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1、(10)申请公布号 CN 102358720 A (43)申请公布日 2012.02.22 CN 102358720 A *CN102358720A* (21)申请号 201110342609.3 (22)申请日 2011.11.03 C07C 229/36(2006.01) C07C 227/42(2006.01) (71)申请人 江南大学 地址 214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大道 1800 号江南大学粮食发酵工艺及技术 国家工程实验室 (72)发明人 陆杰 李祯 李义平 汪晶 (74)专利代理机构 无锡市大为专利商标事务所 32104 代理人 时旭丹 刘品超 (54) 发明名称 一种。
2、制备无水 L- 苯丙氨酸的溶析结晶方法 (57) 摘要 本发明公开了一种制备无水 L- 苯丙氨酸的 溶析结晶方法， 属于化合物分离纯化技术领域。 该方法包括三个步骤 ： 步骤 （A） 在适当温度下向 L- 苯丙氨酸饱和溶液中加入一定粒度范围的晶 种， 养晶 30min ； 步骤 （B） 以一定速率滴加溶析剂 丙酮， 将 L- 苯丙氨酸在适当温度下从溶液中有效 分离出来 ； 步骤 （C） 包括在溶析剂滴加完毕后， 养 晶、 抽滤、 洗涤与干燥， 获得目标产品。本发明制 备的无水 L- 苯丙氨酸晶体产品， 晶习好、 粒度大 ； 经 X- 射线粉末衍射、 热分析及红外光谱等方法检 测， 不含其水合物。
3、。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 4 页 CN 102358735 A1/1 页 2 1. 一种制备无水 L- 苯丙氨酸的溶析结晶方法， 其特征在于该方法包括下列步骤 ： (1)、 准确称取一定量的 L- 苯丙氨酸加入混合溶剂中， L- 苯丙氨酸混合溶剂的质量 比控制在 1 36 38， 升温至 53， 搅拌直至完全溶解， 溶液趁热过滤， 所得滤液转移至相 同温度的另一洁净的结晶器中 ； 采用的混合溶剂为丙酮和水， 丙酮 / 水质量比为 44/56 ； (2)、 以 0.5 /min 的速率， 将步。
4、骤 （1） 的溶液， 降温至 45 ； (3)、 在恒温 45下， 将晶种加入步骤 （2） 的溶液中， 晶种加入量控制为 L- 苯丙氨酸质 量的 3%， 晶种粒度范围为 6375 m， 养晶 30 min ； (4)、 以 0.10.2 mL/min 的滴加速率， 往步骤 （3） 的溶液中滴加一定量的溶析剂丙酮， 进行加晶种的溶析结晶过程， L- 苯丙氨酸丙酮加入量以 g/mL 计为 1 54 62 ； (5)、 溶析剂滴加完毕， 45下养晶 10 min ； (6)、 将步骤 （5） 所得固液混合物真空抽滤， 用溶析剂洗涤产品 23 次 ； (7)、 将步骤 （6） 所得产品真空干燥， 真空。
5、度 50 mbar， 温度 37 45， 干燥 8h， 得到无 水 L- 苯丙氨酸产品。 2. 根据权利要求 1 所述的制备无水 L- 苯丙氨酸的溶析结晶方法， 其特征在于步骤 （3） 中， 结晶温度维持在 45， 无水 L- 苯丙氨酸在此温度下， 在步骤 （1） 所述丙酮 / 水混合溶剂 中的溶解度为 2.775 g/100 g 混合溶剂。 权 利 要 求 书 CN 102358720 A CN 102358735 A1/3 页 3 一种制备无水 L- 苯丙氨酸的溶析结晶方法 技术领域 0001 本发明涉及无水 L- 苯丙氨酸的制备， 更具体地说， 本发明涉及经离子交换、 脱色、 浓缩后的 。
