/e：316(M+)
顺式/反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己烷甲酸乙酯(7∶3)
根据通用程序(II)从(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以94％ 收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。MS m/e：284(M+H+)
4-萘-1-基-环己烷甲酸乙酯
使用乙酸(1eq)作为添加剂，根据通用程序(II)从(RS)-4-萘-1-基-环己 -3-烯甲酸乙酯以91％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：282 (M+)
4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸乙酯
根据通用程序(II)从(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯 以90％收率获得标题化合物，为浅褐色油状物。MS m/e：280(M+)
顺式/反式-4-(3-氰基-苯基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)
根据通用程序(III)从(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以97％ 收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：257(M+)
式VII的4-芳基-环己烷甲酸中间体
通用程序(IV)：4-芳基-环己烷甲酸酯中间体的差向异构化，接着皂化
将式VI的4-芳基-环己烷甲酸酯中间体和醇钠如乙醇钠(3-6eq)在乙 醇或甲苯中的混合物在回流下加热20-72h。在冷却至室温之后，加入2M 氢氧化钠水溶液(10-20eq)并且将混合物在回流下加热1-2h。将反应混合 物冷却至室温并在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分 离各个层。有机层用一或两份的0.5M氢氧化钠水溶液萃取。合并的水层 通过加入浓盐酸酸化并用两或三份的有机溶剂萃取。合并的有机萃取物用 无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化得到式VII-b的反式-4- 芳基-环己烷甲酸中间体。
通用程序(V)：4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体的皂化，接着氢化
将式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体和2M氢氧化钠水溶液(10 eq)在1，4-二烷中的混合物(0.1-0.2M)在室温下搅拌3-48h。将反应混合 物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。有机层用一或两 份的0.5M氢氧化钠水溶液萃取。水层通过加入浓盐酸酸化并用两或三份 的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将粗制的 式VIII的4-芳基-环己-3-烯甲酸中间体和溴化锌(0.2eq)在乙酸乙酯中的 溶液(0.1M)用氩气吹扫。加入10％活性炭负载钯(0.05eq)之后，用氢填充 烧瓶。反应混合物在氢气氛(1巴)下于室温搅拌20-72h。催化剂通过在 上过滤除去。滤液用一份的水洗涤。水层用一或两份的乙酸乙 酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过急骤色谱法纯 化得到式VII-a的顺式-4-芳基-环己烷甲酸中间体和式VII-b的反式-4-芳 基-环己烷甲酸中间体的混合物。
4-芳基-环己烷甲酸1
反式-4-苯基-环己烷甲酸
根据通用程序(IV)从顺式/反式-4-苯基-环己烷甲酸乙酯(2∶1)以63％收 率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：203([M-H]-)
4-芳基-环己烷甲酸2
顺式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸
和
4-芳基-环己烷甲酸3
反式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸
根据通用程序(V)，在通过急骤柱色谱分离后，自(RS)-4-(4-氟-苯基)- 环己-3-烯甲酸乙酯获得顺式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸和反式-4-(4-氟-苯 基)-环己烷甲酸。
顺式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸以64％收率获得，为白色固体。MS m/e：221([M-H]-)
反式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸以14％收率获得，为白色固体。MS m/e：221([M-H]-)
4-芳基-环己烷甲酸4
反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己烷甲酸
根据通用程序(IV)从顺式/反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己烷甲酸乙 酯(7∶3)以50％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：287([M-H]-)
4-芳基-环己烷甲酸5
反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己烷甲酸
根据通用程序(IV)从顺式/反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己烷甲酸乙酯 (7∶3)以61％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：255([M-H]-)
4-芳基-环己烷甲酸6
反式-4-萘-1-基-环己烷甲酸
根据通用程序(IV)从4-萘-1-基-环己烷甲酸乙酯以36％收率获得标题 化合物，为灰白色固体。MS m/e：253([M-H]-)
4-芳基-环己烷甲酸7
反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸
根据通用程序(IV)从4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸乙酯以40％ 收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：251([M-H]-)
4-芳基-环己烷甲酸8
顺式/反式-4-(3-氰基-苯基)-环己烷甲酸(3∶1)
将顺式/反式-4-(3-氰基-苯基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)(0.50g，1.9mmo1) 在1，4-二烷(19ml)和2M氢氧化钠水溶液(9.5ml，19mmol)中的溶液在 室温下搅拌20h。反应混合物用叔丁基甲基醚稀释并用两份的1M氢氧化 钠水溶液萃取。合并的水层用浓盐酸酸化至pH 1-2并用三份的叔丁基甲 基醚萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以定量 收率得到标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：228([M-H]-)
式II的酰肼中间体
通用程序(VI)：
向式VII的4-芳基-环己烷甲酸中间体(1eq)和三乙胺(1.05eq)在四氢 呋喃中的溶液(0.2M)中，在0℃加入氯甲酸乙酯(1.05eq)。将反应混合物 在0℃搅拌1h。通过过滤除去铵盐。将滤液加入到水合肼(2eq)在甲醇 中的冷溶液(0.2M)中。反应混合物在室温下搅拌2-16h。减压下蒸发溶剂， 并且将剩余物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间分配。分离有机 层。水层用两或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并 在真空下浓缩，得到式II的酰肼中间体，其不经进一步纯化地用于下一 步骤。
酰肼1
反式-4-苯基-环己烷甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从反式-4-苯基-环己烷甲酸以89％收率获得标题化 合物，为白色固体。MS m/e：219(M+H+)
酰肼2
顺式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从顺式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸以91％收率获得 标题化合物，为非晶白色固体。MS m/e：237(M+H+)
酰肼3
反式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从反式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸以94％收率获得 标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：237(M+H+)
酰肼4
反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己烷甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己烷甲酸以91％ 收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：303(M+H+)
酰肼5
