发明背景：
盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生并且对肾的远端小管和集合管起作 用，以增加离子和水在肾中的重吸收。醛固酮导致钠保留、钾分泌、水分 保持增加和血压升高。
醛固酮牵连心血管疾病例如高血压和心力衰竭的发病机制。在临床试 验中，用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或选择性MRA依 普利酮治疗显著降低了具有心力衰竭或心肌梗塞的已经服用了血管紧张素 转化酶抑制剂或β-阻滞剂的患者中的发病率和死亡率。然而，在接受螺内 酯的男性患者中观察到了显著的副作用例如男子乳腺发育和阳痿，而在服 用另一药物的患者中观察到了高钾血症。
发明概述
本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其用途。本发明化合 物的实例包括任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐和实施例化合物。
本发明由此提供了式I的化合物：
其中：
A是苯基、萘基或选自苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基、 苯并噁唑基、噻吩基、苯并噻唑基和苯并呋喃基的杂芳基；
R1每次出现时独立地是卤素、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、-S-C1-6- 烷基、S-C6-10-芳基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-烷氧基、杂芳基、杂环基、 C6-10芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、氰基、NRaRb、硝基、C(O)-C1-6- 烷基、C(O)O-C1-6-烷基、C(O)O-C6-10芳基、C(O)O-杂芳基、C(O)NRaRb、 NRaC(O)-C1-6-烷基、NRaC(O)-C6-10-芳基、NRaC(O)-杂芳基、NRa-杂环基、 羧基、磺酰基、氨磺酰基或磺酰氨基，其中各自烷基、烷氧基、芳基、杂 芳基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、 卤代-C1-6-烷基、C6-10-芳基、杂芳基、C6-10-芳氧基和C3-7环烷基的基团取 代；或两个相邻R1与所连接的原子一起形成5-或6-元饱和杂环基；条件 是两个相邻R1不与A环一起形成二氢吲哚酮、苯并噁唑酮基、苯并咪唑 酮或苯并噻唑酮；
Ra和Rb每次出现时独立地是H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C6-10-芳基、杂 环基、杂芳基或连接在同一氮上的Ra和Rb可以与所连接的氮一起形成5- 至7-元饱和杂环基；
R2是H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、氰基或卤 素；
R3和R4独立地是H、C1-6-烷基或C3-7环烷基；其中烷基可以任选被C1-6烷氧基、卤素、羟基取代；或R3和R4可以与所连接的原子一起形成4-至 7-元杂环基或3-至7-元环烷基；当A是萘基或苯并噻唑时，R3、R4之一不 是H；
R5是H或C1-6-烷基；或R5和R3或R5和R4与所连接的原子一起形成4- 至7-元饱和杂环基；或R5和R2与所连接的原子一起形成可以任选被氧代 取代的5-至7-元环饱和杂环基；
n是0、1、2、3、4或5；
条件是式I化合物不是(3-邻-甲苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-甲氧基-5-苯基吡啶 -4-基)甲醇、(3-(2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)-5-甲氧 基吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(4-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)吡啶-4- 基)甲醇、(3-氟-5-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-苯基吡啶-基)甲醇、(3-氯 -5-(2-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(2-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(2-氟 苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-4- 基)甲醇、(3-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基) 甲醇、(3-(3-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇或(3-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲 醇；或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗个体醛固酮合酶和/或11-β羟 化酶(CYP11B1)介导的障碍或疾病的方法，通过对所述个体施用治疗有效 量的任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐来进行，使得所述个体醛 固酮合酶和/或CYP11B1介导的障碍或疾病得以治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗个体如下疾病的方法：低血钾 症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、 X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血 压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑 血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障 碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律 失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张 期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、 心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死斑、血管损害、心肌梗塞、 左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动 脉纤维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异位促肾上腺皮质激 素综合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD) Carney综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因脱瘾综 合征、创伤后紧张症综合征、中风后认知缺损或皮质醇诱导的盐皮质素过 量，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的任一式I-V的化合物或其 药学可接受的盐，使得个体得以治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含任一式I-V 的化合物或其药学可接受的盐，其中所述有效量有效地治疗醛固酮合酶和/ 或CYP11B1介导的障碍或疾病。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及包括一种或多种治疗活性 剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制个体醛固酮合酶和/或 CYP11B1的方法，通过对所述个体施用治疗有效量的任一式I-V的化合 物或其药学可接受的盐来进行，使得醛固酮合酶和/或CYP11B1得到抑制。
发明详述：
定义：
为解释本说明书的目的，除非另有指定和在任何情况下适合，否则下 列定义将适用，单数中使用的术语也包括复数，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”指包含1-20个碳原子的完全饱和的支链或无 支链(或直链或线性)烃部分。优选烷基包含1-7个碳原子，更优选1-4 个碳原子。烷基的有代表性的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、 正-丁基、仲-丁基、异-丁基、；叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己 基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基。术语″C1-6烷基″指具有1-6个碳原子的烃。
本文所用的术语“卤代烷基”指如本文所定义的烷基，其被一个或多个 如本文所定义的卤素取代。优选卤代烷基可以是一卤代烷基、二卤代烷基 或多卤代烷基，包括全卤代烷基。一卤代烷基可以在烷基内具有1个碘、 溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可在烷基内具有两个以上相同卤原 子或不同卤素的组合。优选多卤代烷基包含至多12或10或8或6或4或 3或2个卤素基团。卤代烷基的有代表性的实例是氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲 基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷 基指全部氢原子被卤原子替代的烷基。术语″卤代-C1-6烷基″指具有1-6 个碳原子且被一个或多个卤素基团取代的烃。
术语“链烯基”指具有至少一个碳-碳双键的支链或非支链烃。术语 ″C2-6链烯基″指具有2-6个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的烃。链烯 基的有代表性的实例是乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或 异丁烯基。
术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的支链或无支链烃。术语″C2-6- 炔基″指具有2-6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的烃。C2-6-炔基的有 代表性的实例是乙炔基、丙-1-炔基、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基 的有代表性的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、 丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。 优选烷氧基具有约1-6、更优选约1-4个碳原子。
本文所用的术语″环烷基″指3-12个碳原子、优选3-8或3-7个碳原子 的饱和或部分不饱和单环、双环或三环烃基。典型的单环烃基包括环丙基、 环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。典型的双环烃基包括冰 片基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、 双环[2.2.2]辛基。典型的三环烃基包括金刚烷基。术语″C3-7环烷基″指具有 3-7个碳原子的环烃基。
术语″芳基″指在环部分上带有6-10个碳原子的单环或双环芳香烃基。 术语“芳基”还指这样的基团，其中芳香环与一个或多个环烷基环或杂环基 环稠合，其中连接基或连接点位于芳香环上或稠合的环烷基或杂环基环上。 芳基的有代表性的实例是苯基、萘基、茚满基或四氢萘基、六氢吲哚基。 术语″C6-10芳基″指在环部分上带有6-10个碳原子的芳香烃基。
术语“芳基烷基”是被芳基取代的烷基。芳基烷基的有代表性的实例是 苄基或苯基-CH2CH2-。
术语“芳氧基”包括-O-芳基部分，其中芳基如本文所定义。
术语“芳基烷氧基”指-O-芳基烷基部分，其中芳基烷基如本文所定义。
术语“杂芳基”包括包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环成员 的芳香单环或双环杂芳基，且每个杂杂原子独立地选自O、N或S，其中 O和S可以被氧化成不同的氧化态。典型的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4- 噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑 基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑 -5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异 噁唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑 -5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4- 基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或5-嘧啶-2- 基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基。术语“杂芳基”还指这样的基团，其中杂芳香环 与一个或多个芳基、脂环族基团或杂环基环稠合，其中连接基或连接点位 于杂芳香环上或稠合芳基、脂环族基团或杂环基环上。双环杂芳基的有代 表性的实例是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹 啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩 并[2，3-b]呋喃基、呋喃并[3，2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1H- 吡唑并[4，3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪 唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁 唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚因基、苯并噁嗪基、1H-吡咯 并[1，2-b][2]苯并氮杂庚因基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡 咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并 [3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d] 吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、 吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并 [1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d] 嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、 吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡唑并[2，3-b]吡嗪基，或嘧啶 并[4，5-d]嘧啶基。