6、L- 苯丙氨酸溶液， 经过溶析结晶生产晶习好、 粒度大、 纯度高的无水 L- 苯丙氨酸 的新方法， 属于化合物分离纯化技术领域。 背景技术 0002 L- 苯丙氨酸是人体 8 大必需氨基酸之一， 在食品、 医药和化工行业中有着广泛的 应用。在食品行业中， 以 L- 苯丙氨酸和 L- 天门冬氨酸为原料合成食品甜味剂阿斯巴甜 (Aspartame)， 成为 L- 苯丙氨酸近十几年来重要的用途之一。作为医用原料， L- 苯丙氨酸 一直是临床氨基酸输液的必需成分， 并还用于合成一些消炎、 抑菌、 抗癌药物的原料或中间 体。在生物功能方面， L- 苯丙氨酸在体内经过苯丙氨酸羟化酶的作用， 转变为酪氨酸，。
7、 后者 是机体合成神经激素儿茶酚胺 （肾上腺素、 去甲肾上腺素和多巴胺） 以及黑色素的主要原 料。 0003 L- 苯丙氨酸存在两种不同的固体形态 ： 无水物型 （斜方晶系， 片状） 及一水合物型 （单斜晶系， 针状） ， 二者属于互变的假多晶型体系。 0004 目前， L- 苯丙氨酸的分离纯化方法有等电点法、 盐析法、 反应结晶法及溶析结晶 法等。CN102093238A 公开了一种等电点结晶法， 即向 pH 值为 10.012.0 的碱性 L- 苯丙氨 酸溶液中缓慢流加盐酸以降低溶液的 pH 值， 待溶液 pH 值降至 5.06.0 时， 将溶液冷却、 抽 滤、 洗涤、 干燥， 得到L-苯。
8、丙氨酸晶体。 JP03344655公开了一种用硫酸铵盐析结晶的方法得 到L-苯丙氨酸晶体， 该方法通过控制氨水的滴加速度和搅拌速率， 使L-苯丙氨酸从溶液中 以晶体状态析出。US44173795A 公开了一种从甲基硫酸钠和 L- 苯丙氨酸混合溶液中回收 L- 苯丙氨酸的方法， 该方法通过硫酸调节 pH 值， 升温至 70， 滴加氨水， 使 L- 苯丙氨酸晶 体析出。以上仅有的有关 L- 苯丙氨酸结晶分离纯化专利， 都采用酸、 碱， 对环境不友好。此 外， 这些专利均未考虑无水 L- 苯丙氨酸向其一水合物的晶型转变， 均未检测产品中一水合 物的含量。 发明内容 0005 本发明的主要目的在于解决。
9、现有无水 L- 苯丙氨酸结晶工艺的不足， 如未分析产 品的晶型纯度、 产品粒度小且分布不均匀、 环境不友好。 本发明提供了一种制备高纯度无水 L- 苯丙氨酸的结晶新方法。 0006 为了解决上述技术问题， 本发明是通过以下技术方案实现的 ： (1)、 准确称取一定量的 L- 苯丙氨酸加入混合溶剂中， L- 苯丙氨酸混合溶剂的质量 比控制在 1 36 38， 升温至 53， 搅拌直至完全溶解， 溶液趁热过滤， 所得滤液转移至相 同温度的另一洁净的结晶器中 ； 采用的混合溶剂为丙酮和水， 丙酮 / 水质量比为 44/56 ； (2)、 以 0.5 /min 的速率， 将步骤 （1） 的溶液， 降温。
10、至 45 ； 说 明 书 CN 102358720 A CN 102358735 A2/3 页 4 (3)、 在恒温 45下， 将晶种加入步骤 （2） 的溶液中， 晶种加入量控制为 L- 苯丙氨酸质 量的 3%， 晶种粒度范围为 6375 m， 养晶 30 min ； (4)、 以 0.10.2 mL/min 的滴加速率， 往步骤 （3） 的溶液中滴加一定量的溶析剂丙酮， 进行加晶种的溶析结晶过程， L- 苯丙氨酸丙酮加入量以 g/mL 计为 1 54 62 ； (5)、 溶析剂滴加完毕， 45下养晶 10 min ； (6)、 将步骤 （5） 所得固液混合物真空抽滤， 用溶析剂洗涤产品 23。