反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己烷甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己烷甲酸以95％收率 获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：271(M+H+)
酰肼6
反式-4-萘-1-基-环己烷甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从反式-4-萘-1-基-环己烷甲酸以93％收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：269(M+H+)
酰肼7
反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸以95％ 收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：267(M+H+)
酰肼8
顺式/反式-4-(3-氰基-苯基)-环己烷甲酸酰肼(3∶1)
根据通用程序(VI)从顺式/反式-4-(3-氰基-苯基)-环己烷甲酸以95％收 率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：244(M+H+)
酰肼9
顺式/反式-4-羟基-环己烷甲酸酰肼(2∶1)
将顺式/反式4-羟基环己烷甲酸乙酯(5.0g，29mmol)和水合肼(1.4g， 29mmol)的混合物在回流下加热24h。残留水通过与甲苯的共沸蒸馏除去。 剩余物由叔丁基甲基醚研磨。沉淀通过过滤收集并在真空下干燥，以91％ 收率得到标题化合物，为白色固体。
式III的硫代内酰胺中间体
7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
向5-氯-2-硝基苯甲醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)在二 氯甲烷(840ml)中的溶液中在30分钟时间内逐滴加入亚硫酰二氯(34ml， 0.46mol)，同时通过用水浴冷却保持内部温度低于32℃。将反应混合物 搅拌3h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚(970ml)中研磨。铵 盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(85g，99％)， 为褐色油状物，其不经纯化地用于下一步骤。MS m/e：205(M+)。
b)(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯
将4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g， 0.50mol)和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合物在回 流下加热8h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚中研磨。铵盐 通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(111g，99％)， 为非晶褐色固体，其不经纯化地用于下一步骤。MS m/e：273(M+H+)。
c)[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯
将(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯(110g，0.403mol)、二碳酸二叔丁 酯(180g，0.807mol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)在二氯 甲烷(1200ml)中的溶液在0℃搅拌2h并在室温再搅拌16h。蒸发溶剂 并且将粗产物通过用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂的急骤色谱法纯 化，得到标题化合物(76.4g，51％)，为淡黄色粘稠油状物。MS m/e：373 (M+H+)。
d)[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯
向[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(69.0g，0.186 mol)在乙酸乙酯(1200ml)中的溶液中，加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。在 15分钟后将反应混合物用氩气吹扫。在加入钯催化剂(10％，活性炭负载， 7.9g，0.0074mol)后，将混合物在约48h期间在环境压力下进行氢化直至 已消耗约13l的氢气。催化剂通过过滤除去并且将滤液用各自两份的饱 和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩 得到标题化合物(60.6g，95.5％)，为黄色蜡状固体。MS m/e：343(M+H+)。
e)7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯
向[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯(60g，0.18mol) 在四氢呋喃(600ml)中的溶液中，在冰水浴上冷却下在5℃分小份加入叔 丁醇钾(22g，0.19mol)。在完成加入后，移除冷却浴并且将反应混合物在 室温下搅拌3h，接着加入水(400ml)、饱和氯化铵水溶液(280ml)和乙酸 乙酯(800ml)。在10分钟之后，通过过滤收集沉淀物。从滤液分离各个层， 用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将剩余物与之前通过过滤收集的沉淀 物合并，并从热乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(46g，88％)，为白色固体。 MS m/e：295(M-H+)。
f)7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯
将7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯(41.1g， 0.139mol)和2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷环丁烷-2，4-二硫化 物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合物在回流下加热3h。 蒸发溶剂并且将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨。通过过滤除去沉淀物并且 将滤液浓缩至干。剩余物从热乙醇中结晶，得到标题化合物(37.5g，86.4％)， 为浅黄色固体。MS m/e：311(M-H+)。
7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
根据以上对于合成7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯描述的程序，在步骤a)中使用5-氟-2-硝基苯甲醇代替5-氯 -2-硝基苯甲醇，以相当的收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e： 297(M-H+)。
通用程序(VII)：酰肼和硫代内酰胺缩合成三唑
将式II的酰肼(1-1.5eq)和式III的硫代内酰胺(1eq)在正丁醇中的混 合物(0.1-0.2M)在回流下加热16-72h。在冷却至室温之后，蒸发溶剂并且 将剩余物通过急骤色谱法纯化而得到式I的化合物。当使用式III-1的硫 代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)时，所得式I-1的三 唑产物的N-叔丁氧基羰基可以部分或完全地热断裂，并且另外或作为单 独产物获得式I-2的仲胺。
通用程序(VIII)：N-叔丁氧基羰基(N-BOC)基团的断裂
将式I-1的N-BOC衍生物(1eq)在盐酸的1.25M甲醇或1.5M乙醇 溶液(10-20eq HCl)中的溶液在50℃加热15-60分钟。在冷却至室温之 后，在真空下浓缩反应混合物，得到作为盐酸盐的式I-2的仲胺。任选地 通过在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分 配该盐酸盐而可以获得游离碱。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂 萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到式 I-2的化合物的游离碱。
通用程序(IX)：还原N-烷基化
将作为游离碱或作为盐酸盐的式I-2的化合物(1eq，0.1-0.2M)、三乙 胺(1eq，当使用式I-2的化合物的盐酸盐时)和醛或酮(8eq)在甲醇中的混 合物在回流下加热2-6h。在冷却至0℃之后，加入氰基硼氢化钠(2-3eq)。 反应混合物在室温下搅拌3-16h并用1M氢氧化钠水溶液猝灭。水层用 乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。急骤色 谱法得到N-烷基式I。
实施例1
反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔 丁酯
利用通用程序(VII)以74％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：反式-4-苯基-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
MS m/e：479(M+H+)
实施例2
反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐 酸盐
利用通用程序(VIII)从反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为白色固体。 MS m/e：379(M+H+)
实施例3