术语“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的C1-7烷基。
术语“杂芳氧基”包括--O-杂芳基部分，其中杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂环基”指饱和或不饱和非芳香环或环系，例如其为 4-，5-，6-或7-元单环、7-，8-，9-，10-，11-或12-元双环或10-，11-，12-，13-，14- 或15-元三环环系，并且包含至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N 和S还可以任选被氧化成不同氧化态。在一个实施方案中，杂环基部分表 示包含5-7个环原子且包含1、2或3个杂原子的饱和单环。杂环基可以连 接在杂原子或碳原子上。杂环基可以包括稠合或桥连环以及螺环。杂环的 实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯 烷、二氢吡喃基、氧杂硫戊环基、二硫戊环基、氧杂噻烷基、硫吗啉代、 环氧乙烷基、氮丙定基、氧杂环丁烷基、氧杂庚环基、氮杂环丁烷基、四 氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪 基、吖庚因基、氧杂庚因基、氧杂氮杂庚环基、氧杂噻烷基、噻庚环基、 氮杂庚环基、二氧杂庚环基和二氮杂庚环基。
术语杂环基氧基包括-O-杂环基，其中杂环基如本文所定义。
术语“羟基”包括具有-OH的基团。
术语“卤素”包括分氟、溴、氯、碘。
术语“全卤代”一般指这样的部分，其中全部氢被卤原子替代。
术语“杂原子”包括非碳或氢的任意元素的原子。优选的杂原子是氮、 氧、硫和磷。在一个实施方案中，“杂原子”包括氮、硫和氧。
术语“磺酰基”包括R-SO2-，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、C1-7烷 氧基、C6-10芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基。术语“磺酰基”还包括取代和未取代的部 分，其可以被一个或多个C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、 卤素、羟基或C1-6烷氧基取代。
术语“磺酰氨基”包括C1-6烷基-S(O)2-NH-、C2-6链烯基-S(O)2-NH-、 C2-6炔基-S(O)2NH-、C3-7环烷基-S(O)2NH-、C6-10芳基-S(O)2-NH-、C6-10芳 基C1-6烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基C1-6烷基-S(O)2-NH-、 杂环基-S(O)2-NH-、杂环基-S(O)2-NH-、C1-6烷基-S(O)2-N(C1-7烷基)-、C2-6链烯基-S(O)2-N(C1-7烷基)-、C2-7炔基-S(O)2N(C1-7烷基)-、C3-7环烷基 -S(O)2N(C1-6烷基)-、C6-10芳基-S(O)2-N(C1-6烷基)-、C6-10芳基C1-6烷基 -S(O)2-N(C1-6烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(C1-6烷基)-、杂芳基C1-6烷基 -S(O)2-N(C1-6烷基)-、杂环基-S(O)2-N(C1-6烷基)-、杂环基-S(O)2-N(C1-6烷 基)-。术语“氨磺酰基”还包括取代和未取代的部分，其可以被一个或多个 C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基 取代。
术语“氨磺酰基”包括H2NS(O)2-、C1-6烷基-NHS(O)2-、(C1-6烷 基)2NS(O)2-、C6-10芳基-NHS(O)2-、C1-6烷基(C6-10芳基)-NS(O)2-、(C6-10芳 基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(C6-10芳基C1-6烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基 C1-6烷基)-NHS(O)2-。该术语包括取代和未取代的氨磺酰基部分，其可以 被一个或多个C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、羟基 或C1-6烷氧基取代。
术语“羧基”指羧酸。
本发明的化合物：
本发明的不同实施方案如本文所述。认为各实施方案中具体描述的特 征可以与其他具体描述的特征合并，以得到另外的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐， 其中：
A是苯基、萘基或苯并呋喃基；
R1每次出现时独立地是卤素、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、S-C1-6- 烷基、-S-C6-10-芳基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-烷氧基、杂芳基、杂环基、 C6-10芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、氰基、NRaRb、硝基、C(O)-C1-6- 烷基、C(O)O-C1-6-烷基、C(O)O-C6-10芳基、C(O)O-杂芳基、C(O)NRaRb、 NRaC(O)-C1-6-烷基、NRaC(O)-C6-10-芳基、NRaC(O)-杂芳基、NRa-杂环基、 羧基、磺酰基、氨磺酰基或磺酰氨基，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基 和杂环基各自任选被卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、卤代-C1-6-烷基、 C6-10-芳基、杂芳基、C6-10-芳氧基或C3-7环烷基取代；
Ra和Rb每次出现时独立地是H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C6-10-芳基、杂 环基、杂芳基或连接在同一氮上的Ra和Rb可以与所连接的氮一起形成5- 至7-元饱和杂环基；
R2是H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、氰基或卤 素；
R3和R4独立地是H、C1-6-烷基或C3-7环烷基；其中烷基可以任选被C1-6烷氧基、卤素、羟基取代；或R3和R4可以与所连接的原子一起形成4-至 7-元杂环基或3-至7-元环烷基；当A是萘基时，R3、R4之一不是H； R5是H或C1-6-烷基；或R5和R3与所连接的原子一起形成4-至7-元饱和 杂环基；或R5和R2与所连接的原子一起形成可以任选被氧代取代的5-至 7-元环饱和杂环基；
n是0、1、2、3、4或5；
条件是式I的化合物不是(3-邻-甲苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-甲氧基-5-苯基吡 啶-4-基)甲醇、(3-(2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)-5-甲 氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(4-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)吡啶 -4-基)甲醇、(3-氟-5-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-苯基吡啶-基)甲醇、(3- 氯-5-(2-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(2-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(2- 氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-4- 基)甲醇、(3-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基) 甲醇、(3-(3-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇或(3-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲 醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐， 其中：
A是苯基、萘基或苯并呋喃基；
R1每次出现时独立地是卤素、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、S-C1-6- 烷基、-S-C6-10-芳基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-烷氧基、杂芳基、杂环基、 C6-10芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、氰基、NRaRb、硝基、C(O)-C1-6- 烷基、C(O)O-C1-6-烷基、C(O)O-C6-10芳基、C(O)O-杂芳基、C(O)NRaRb、 NRaC(O)-C1-6-烷基、NRaC(O)-C6-10-芳基、NRaC(O)-杂芳基、NRa-杂环基、 羧基、磺酰基、氨磺酰基或磺酰氨基，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基 和杂环基各自任选被卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、卤代-C1-6-烷基、 C6-10-芳基、杂芳基、C6-10-芳氧基或C3-7环烷基取代；
Ra和Rb每次出现时独立地是H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C6-10-芳基、杂 环基、杂芳基或连接在同一氮上的Ra和Rb可以与所连接的氮一起形成5- 至7-元饱和杂环基；
R2是H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基或卤素；
R3和R4独立地是H、C1-6-烷基或C3-7环烷基；其中烷基可以任选被C1-6烷氧基、卤素、羟基取代；或R3和R4可以与所连接的原子一起形成4-至 7-元杂环基或3-至7-元环烷基；当A是萘基时，R3、R4之一不是H；
R5是H或C1-6-烷基；或R5和R3与所连接的原子一起形成4-至7-元饱和 杂环基；或R5和R2与所连接的原子一起形成可以任选被氧代取代的5-至 7-元环饱和杂环基；
n是0、1、2、3、4或5；
条件是式I的化合物不是(3-邻-甲苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-甲氧基-5-苯基吡 啶-4-基)甲醇、(3-(2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)-5-甲 氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(4-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)吡啶 -4-基)甲醇、(3-氟-5-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-苯基吡啶-基)甲醇、(3- 氯-5-(2-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(2-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(2- 氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-4- 基)甲醇、(3-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(3-氟苯基)吡啶-4-基) 甲醇、(3-(3-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇或(3-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲 醇。
一些式I的化合物，其中R3是H，包括式II的化合物：
或其药学可接受的盐，其中A、R1、R2、R5和n具有上述式I的含义，且 R4a是C1-6-烷基或C3-7环烷基；其中烷基可以任选被烷氧基、卤素或羟基 取代；或R4a和R5与所连接的原子一起形成4-或7-元杂环基。
式I或II的一些化合物包括式III的化合物：