11、 次 ； (7)、 将步骤 （6） 所得产品真空干燥 （真空度 50 mbar， 温度 37 45） 8 h， 得到无水 L- 苯丙氨酸产品。 0007 上述混合溶剂为丙酮和水 （质量比为 44 / 56） 。 0008 上述溶析结晶用的溶析剂为丙酮， 其滴加速率为 0.10.2 mL/min。 0009 上述溶析结晶的结晶温度为 45。 0010 上述溶析结晶的晶种粒度范围为 6375 m， 加入量为 3%。 0011 上述产品干燥温度应高于无水 L- 苯丙氨酸的转晶温度 37。 0012 本发明的有益效果 ： 本发明采用溶析结晶法， 在 45下 （高于无水 L- 苯丙氨酸向 其一水合物转变。
12、的转晶温度 37） ， 从丙酮 - 水混合溶剂中分离出无水 L- 苯丙氨酸。与现 有技术相比， 本发明具有以下特点 ： 无水 L- 苯丙氨酸晶体产品的晶型纯度高， 粒度大， 晶习 好 ； 工艺简单高效， 节能、 环境友好， 不需要另增设备， 操作简单， 可控性强， 可立即在大规模 工业化生产装置上实施， 具有明显的经济效益。 附图说明 0013 图 1 本发明方法实例 1 无水 L- 苯丙氨酸产品的显微镜照片。 0014 图 2 本发明方法实例 1 无水 L- 苯丙氨酸产品的筛分结果。 0015 图 3 本发明方法实例 1 无水 L- 苯丙氨酸产品的 X- 射线粉末衍射图谱。 0016 图 4。
13、 本发明方法实例 1 无水 L- 苯丙氨酸产品的 DSC 图。 0017 图 5 本发明方法实例 1 无水 L- 苯丙氨酸产品的 TGA 图。 0018 图 6 一水合 L- 苯丙氨酸的 X- 射线粉末衍射图谱。 具体实施方式 0019 以下通过具体实施例进一步对本发明进行描述。 0020 实施例 1 ： 称取 1.230 g 无水 L- 苯丙氨酸粗品和 45 g 质量比为 44:56 的丙酮 - 水混合溶剂， 加 入一个 300 mL 的带夹套的玻璃结晶器中， 结晶器内温度由一台 JuLabo F32-ME 加热 / 制冷 循环器进行程序控温。在 53下， 用 Corning PC-353 。
14、磁力搅拌器进行充分混合， 直至溶质 完全溶解。将溶液趁热过滤， 所得滤液转移至另一温度维持在 53、 洁净的、 300 mL 玻璃结 晶器中， 搅拌速率设定为 300 rpm。10 min 后， 以 0.5 /min 的速率降温， 待温度降至 45 后保持恒温， 加入 0.036 g 粒度范围为 6375 m 的晶种， 养晶 30min。随后， 以 0.10 mL/ min的速率滴加溶析剂丙酮70 mL。 溶析剂滴加完毕后， 继续养晶10 min， 将晶浆抽滤， 滤饼 用一定体积的丙酮洗涤 23 次。湿料产品在 45下真空干燥 （真空度 50 mbar） 8 h， 得到片 状 0.946 g 。
15、产品， 收率为 76.9%， 平均粒度为 109 m， 未检测到一水合物。 说 明 书 CN 102358720 A CN 102358735 A3/3 页 5 0021 实施例 2 ： 称取 2.771 g 无水 L- 苯丙氨酸粗品和 100 g 质量比为 44:56 的丙酮 - 水混合溶剂， 加 入一个 300 mL 的带夹套的玻璃结晶器中， 结晶器内温度由一台 JuLabo F32-ME 加热 / 制冷 循环器进行程序控温。在 53下， 用 Corning PC-353 磁力搅拌器进行充分混合， 直至溶质 完全溶解。将溶液趁热过滤， 所得滤液转移至另一温度维持在 53、 洁净的、 300。