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以88％收率获得标题化 合物，为灰白色固体。MS m/e：393(M+H+)
实施例4
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁
和
实施例5
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁
和
实施例6
顺式-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁
a)顺式/反式-8-氯-1-(4-羟基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 -5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以64％收率获得标题化合物，为白色泡沫。
酰肼：顺式/反式-4-羟基-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
MS m/e：419(M+H+)
b)8-氯-1-(4-氧代-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁 酯
向草酰氯(0.11ml，1.3mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中在-60℃加 入二甲亚砜(0.21ml，2.6mmol)。混合物在-50℃搅拌5分钟。在-65℃加 入顺式/反式-8-氯-1-(4-羟基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5- 甲酸叔丁酯(0.046g，1.1mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。搅拌30分钟， 接着加入三乙胺(0.77ml，5.5mmol)。在5分钟之后移除冷却浴，并将反 应混合物搅拌1h。反应混合物用一份的饱和氯化铵水溶液洗涤。水层用 三份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓 缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.41g， 90％)，为白色固体。MS m/e：417(M+H+)
c)8-氯-1-(4-羟基-4-邻甲苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 -5-甲酸叔丁酯
向8-氯-1-(4-氧代-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸 叔丁酯(0.2g，0.5mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中，室温下加入在 四氢呋喃中的1M邻甲苯基氯化镁溶液(0.5ml，0.5mmol)。将反应混合物 搅拌2h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用两份的乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用 正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.17g，70％)， 为白色固体。MS m/e：509(M+H+)
d)(RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII)从顺式/反式-8-氯-1-(4-羟基-4-邻甲苯基-环己 基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：391(M+H+)
e)(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以79％收率获得标题化 合物，为白色固体。MS m/e：405(M+H+)
f)顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂 -苯并[e]薁
和
g)反式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁
和
h)顺式-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁
将(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(0.10g，0.25mmol)在乙酸(2.5ml)中的溶 液用氩气吹扫。在加入氧化铂(IV)(0.017g，0.075mmol)后，反应容器用氢 填充。反应混合物在室温在氢(1巴)气氛下搅拌48h。催化剂通过在 上过滤除去。将滤液在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间分配。 收集有机层。水层用一份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干 燥并浓缩至干。通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在氨基丙基改性硅胶 上的急骤柱色谱法和以正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂的使用AD 柱的HPLC的连续纯化，以20％收率得到顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基 -环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，为白色固体；以11％ 收率得到反式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁，为白色固体；以及以8％收率得到顺式-5-甲基-1-(4-邻 甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，为灰白色固体。
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，MS m/e：407(M+H+)
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，MS m/e：407(M+H+)
顺式-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁，MS m/e：373(M+H+)
实施例7
顺式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-
利用通用程序(VII)以68％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。
酰肼：顺式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
MS m/e：497(M+H+)
实施例8
顺式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁盐酸盐
利用通用程序(VIII)从顺式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为灰白色固体。MS m/e：397(M+H+)
实施例9
顺式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂 -苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从顺式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以77％收率获得标题化 合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H+)。
实施例10
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5- 甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以31％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：反式-4-(4-氟-苯基)-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯 MS m/e：497(M+H+)
实施例11
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁盐酸盐
利用通用程序(VIII)从反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为灰白色固体。MS m/e：397(M+H+)
实施例12
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂 -苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以41％收率获得标题化 合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H+)
实施例13
反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以44％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：反式-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯 MS m/e：563(M+H+)
实施例14
反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII)从反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：463(M+H+)
实施例15