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R4a、R5和n具有上述式I和II的含 义。在该实施方案的一个方面中，n是1或2，R1位于对位上且为CN，任 选的R1取代基位于间位上且为C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或卤素。对位和间 位是关于苯基连接吡啶部分的连接点的位置。
式I或II的一些化合物包括式IV的化合物：
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R4a、R5和n具有上述式I和II的含 义。在该实施方案的一方面中，n是1或2，R1在每次出现时独立地是C1-6- 烷氧基、氰基或卤素，R1在萘基的6-或7-位上。
式I或II的一些化合物包括式IV的化合物：
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R4a、R5和n具有上述式I和II的含 义。在该实施方案的一个方面中，n是1或2，R1在每次出现时独立地是 CN或卤素，R1位于苯并呋喃基的4-、5-或6-位上。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐，其 中R3和R4独立地是C1-6-烷基；其中烷基可以任选被C1-6烷氧基、卤素、 羟基取代；或R3和R4可以与所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基或3- 至7-元环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3和R4独立地是C1-6-烷 基；其中烷基可以任选被C1-6烷氧基、卤素、羟基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及任一式I-V的化合物或任意上述类 型和亚类的化合物或其药学可接受的盐，其中n是1或2，R1各自独立地 是卤素、C1-6-烷基、氰基、-S-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、卤 代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、s-烷基、二-C1-6-烷氨基、C1-6- 烷氨基或杂环基。在该实施方案的另一个方面中，n是1或2且R1独立地 是卤素、C1-6-烷基、氰基或C1-6-烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是苯基， n是2，R1是卤素、C1-6-烷基、氰基或C1-6-烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及任一式I-V的化合物或任意上述 类型和亚类的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是H或卤素。在该实 施方案的一个方面中，R2是卤素。在该实施方案的另一个方面中，R2是氟 或氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及任一式I-V的化合物或其药学可 接受的盐，其中R5是H或C1-6-烷基；或R5和R4a或R5和R4与所连接的 原子一起形成4-至7-元环饱和杂环基。在该实施方案的一个方面中，R5是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及任一式II、III、IV和V的化合物 或其药学可接受的盐，其中R4a是C1-6-烷基，其任选被C1-6烷氧基、卤素 或羟基取代。在该实施方案的一个方面中，R4a是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及任一式II、III、IV和V的化合物， 其中-CH(R4a)-手性中心上的立体化学是(S)。在另一个实施方案中，本发明 涉及式II、III、IV和V的化合物，其中-CH(R4a)-手性中心上的立体化学 是(R)。
在另一个实施方案中，本发明的一些化合物相对于11-β羟化酶 (CYP11B1)对醛固酮合酶(CYP11B2)具有选择性。
在另一个实施方案中，n、R1、R2、R3、R4、R5基团是如下实施例部 分中的n、R1、R2、R3、R4、R5基团所定义的那些基团。
在另一个实施方案中，本发明的各化合物是如下实施例部分中举出的 那些化合物或其药学可接受的盐。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是在原子排列和构型 方面不同的不同化合物。本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是 指本发明给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括 几何异构体。应当清楚的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因 此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对 映异构体”是一对彼此为非重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体1∶1 的混合物是一种“外消旋”混合物。在适宜的情况中用该术语来命名一种外 消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是彼此不成 镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来 指定的。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳上的立体化学可以用R或 S来指定。根据其在钠D线波长下对平面偏振光的旋转方向(右旋或左旋)， 其绝对构型未知的已拆分化合物可以被指定为(+)或(-)。本文所述的一些化 合物包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生一些对映异构体、非对 映异构体和其他立体异构形式，这些形式可根据绝对立体化学以(R)-或(S) 形式进行定义。本发明意指包括所有该类可能的异构体，包括外消旋混合 物、光学纯的形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手 性合成子或手性试剂来进行制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果该 化合物包含双键，则其取代基可以是E或Z构型。如果该化合物包含被二 取代的环烷基，则该环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有 的互变异构形式。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或富含对 映体的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在一些实施方案中，每个 不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映 体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体 过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，则在带 有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、 阻转异构体、互变体之一或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式) 异构体、非对映异构体、光学异构体(旋光异构体)、外消旋物或其混合物。
基于组成的理化差异，例如，可以通过色谱法和/或分级结晶将任意得 到的异构体混合物分离成纯或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构 体、外消旋物。
例如，可以通过公知方法、通过分离使用旋光酸或碱得到的非对映异 构体盐并且释放旋光酸或碱性化合物将任意得到的终产物或中间体的外消 旋物拆分成旋光异构体。特别地，由此可以将碱性部分用于例如通过分级 结晶用旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′- 对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐将本发明的 化合物拆分成其旋光异构体。还可以通过手性色谱法例如高压液相色谱法 (HPLC)、使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”指保持本发明化合物的生物有效性 和特性、且典型地无生物学、否则就是不期望的特性的盐。在许多情况中， 本发明的化合物能够通过例如存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形 成酸式盐和/或碱式盐。
药学可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天 冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫 酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬 酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖醛酸盐、 马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基 硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲 酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸 盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸 盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、 丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、 乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学可接受的碱加成的盐可以与无机 碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。 在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特 别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类包括天然存 在的取代的胺类、环胺类、碱性阳离子交换树脂等。一些有机胺类包括异 丙基胺、苄星青霉素、cholinate、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、 哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学可接受的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常 规化学方法合成。一般而言，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸形式 与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、 碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与适合的酸反应制备。 这种反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般而言，如果 切实可行，则非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的应用 是期望的。另外的适合的盐的清单可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton， Pa.，(1985)和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中 找到。
本文给出的任意式还预以表示所述化合物的未标记的形式和同位素标 记的形式。例如，在本文任意式中“H”表示的任意氢预以表示氢的所有同 位素形式(例如1H、2H或D、3H)；在本文任意式中“C”表示的任意碳预以 表示碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；在本文任意式中“N”表示 的任意氮预以表示氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。本发明中包括的 其他同位素的实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、 32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物， 例如存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。在一个实施方案中， 本文式中的原子以其天然丰度存在。在另一个实施方案中，一个或多个氢 原子可以富含2H；或/和一个或多个碳原子可以富含11C、13C或14C；或/ 和一个或多个氮可以富含14N。这种同位素标记的化合物用于代谢研究(使 用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电 子发射断层摄影术(PET)或单光子发射型计算机体层摄影(SPECT)，包括药 物或底物组织分布测定或在患者中的放射性治疗。特别地，18F或标记的化 合物对PET或SPECT研究特别理想。一般可以通过进行下述方案或实施 例和制备中的方法、通过用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标 记的试剂制备本发明同位素标记的化合物及其前体药物。