16、 mL 玻璃结 晶器中， 搅拌速率设定为 300 rpm。10 min 后， 以 0.5 /min 的速率降温， 待温度降至 45 后保持恒温， 加入 0.081 g 粒度范围为 6375 m 的晶种， 养晶 30min。随后， 以 0.17 mL/ min 的速率滴加溶析剂丙酮 150 mL。溶析剂滴加完毕后， 继续养晶 10 min， 将晶浆抽滤， 滤 饼用一定体积的丙酮洗涤 23 次。湿料产品在 45下真空干燥 （真空度 50 mbar） 8 h， 得到 片状 2.217 g 产品， 收率为 80.9%， 平均粒度为 107 m， 未检测到一水合物。 0022 实施例 3 ： 称取 2.。
17、138 g 无水 L- 苯丙氨酸粗品和 80 g 质量比为 44:56 的丙酮 - 水混合溶剂， 加 入一个 300 mL 的带夹套的玻璃结晶器中， 结晶器内温度由一台 JuLabo F32-ME 加热 / 制冷 循环器进行程序控温。 在53 C下， 用Corning PC-353磁力搅拌器进行充分混合， 直至溶质 完全溶解。将溶液趁热过滤， 所得滤液转移至另一温度维持在 53、 洁净的、 300 mL 玻璃结 晶器中， 搅拌速率设定为 300 rpm。10 min 后， 以 0.5 /min 的速率降温， 待温度降至 45 后保持恒温， 加入 0.064 g 粒度范围为 6375 m 的晶种。
18、， 养晶 30min。随后， 以 0.20 mL/ min 的速率滴加溶析剂丙酮 130 mL。溶析剂滴加完毕后， 继续养晶 10 min， 将晶浆抽滤， 滤 饼用一定体积的丙酮洗涤 23 次。湿料产品在 45下真空干燥 （真空度 50 mbar） 8 h， 得到 片状 1.711 g 产品， 收率为 80.0%， 平均粒度为 103 m， 未检测到一水合物。 0023 实施例 4 ： 称取 1.652 g 无水 L- 苯丙氨酸粗品和 60 g 质量比为 44:56 的丙酮 - 水混合溶剂， 加 入一个 300 mL 的带夹套的玻璃结晶器中， 结晶器内温度由一台 JuLabo F32-ME 加。
19、热 / 制冷 循环器进行程序控温。在 53下， 用 Corning PC-353 磁力搅拌器进行充分混合， 直至溶质 完全溶解。将溶液趁热过滤， 所得滤液转移至另一温度维持在 53、 洁净的、 300 mL 玻璃结 晶器中， 搅拌速率设定为 300 rpm。10 min 后， 以 0.5 /min 的速率降温， 待温度降至 45 后保持恒温， 加入 0.049 g 粒度范围为 6375 m 的晶种， 养晶 30min。随后， 以 0.15 mL/ min 的速率滴加溶析剂丙酮 100 mL。溶析剂滴加完毕后， 继续养晶 10 min， 将晶浆抽滤， 滤 饼用一定体积的丙酮洗涤 23 次。湿料产。
20、品在 45下真空干燥 （真空度 50 mbar） 8 h， 得到 片状 1.305 g 产品， 收率为 79.0%， 平均粒度为 109 m， 未检测到一水合物。 0024 以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明， 而依据本发明的技术方案所作的任 何等效变换， 均应属于本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102358720 A CN 102358735 A1/4 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102358720 A CN 102358735 A2/4 页 7 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102358720 A CN 102358735 A3/4 页 8 图 5 说 明 书 附 图 CN 102358720 A CN 102358735 A4/4 页 9 图 6 说 明 书 附 图 CN 102358720 A 。