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己 基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以72％收 率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：477(M+H+)
实施例16
反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以68％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：反式-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
MS m/e：531(M+H+)
实施例17
反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII)从反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：431(M+H+)
实施例18
反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-5，6-二 氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以54％收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：445(M+H+)
实施例19
反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲 酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以64％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：反式-4-萘-1-基-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
MS m/e：529(M+H+)
实施例20
反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 盐酸盐
利用通用程序(VIII)从反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己 基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：429(M+H+)
实施例21
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己基)-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以62％收率获得标题化 合物，为白色固体。MS m/e：443(M+H+)
实施例22
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以87％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：反式-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
MS m/e：527(M+H+)
实施例23
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII)从反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：427(M+H+)
实施例24
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己 基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以78％收 率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：441(M+H+)
实施例25
反式-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 -5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以28％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：顺式/反式-4-(3-氰基-苯基)-环己烷甲酸酰肼(3∶1)
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
MS m/e：504(M+H+)
实施例26
反式-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基]-苄 腈盐酸盐
利用通用程序(VIII)从反式-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-环己 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题 化合物，为白色固体。MS m/e：404(M+H+)
实施例27
反式-3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环 己基]-苄腈
利用通用程序(IX)从反式-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-1-基)-环己基]-苄腈盐酸盐和多聚甲醛以66％收率获得标题化合 物，为白色固体。MS m/e：418(M+H+)
实施例28
反式-1-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基]- 乙酮
向反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁盐酸盐(0.090g，0.22mmol)和三乙胺(0.063ml，0.46mmol)在二氯甲烷 (5ml)中的溶液中在室温下加入乙酰氯(0.017ml，0.24mmol)。在搅拌19h 之后，将反应混合物在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急 骤色谱法得到标题化合物(0.082g，90％)，为白色固体。
MS m/e：421(M+H+)
实施例29
反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁
向反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁盐酸盐(0.065g，0.16mmol)和三乙胺(0.046ml，0.33mmol)在二氯甲烷(5 ml)中的溶液中，室温下加入甲磺酰氯(0.013ml，0.17mmol)。在搅拌19h 之后，将反应混合物真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤 色谱法得到标题化合物(0.043g，60％)，为白色固体。MS m/e：457(M+H+)。
实施例30
反式-8-氯-5-异丙基-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和丙酮以80％收率获得标题化合物， 为白色固体。MS m/e：421(M+H+)
实施例31
反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
向反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁盐酸盐(0.065g，0.16mmol)和碳酸钾(0.073ml，0.53mmol)在乙腈(1ml) 中的混合物中在室温下加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.042g，0.16mmol)。 在50℃搅拌65h之后，在1M氢氧化钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml) 之间分配。分离各个层。水层用一份50-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机 层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱 剂的急骤色谱法纯化得到标题化合物(0.058g，79％)，为白色固体。MS m/e： 471(M+H+)
实施例32
反式-2-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基]- 乙醇
利用通用程序(IX)从反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢 -4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和乙醇醛以13％收率获得标题化合 物，为白色固体。MS m/e：423(M+H+)
实施例33
反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁
将反式-8-氯-1-(4-苯基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁盐酸盐(0.10g，0.24mmol)、2-溴吡啶(0.057g，0.36mmol)和鲸蜡基三甲 基溴化铵(0.0040g，0.012mmol)在甲苯(2ml)和50％氢氧化钠水溶液(0.04 ml)中的混合物通过冷冻/解冻循环脱气。加入双(三叔丁基膦)合钯(0.012g， 0.024mmol)后，在90℃搅拌18h。将反应混合物在水(50ml)和二氯甲烷 (50ml)之间分配。分离各个层。水层用一份50-ml的二氯甲烷萃取。合并 的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过用正庚烷/乙酸乙酯和 乙酸乙酯/2-丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法纯化得到标题化合物(0.004g， 4％)，为无色油状物。