此外，富含重同位素，特别是氘(即2H或D)因较大的代谢稳定性可以 提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。 应理解本文上下文中的氘被视为式I、II、III、IV或V化合物的取代基。 这种重同位素、特别是氘的浓度可以根据同位素富集因子确定。本文所用 的术语″同位素富集因子″指同位素丰度与具体同位素天然丰度之比。如果 本发明化合物上的取代基表示为氘，则这种化合物对每种命名为氘原子具 有的同位素富集因子至少为3500(在每一命名的氘原子上有52.5％氘掺 入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％ 氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3 (95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少 6633.3(99.5％氘掺入)。
式I、II、III、IV或V富含同位素的化合物一般可以通过本领域技术 人员公知的常规技术或通过与附带实施例和制备中所述类似的方法、使用 适合的富含同位素的试剂替代预先使用的不富含同位素的试剂制备。
本发明的药学可接受的溶剂合物包括这样的化合物，其中结晶溶剂可 以被例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO同位素取代。
本发明的化合物即包含能够起氢键供体和/或受体作用的式I、II、III、 IV或V的化合物能够与适合的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以 由式I、II、III、IV或V的化合物通过已知的共结晶形成方法制备。这种 方法包括研磨、加热、共升华、共熔或使式I-V的化合物在溶液中在结 晶条件下接触共结晶形成剂和分离由此形成的共结晶。适合的共结晶形成 剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式I、 II、III、IV或V的化合物的共结晶。
如本文所用，术语“药学可接受的载体”包括任意和所有的溶剂、分散 介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌 剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋 形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，正如本 领域普通技术人员已知的那样(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司，1990，第1289-1329页)。除了任意 常规载体与活性成分不相容的情况外，还要考虑其在治疗或药物组合物中 的应用。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学反应 例如降低或抑制酶或蛋白质活性的或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓 疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中， 术语“治疗有效量”指当给个体施用时，对于下列情况有效的本发明化合物 的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)醛固酮合酶和/或CYP11B1 介导的或(ii)与醛固酮合酶和/或CYP11B1活性相关的或(iii)以醛固酮合酶 和/或CYP11B1异常活性为特征的病症或障碍或疾病；或(2)降低或抑制醛 固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶和/或 CYP11B1的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如 下本发明化合物的量：当施用至细胞或组织或非细胞生物材料或介质时， 其可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性或者至 少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物典型地是哺乳动物，例如灵 长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、 鸟类等。在一些优选的实施方案中，所述个体是灵长类。在其他实施方案 中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定病症、症状或障碍或疾病， 或显著降低生物学活性的基础活性或进程。
本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善 该疾病或障碍(即，减缓或阻止或降低疾病的发展或至少其一种临床症状)。 在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数(包括那些 患者不能辨别的参数)。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如 稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者同时在身体和生理上 调控所述疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述 疾病或障碍的开始或发展或进行。
本文所用的“有治疗需要”的个体是条件为这种个体可以从这种治疗中 得到生物学、医学或生活质量的有益性。
除非在本文中表明或者在上下文中清楚作出相反说明，否则本文所用 的术语“一个”、“一种”和″该”在本发明上下文(尤其是在权利要求书)中所 用的类似术语被解释为覆盖单数和复数。
除非在本文中进行说明或者在上下文中清楚作出相反说明，否则本文 所述的所有方法都可以以任何适宜的次序进行。本文所用的任何和所有实 例或典型的措辞(例如“如”)仅仅是为了更好地示例本发明并且并不构成对 所要保护的本发明范围的限制。
本发明的化合物以游离形式、作为其盐或作为其前体药物衍生物得到。
当同一分子上存在碱性基团和酸性基团时，本发明的化合物还可以形 成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明化合物的前体药物，所述的前体药物在体内可 转化为本发明的化合物。前体药物是活性或无活性的化合物，在将其给予 个体施用后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明的 化合物。在制备和使用前体药物中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人 员众所周知的。前体药物在概念上可以被分成非专有的两类：生物前体前 体药物和载体前体药物。参见The Practice of Medicinal Chemistry，Ch. 31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物 前体前体药物是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的 化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂解被转化为活性形 式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前体药物是含有转运部分例如增强摄取和/或对作用部位的定位 递送的转运部分的药物化合物。对于这种载体前体药物，希望药物部分和 转运部分之间的连接是共价键，前体药物是无活性的或者比药物化合物的 活性低，并且任何被释放的转运部分就可接受性而言是无毒的。对于其中 转运部分用于促进摄取的前体药物而言，转运部分的释放通常应该是迅速 的。在其他情况中，希望利用可提供缓慢释放的部分例如一些聚合物或者 其他部分如环糊精。载体前体药物可以例如用于改善一种或多种以下性质： 增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高部位特异性、降低毒性和不 良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生 理化学性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性 部分的羧酸)将羟基酯化或或(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部 分的醇，例如脂族醇类)酯化羧酸基团来增加亲脂性。
典型的前体药物例如游离羧酸的酯以及硫醇的S-酰基衍生物和醇和酚 的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。适宜的前体药物是在 生理条件下通过溶剂解可转化为母体羧酸的药学可接受的酯衍生物，例如 低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷 基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷 基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级 烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯等本领域中常规使用的类似的酯衍生物。此 外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，这些衍生物在体 内被酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503 (1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物也被 N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier (1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼 尼西碱异羟肟酸前体药物、其制备和用途。
此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式得到，或者 包含用于其结晶的其他溶剂。
一般合成方面：
本文范围内，除非上下文中另有指示，否则仅易于除去的并非本发明 化合物特别期望的终产物的成分的基团命名为″保护基″。用这种保护基保 护官能团、保护基及其裂解反应描述在例如标准参考书中，例如J.F.W. McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press， London和New York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，Wiley，New York 1999中。
可以按照本身公知的方式制备具有至少一个成盐基团的本发明化合物 的盐。例如，可以通过用金属化合物例如适合的有机羧酸的碱金属盐例如 2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物例如相应的氢氧化物、 碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠 或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适合的有机胺处理化合物形成具有酸 性基团的本发明化合物的盐，其中使用化学计算量或仅使用少量过量的成 盐剂。例如，通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物以常规方式得 到本发明化合物的酸加成的盐。例如，可以通过用弱碱中和盐例如酸加成 的盐至等电点或通过用离子交换剂处理形成包含酸和碱式盐形成基团的本 发明化合物的内盐。
可以按照常规方式将盐转化成游离化合物；例如，可以通过用适合的 酸处理转化金属和铵盐，例如，通过用适合的碱试剂处理转化酸加成的盐。
可以按照本身公知的方式将本发明可得到的异构体的混合物转化成各 个异构体；例如，可以通过分配在多相性溶剂混合物之间、重结晶和/或色 谱分离例如用硅胶或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法分离非对映异 构体，并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂形成盐并且通过分级结晶和 通过使用旋光柱材料的色谱法分离由此可得到的非对映异构体的混合物分 离外消旋物。
可以根据标准方法，例如使用色谱法、分布法、(重)结晶等对中间体 和终产物进行后处理和/或纯化。
下列情况一般适用于上下文中举出的所有方法。
上述举出的所有方法步骤可以在本身公知的反应条件下进行，包括那 些特别举出的，在没有或在溶剂或稀释剂的存在下，包括，例如对所用试 剂而言是惰性的溶剂或稀释剂，在没有或有催化剂、缩合试剂或中和试剂 的存在下，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂，例如H+形式(视反应和/ 或反应剂的性质而定)，在降温、常温或升温下，例如在约-100℃-约190 ℃温度，包括，例如约-80℃-约150℃，例如在-80--60℃，在室温， 在-20-40℃或在回流温度，在大气压下或在密闭容器中，如果适合，在 压力下，和/或在惰性气体气氛中，例如在氩气或氮气气氛中。
可以例如按照与″另外的方法步骤″中所述方法类似的方式将在所有 反应阶段形成的异构体混合物分离成各个异构体，例如非对映异构体或对 映体，或分离成任意异构体的期望的混合物，例如外消旋物或非对映异构 体的混合物。
除非在本说明书的方法中另有指示，否则可以选择适合于任意特定反 应的那些溶剂，包括那些特别举出的或例如水、酯类例如低级烷基-低级烷 酸酯类例如乙酸乙酯；醚类，例如脂族醚类，例如乙醚或环醚类，例如四 氢呋喃或二噁烷；液体芳香烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇 或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺 类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或 N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级烷酸酐类，例如乙酐；环状、线 性或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或那些溶剂的混 合物，例如水溶液。这种溶剂混合物还可以用于后处理，例如通过色谱法 或分配。
还可以得到水合物形式的化合物，包括其盐，或例如其结晶可以包括 用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
本发明还涉及这样形式的方法，其中在该方法任意阶段上作为中间体 可得到的化合物用作原料且进行其余步骤，或其中原料在反应条件下形成 或以衍生物的形式使用，例如被保护形式或盐形式，或可通过根据本发明 的方法得到的化合物在该方法的条件下生产并且在原位进一步加工。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水 剂、溶剂和催化剂是商购的或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方 法生产(Houben-Weyl第4版1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme， Volume 21)。
可以使用下列方案、实施例并且通过使用公认的技术合成本发明的化 合物。本文所述的所有化合物作为化合物包括在本发明中。可以根据方案 1-3中所述的方法的至少一种合成本发明的化合物。
方案1描述了式(I)化合物的一般合成途径：3-溴吡啶(a)在碱(例如 LDA)的存在下进行金属化，然后用羰基化合物(b)处理，生成醇(c)。使用 标准Suzuki偶合条件使醇c进行与不同硼酸或酯类(e)的偶合反应，生成期 望的式I的化合物。或者，使3-溴吡啶(a)金属化，用酰氯(例如R3C(O)Cl) 或酸酐类俘获阴离子，生成相应的羰基化合物(f)。然后使酮(f)进行与硼酸 或酯(e)的Suzuki偶合，生成中间体(g)。中间体(g)进行与亲核体R1M(例 如R1M是氢化物、格丽雅试剂、有机锂试剂、有机锌试剂或气体有机金属 试剂)进行亲核加成，生成期望的式I的化合物。
方案1
硼酸或酯类(e)，其中R是H或烷基，是商购的或可以使用Miyaura 硼酸化条件由相应的卤化物或三氟甲磺酸盐(d)(例如X是Br、I、OTf)制 备。
此外，可以用n-BuLi和三甲基硼酸盐处理任选取代的苯并呋喃，然后 用HCl水解，生成苯并呋喃-2-基硼酸。
方案2示例式I或II化合物的合成，其中R3是H。
方案2
用n-BuLi和DMF处理3-溴吡啶，生成醛(h)。然后使用标准Suzuki 偶合条件使中间体(h)进行如方案1中所述的与硼酸或酯(e)的偶合反应，生 成式I或II的化合物。或者，可以使用还原剂例如NaBH4还原醛(h)，生 成式I或II的化合物，其中R4是H。
方案3示例式I或II化合物的合成，其中A是苯并噻唑基、苯并咪唑 基或苯并噁唑基。
方案3
在碱(例如LDA)的存在下使3-溴吡啶(a)进行金属化，然后用DMF处 理，生成醛，然后通过用三乙基甲酸盐处理保护，生成中间体(j)。然后用 n-BuLi处理中间体(j)，然后添加DMF，生成醛(k)。然后使醛(k)进行与不 同试剂(m)缩合，其中Y和W独立地是N、NH、N-甲基、O或S，生成中 间体(n)。使醛脱保护后，通过公知方法操作醛(例如如上所述的R4M亲核 加成或用NaBH4还原醛)，得到期望的式I或II的化合物，其中A是苯并 噻唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。
本发明还包括本发明方法的任意变化形式，其中在其任意阶段得到的 中间体产物用作原料且进行其余步骤，或其中原料在原位在反应条件下形 成或其中反应成分以其盐或光学纯对映体的形式使用。
还可以根据本领域技术人员一般公知的方法将本发明的化合物和中间 体彼此转化。
在另一方面，本发明提供了一种包含本发明化合物或其药学可接受的 盐和药学可接受的载体的药物组合物。该药物组合物可以被配制为用于特 定施用途径如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物 组合物可以被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、 粉剂或栓剂)或者可以被配制成液体形式(包括、但不限于溶液、混悬液或 乳剂)。可以对该药物组合物进行常规药学操作如灭菌和/或该药物组合物 可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂，如防腐剂、稳定剂、 润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，该药物组合物是片剂或胶囊，其包含活性成分与如下成分：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘 氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇； 对于片剂而言还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还包含
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据本领域中已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
用于口服施用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物，为片剂、锭 剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖 浆或酏剂。用于口服应用的组合物是根据现有技术中已知的用于制备药物 组合物的任何方法来进行制备的，且该类组合物可包含一种或多种选自甜 味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供美观和适口的药物制剂。片 剂包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合到一起的活性成分。这些 赋形剂有例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠； 制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶 或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。不对片剂进行 包衣或者用已知技术对片剂进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收并 由此在长时间内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料如甘油单 硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服的制剂可以以其中将活性成分与惰 性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合到一起的硬明胶胶囊的形 式存在，或者可以以其中将活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石 蜡或橄榄油混合到一起的软明胶胶囊的形式存在。
一些可注射组合物是等渗的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪 乳液或混悬液制得的。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅剂，如防腐剂、 稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。 此外，其还可以包含其他有治疗价值的物质。所述组合物是根据相应地常 规的混合、制粒或包衣方法来进行制备的并且包含约0.1-75％或包含约 1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载 体。适合于透皮递送的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学 可接受的溶剂。例如，经皮装置为一种绷带形式，其包含背衬层、任选地 具有载体的包含所述化合物的储库、任选的用于在长时间内以受控和预定 的速率将所述化合物传递到宿主皮肤的控速屏障和确保该装置位于皮肤上 的部件。
用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液、混悬液、 软膏、霜剂、凝胶或可雾化的制剂，例如，用于通过气雾剂进行传递的制 剂等。这种局部传递系统特别适于皮肤应用，例如，用于治疗皮肤癌，例 如，用于日霜、洗剂、喷雾等中进行预防应用。因此，其特别适用于本领 域众所周知的局部制剂(包括化妆品制剂)中。这种制剂可包含增溶剂、稳 定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内施用。它们可以便利地以 干粉形式(单独的，作为混合物，例如与乳糖或混合成分颗粒例如与磷脂类 的干燥掺合物)从干粉吸入器中递送或以气雾喷雾器形式从加压容器、泵、 喷雾器、喷洒器或雾化器中递送，其中使用或不使用适合的抛射剂。
本发明还提供了无水药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发 明化合物，这是因为水可以有利于一些化合物降解。
可以使用无水或包含低湿度的成分和低湿度或低湿度条件制备本发明 的无水药物组合物和剂型。可以制备无水药物组合物并且贮存，使得其无 水特性得以维持。因此，使用防止接触水的材料包装无水组合物，使得它 们可以包括在适合的配方药盒中。适合的包装材料的实例包括、但不限于 密封的箔、塑料、单位剂量容器(例加小瓶)、泡罩包和条包。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低分解本发 明化合物作为活性成分的比例的活性剂。这种活性剂在本文中称作″稳定 剂”，其包括、但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或药学可接受的盐形式的任一式I-V的化合物显示有价值 的药理学特性，例如醛固酮合酶和/或CYP11B1调节特性，例如在作为如下 部分提供的体外和体内试验中所示的，且由此指示用于疗法。
本发明的化合物可以用于治疗选自如下的适应征：低血钾症、高血压、 Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、 肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功 能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、 血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感 受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张 期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、 心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管 纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性损伤、血管损害、心肌梗塞、左心 室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤 维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异位促肾上腺皮质激素综 合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney 综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因脱瘾综合征、 创伤后应激综合征、中风后认知缺损、皮质醇诱导的盐皮质素过量。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式I-V的化合物或其药学 可接受的盐在疗法中的用途。在另一个实施方案中，所述疗法选自通过抑 制醛固酮合酶和/或CYP11B1改善的疾病。在另一个实施方案中，所述疾 病选自上述举出的清单，适合的是低血钾症、高血压、充血性心力衰竭、 心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、 肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、纤维化例如心脏 或心肌的纤维化和高血压和内皮功能障碍后的重塑，更适合的是充血性心 力衰竭、心脏纤维化或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制醛固酮合酶和/或 CYP11B1改善的疾病的方法，包括施用治疗可接受量的任一式I-V的化 合物。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述举出的清单，适合的是低 血钾症、高血压、充血性心力衰竭、心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、 再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、 胶原蛋白形成增加、纤维化例如心脏或心肌性纤维化和高血压和内皮功能 障碍后的重塑，更适合的是充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、 高血压或室性心律失常。
本发明的药物组合物或组合可以为对约50-70kg的个体约0.01-500 mg活性成分或约0.01-250mg或约0.01-150mg或约0.01-100mg或约 0.01-50mg活性成分的单位剂型。化合物、其药物组合物或其组合的治疗 有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄、个体情况、所治疗的障碍或疾 病或其严重性。本领域的医师、临床医师或兽医易于确定预防、治疗或抑 制所述障碍或疾病进展所必不可少的活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴子或分离的其器官、组 织和制备物的体外和体内试验可证实上述剂量特性。本发明的化合物可以 在体外以溶液形式应用，例如水溶液；和在体内通过肠、胃肠外、有利地 通过静脉内应用，例如作为混悬液或水溶液形式。体外剂量可以在约10-3摩尔-10-9摩尔浓度。体内治疗有效量可以在根据施用途径的不同而改变， 在约0.0001-500mg/kg或约0.0001-100mg/kg或约0.0003-10mg/kg的范 围。
可以通过下列体外和体内方法评价本发明化合物的活性。
可以通过如下所述的体外方法和/或通过下列本领域充分描述的体外 和体内方法评价本发明化合物的活性。参见Fieber，A等人(2005)， “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage，”Circulation，111：3087-3094。
特别地，可以通过下列测定法测定醛固酮合酶抑制活性。
人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系获自美国模式培养物保藏中心 (American Type Culture Collection)(Manassas，VA)。胰岛素/转铁蛋白/硒 (ITS)-A补体(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌剂(100x)和胎牛血清(FBS) 购自Invitrogen(Carlsbad，CA)。抗-小鼠PVT闪烁迫近测定(SPA)珠和 NBS 96-孔培养板分别获自GE Health Sciences(Piscataway，NJ)和 Corning(Acton，MA)。固相黑色96-孔平底培养板购自Costar(Corning， NY)。醛固酮和血管紧张素(Ang II)购自Sigma(St.Louis，MO)。 D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮获自PerkinElmer(Boston，MA)。Nu-血清是BD Biosciences(Franklin Lakes，NJ)的产品。
就体外醛固酮活性测定而言，将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以 25,000细胞/孔的密度接种NBS 96-孔培养板的100μl生长培养基中，所述 培养基包含补充了10％FCS、2.5％Nu-血清、1μgITS/ml和1x抗生素/ 抗真菌剂的DMEM/F12。在37℃、5％CO2/95％空气气氛中培养3天后 改变培养基。在第2天，用100μl磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗细胞，在37℃ 与包含1μM Ang II和不同浓度化合物的100μl处理培养基一起温育24 hr，一式四份。在温育结束时，从每个孔中抽取50μl培养基用于通过SPA、 使用小鼠抗-醛固酮单克隆抗体测定醛固酮产生。
还可以使用96-孔培养板格式进行醛固酮活性测定。在室温将每一测试 样品与0.02μCi D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮和0.3μg抗-醛固酮抗体一起在200 μl总体积中包含0.1％Triton X-100、0.1％胎牛血清和12％甘油的PBS中 温育1hr。然后将抗小鼠PVT SPA珠(50μl)加入到各孔中，在室温温育过 夜，然后用Microbeta平板计数器计数。通过与使用已知量的激素生成的 标准曲线比较计算每一样品中醛固酮的量。
通过下列测定法测定CYP11B1的体外抑制活性。
细胞系NCI-H295R最初分离自肾上腺皮质癌并且已经在文献中通过 可刺激的分泌类固醇激素和在类固醇生成所必需的酶的存在下进行了表 征。因此，NCI-H295R细胞具有CYP11B1(类固醇11β-羟化酶)。这些 细胞显示区域未分化的人胎儿肾上腺皮质细胞的生理学特性，然而，它们 具有产生类固醇激素的能力，这些类固醇激素在成年人肾上腺皮质中的三 个表型可区别的区域中形成。
使NCI-H295R细胞(美国模式培养物保藏中心，ATCC，Rockville，MD， USA)生长在37℃和95％空气-5％二氧化碳气氛中的75cm2细胞培养容器 中补充了Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，France)、 胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，Franklin lakes，NJ，USA)和抗生素的Dulbeoco改进的Eagle′Ham F-12培养基 (DME/F12)中。随后为集落形成将细胞转入24-孔温育容器。将它们在目前 补充了0.1％胎牛血清而不是Ultroser SF的DME/F12培养基中培养24小 时。通过在补充了0.1％胎牛血清和测试化合物的在细胞刺激剂的存在下或 没有细胞刺激剂的存在下的DME/F12培养基中培养细胞72小时启动实 验。将测试物质以0.2纳摩尔-20毫摩尔的浓度范围加入。可以使用的细 胞刺激剂是血管紧张素11(1D或100纳摩尔)、钾离子(16毫摩尔)、福司柯 林(10微摩尔)或两种刺激剂的组合。
可以通过商购的特异性单克隆抗体在放射性免疫测定中根据制造商的 说明检测和定量分泌入培养基的醛固酮、皮质醇、皮质酮和雌二醇/雌酮。
抑制一些类固醇释放可以用作加入的测试化合物对相应酶抑制的测量 值。通过表征为IC50的抑制图计算化合物对酶活性的剂量依赖性抑制。
根据单一线性回归分析确定活性测试化合物的IC50值，以构建无需 数据加权的抑制图。通过使用最小二乘法使4-参数逻辑函数与原始数据点 拟合计算抑制图。4-参数逻辑函数方程计算如下：Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+ a，其中：a＝最小数据水平，b＝梯度。Ic＝ICED。d＝最大数据水平， x＝抑制剂浓度。
醛固酮产生的抑制活性还可以表示为指定浓度下(例如在1μM下的％ 抑制)的抑制百分比(％抑制)，其为当用指定浓度的本发明化合物(例如1μ M的浓度)处理细胞时的醛固酮水平，与之相对的，当细胞不含本发明的化 合物时的醛固酮的分泌：
％醛固酮产生抑制＝[(Y-X)/Y]x100
其中X是用任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐处理细胞时的醛固 酮水平；Y是当细胞不含任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐时的醛 固酮水平。
CYP11B1产生的抑制活性还可以表示为指定浓度下(例如在1μM下 的％抑制)的抑制百分比(％抑制)，当用指定浓度的本发明化合物(例如1μ M的浓度)处理细胞时的皮质醇水平，与之相对的，当细胞不含本发明的化 合物时的皮质醇的分泌。
％皮质醇产生抑制＝[(Y’-X’)/Y’]x100
其中X’是用任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐处理细胞时的皮质 醇水平；Y’是当细胞不含任一式I-V的化合物时的皮质醇水平。
使用如上所述的测定CYP11B1(皮质醇)和CYP11B2(醛固酮)的试验测 定法，本发明的化合物显示如下提供的表1中所示的抑制效力。
表1化合物的抑制活性
可以将本发明的化合物或其药学可接受的盐在一种或多种另外的治疗 剂同时或在其之前或之后施用。可以通过相同或不同的施用途径分别或在 其他活性剂相同的药物组合物中共同施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含任一式I-V的化合物或其药 学可接受的盐和至少一种另外的治疗剂的产品，其作为联用制剂用于同时、 分别或依次用于疗法。在一个实施方案中，所述疗法是治疗醛固酮合酶和/ 或CYP11B1介导的疾病或病症。作为联用制剂提供的产品包括包含任一 式I-V的化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗剂的组合物，它们在 同一药物组合物中，或包含任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐和 另外的治疗剂的产品为单独的形式，例如药盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含任一式I-V的化合物或其药 学可接受的盐和另一种治疗剂的药物组合物。任选该药物组合物可以包含 如上所述的药学可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或多种单独的药 物组合物，其中至少一种包含任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐。 在一个实施方案中，该药盒包含用于单独保存所述组合物的装置，例如容 器、分开的瓶或分开的箔袋。这种药盒的实例是泡罩包，典型地用于包装 片剂、胶囊等。
本发明的药盒可以用于施用不同剂型，例如口服和胃肠外，用于在不 同间隔施用不同剂量的单独的组合物或用于彼此逐步增高单独组合物的剂 量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的联合疗法中，本发明的化合物和另一种治疗剂可以由相同 或不同制造商制备和/或配制。此外，可以将本发明的化合物或其药学可接 受的盐和另一种治疗剂共同用于联合疗法：(i)在临床医师开据联用产品前 (例如在包含本发明的化合物和另一种治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在施用 前不久由临床医师自身(或在临床医师的指导下)；(iii)由患者自身，例如 在依次施用本发明化合物和另一种治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐在治 疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的用途，其中制备与另 一种治疗剂一起施用的药物。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗醛固酮 合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的用途，其中与任一式I-V的 化合物或其药学可接受的盐一起施用所述的药物。
本发明还提供了用于治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病 症的方法中的任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐，其中制备与另 一种治疗剂一起施用的任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐。本发 明还提供了在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中 的另一种治疗剂，其中制备与任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐 一起施用的另一种治疗剂。本发明还提供了治疗醛固酮合酶和/或 CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的任一式I-V的化合物或其药学可 接受的盐，其中将另一种治疗剂与任一式I-V的化合物或其药学可接受 的盐一起施用。本发明还提供了在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的 疾病或病症的方法中的另一种治疗剂，其中所述的其他的治疗剂与任一式 I-V的化合物或其药学可接受的盐一起施用。
本发明还提供了任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐在治疗醛 固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的用途，其中患者预先已经 (例如在24小时内)用另一种治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另一种治 疗剂在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的用途，其中 患者预先已经(例如在24小时内)用任一式I-V的化合物或其药学可接受 的盐进行了治疗。
在一个实施方案中，另一种治疗剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、 血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞 剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内 皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、 减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂或CETP抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及方法，其中将本发明的化 合物(例如任一式I-V的化合物，否则是本文另外描述的化合物)与第二种 活性剂联合施用。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括共同施用本发明的化合物(例 如任一式I-V的化合物，否则是本文另外描述的化合物)与第二种活性剂 或治疗，首先施用本发明的化合物，然后施用第二种活性剂或治疗；和首 先施用第二种活性剂或治疗，然后施用本发明的化合物。
术语“第二种活性剂”包括本领域已知用于治疗、预防或减轻本文所述 疾病或障碍症状的任意活性剂，例如与障碍相关的醛固酮合酶，例如低血 钾症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬 化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、 高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、 脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能 障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心 律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒 张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝 死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性损伤、血管损害、 心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增 厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。此外，第二种活性剂可以是在与本发明化 合物联合施用时有益于患者的任意活性剂。
第二种活性剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II 受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重 血管紧张素转化酶伸性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮缩血管肽拮抗 剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥药、醛固酮 受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂和CETP抑制剂。
血管紧张素II受体拮抗剂或其药学可接受的盐应理解为结合血管紧张 素II受体的AT1-受体亚型、但不导致该受体活化的活性成分。作为抑制 AT1受体的结果，这些拮抗剂例如可以用作抗高血压药或用于治疗充血性 心力衰竭。
AT1受体拮抗剂类包含具有不同结构特征的化合物，特别优选非-肽 类。例如，举出的有选自缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝 沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦的化合物、具有下式的具有E-1477 名称的化合物
具有下式的具有SC-52458名称的化合物
和具有下式的具有ZD-8731名称的化合物
或在每种情况中的其药学可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经市售的那些活性剂，最优选的是缬沙坦 或其药学可接受的盐。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称作β-羟基-β-甲基戊二酰-辅-酶 -A还原酶抑制剂)包括可以用于降低血液中的脂质包括胆固醇水平的活性 剂。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢美伐 他汀、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他 汀、rivastatin、辛伐他汀和velostatin或其药学可接受的盐。
术语“ACE-抑制剂”(也称作血管紧张素转化酶抑制剂)包括中断血管 紧张素I酶降解成血管紧张素II的分子。这种化合物可以用于调节血压和 用于治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、 卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、enaprilat、福辛 普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、 螺普利、替莫普利和群多普利或其药学可接受的盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHP)和非-DHP(例如地 尔硫卓-类和维拉帕米-类CCB)。实例包括氨氯地平、非洛地平、ryosidine、 伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫 地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，优选非-DHP的代表选自氟桂利 嗪、心可定、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻 帕米和维拉帕米或其药学可接受的盐。CCB可以用作抗高血压药、抗心绞 痛药或抗心律失常药。
术语“双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂”包 括奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate或其药学可接受的 盐。
术语“内皮缩血管肽拮抗剂”包括波生坦(参照EP 526708A)、替唑生坦 (参照WO 96/19459)或其药学可接受的盐。
术语“肾素抑制剂”包括：地替吉仑(化学名： [1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基l-L- 苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲 基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨二酰胺)；特拉吉仑 (化学名：[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲 基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱酰胺)；阿利吉仑 (化学名：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基)-4-羟基 -7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和 占吉仑(化学名：[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基 -5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]- 氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐，或Speedel研发的SPP630、SPP635和 SPP800或式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
或其药学可接受的盐。
如果没有具体定义，则术语“阿利吉仑”应理解为游离碱及其盐，尤其 是其药学可接受的盐，最优选其半富马酸盐。
术语“利尿药”包括噻唑衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、 methylclothiazide和氯噻酮)。
术语“ApoA-I模拟物”包括D4F肽类(例如式 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病剂”包括促进胰岛素从胰腺β-细胞中分泌的胰岛素分 泌促进剂。实例包括双胍衍生物(例如二甲双胍)、磺酰脲类(SU)(例如甲苯 磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]- 苯磺酰胺(glycopyramide)、格列本脲(glyburide)、格列齐特、1-丁基-3-甲 基脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、 glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和tolylcyclamide) 或其药学可接受的盐。其他实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如那格列奈 [N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP 196222和EP 526171) )；
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧 代乙基}苯甲酸](参见EP 589874，EP 147850A2，特别是61页上的实施例 11和EP 207331A1)；二水合(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰 基)-丙酸钙(例如米格列奈(参见EP 507534))；和格列美脲(参见EP 31058)。 其他实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责使GLP-1失活。更具体地，DPP-IV生成GLP-1受体拮 抗剂且由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要 刺激剂并且对葡萄糖处置具有直接有益效果。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽的物质。DPP-IV抑制剂在每种情 况中一般和特别地公开在例如WO 98/19998、DE 19616486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中，在每种情况中，特别地公开在化合物权利要 求和制备实施例的终产物中，将终产物、药物制剂和权利要求的主题引入 本申请作为对这些公开文献的参考。优选的是具体分别公开在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素蛋白，其由例如W.E.Schmidt等人描述在 Diabetologia，28，1985，704-707和US 5,705,483中。
术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特 别在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov 等人J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开。其他实例包括：GLP-1(7-37)， 在该化合物中，Arg36的羧基末端酰胺官能团被GLP-1(7-36)NH2分子及其 变体和类似物的第37位的Gly替代，包括GLN9-GLP-1(7-37)、 D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)， 特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、 THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特 别优选Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中所述的GLP激动剂类 似物毒蜥外泌肽-4。
定义“抗糖尿病剂”还包括胰岛素敏感度促进剂，其恢复受损的胰岛素 受体功能以减轻胰岛素抗性且由此增强胰岛素敏感度。实例包括降血糖药 噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮，(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡 喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑 基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环 己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基) 乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- 噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)- 噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷 (YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷 -2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二 酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二 酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯 苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡 啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙 基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二 氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷 -2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮 (MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和 5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺 (KRP297))。
另外的抗糖尿病剂包括胰岛素信号传导途径调节剂，如蛋白酪氨酸磷 酸酶(PTPases)抑制剂、抗糖尿病小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷 酸酰胺转移酶抑制剂(GFAT)；影响失调的肝葡萄糖生成的化合物，如葡糖 -6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-Bpase)抑制剂、糖原 磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰 岛素；GSK-3抑制剂；视黄醇类X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解 偶联蛋白(UCP)激动剂；非-格列酮类PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ 激动剂；包含钒的抗糖尿病化合物；肠降血糖素，如胰高血糖素-样肽 -1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾 上腺素能拮抗剂；及其药学可接受的盐。
术语“减肥药”包括脂酶抑制剂(例如奥利司他)和食欲抑制剂(例如西 布曲明和芬特明)。
术语“醛固酮受体阻滞剂”包括螺内酯和依普利酮。
术语“内皮素受体阻滞剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固 醇酯类和甘油三酯类从HDL转运至LDL和VLDL的化合物。这种CETP 抑制活性易于由本领域技术人员根据标准测定法测定(例如美国专利 US6,140,343)。实例包括：美国专利US6,140,343和美国专利US 6,197,786 中公开的化合物(例如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨 基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(torcetrapib)；美国专 利US6,723,752中公开的化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯 基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；美国专 利申请顺序号US10/807,838中公开的化合物；美国专利US5,512,548中公 开的多肽衍生物；J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem. Lett.；6：1951-1954(1996)中分别公开的玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸盐的 胆固醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、 WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的 任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载 体。
在一个实施方案中，本发明提供了组合，特别是药物组合，其包含治 疗有效量的任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种选自 HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化 酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链 内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、 ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻 滞剂或CETP抑制剂的治疗活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了调节个体醛固酮合酶和/或CYP11B1 活性的方法，其中该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的任一式I-V 的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体醛固酮合酶和/或CYP11B1 介导的障碍或疾病的方法，其中该方法包括施用治疗有效量的任一式I-V 的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的 个体障碍或疾病的治疗方法，其中所述障碍或疾病选自低血钾症、高血压、 Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、 肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功 能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、 血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感 受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张 期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、 心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管 纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性损伤、血管损害、心肌梗塞、左心 室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤 维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异位促肾上腺皮质激素综 合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney 综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因脱瘾综合征、 创伤后应激综合征、中风后认知缺损、皮质醇诱导的盐皮质素过量。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了任一式I-V的化合物或其 药学可接受的盐在疗法中的用途。在另一个实施方案中，所述疗法选自通 过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1改善的疾病。在另一个实施方案中，所 述疾病选自上述举出的清单，适合的是低血钾症、高血压、充血性心力衰 竭、心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综 合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、纤维化例 如心脏或心肌的纤维化和高血压和内皮功能障碍后的重塑，更适合的是充 血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
在一个实施方案中，本发明提供了任一式I-V的化合物或其药学可接 受的盐，用作药物。
在一个实施方案中，本发明提供了任一式I-V的化合物或其药学可接 受的盐在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的障碍或疾病中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了任一式I-V的化合物或其药学可 接受的盐在制备治疗个体障碍或疾病的药物中的用途，所述的障碍或疾病 的特征在于醛固酮合酶和/或CYP11B1活性，其中所述障碍或疾病特别地 选自低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动 脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形 成增加、高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不 全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、 内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力 衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力 衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、 心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性损伤、血 管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、 内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异 位促肾上腺皮质激素综合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾 上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱 或可卡因脱瘾综合征、创伤后应激综合征、中风后认知缺损或皮质醇诱导 的盐皮质素过量。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了任一式I-V的化合物或其 药学可接受的盐在疗法中的用途。在另一个实施方案中，疗法选自通过抑 制醛固酮合酶和/或CYP11B1改善的疾病。在另一个实施方案中，所述疾 病选自上述举出的清单，适合的是低血钾症、高血压、充血性心力衰竭、 心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、 肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、纤维化例如心脏 或心肌的纤维化和高血压和内皮功能障碍后的重塑，更适合的是充血性心 力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
本发明的示例：
常用缩写：
ACN 乙腈
AIBN 2，2-偶氮双异丁腈
br 宽峰
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基
cPr 环丙基
d 双峰
dd 双峰中的双峰
DCM 二氯甲烷
DIEA 二乙基异丙基胺
DME 1，4-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
HRMS： 高分辨率质谱法
LCMS 液相色谱法和质谱法
MeOH 甲醇
MeOD 氘代甲醇
MS 质谱法
MW 微波
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
ppm 每百万中的份数
rac 外消旋物
rt或RT 室温
s 单峰
PdCl2(dppf).CH2Cl2 二氯[1，1’-芴基双(二苯基-膦)]钯(II)二氯甲烷
PdCl2(PPh3)2 氯化双(三苯膦)钯(II)
t 三重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
下列实施例预以示例本发明，但不作为对其进行限定。以摄氏度给出 温度。如果没有另外举出，则在减压、优选约15mm Hg-100mm Hg(＝ 20-133mbar)下进行全部蒸发。终产物、中间体和原料的结构通过标准分 析方法证实，例如微量分析和分光光度特征，例如MS、IR、NMR。所用 的缩写为本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的全部原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水 剂、溶剂和催化剂是商购的或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方 法生产(Houben-Weyl第4版1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme， Volume 21)。此外，可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法、如下 列实施例所示生产本发明的化合物。
实施例1：4-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈的合成
步骤1：2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷2-基)苄腈(1a)
将4-溴-2-甲基苄腈(1g，5.10mmol)、双(频哪醇)二硼(1.554g，6.12 mmol)、乙酸钾(1.001g，10.20mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.208g， 0.255mmol)在1，4-二噁烷(12.75ml)中的混合物加热至80℃持续5hr。浓 缩该混合物，通过Biotage纯化残余物(0-10％EtOAc/庚烷；SNAP50柱)， 得到化合物1，为白色固体(860mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.28(s，12H)2.38-2.52(m，3H)7.51(d，J＝7.64Hz，1H)7.55-7.64 (m，1H)7.67(s，1H)。
步骤2：4-(4-甲酰基吡啶-3-基)-2-甲基苄腈(1b)
将1a(430mg，1.769mmol)、3-溴-4-吡啶甲醛(299mg，1.608mmol)、 碳酸钠(2N水溶液，1.608mL，3.22mmol)、氯化双(三苯膦)钯(II)(28.2mg， 0.040mmol)在DMF(6.432mL)中的混合物加热至100℃持续2hrs。用饱 和NaHCO3使该混合物猝灭，用EtOAc萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤， 浓缩。通过Biotage纯化残余物(0-50％EtOAc/庚烷；25M柱)，得到化合 物1b，为白色固体(280mg，78％)。LC-MS(M+1)223.1，t＝1.28min。
步骤3：4-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈(1)
在-78℃将溴化甲基镁溶液(3M的Et2O溶液，1260μl，3.78mmol)滴加 入1b(280mg，1.260mmol)在干THF(1.3mL)中的溶液中。在2hrs过程中 将得到的混合物缓慢温至0℃。用饱和NH4Cl将该混合物猝灭，用EtOAc 萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Biotage(20-80％EtOAc/庚 烷；25S柱)纯化残余物，得到化合物3，为白色固体(129mg，43％)。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δppm 1.35(d，J＝6.44Hz，3H)2.62(s，3H)4.96(q， J＝6.44Hz，1H)7.19-7.34(m，2H)7.70(d，J＝7.89Hz，1H)7.75(d，J＝5.31 Hz，1H)8.38(s，1H)8.64(d，J＝5.31Hz，1H)。LC-MS(M+1)239.1，t＝0.88 min。
通过手性HPLC(ChiralPak OD-H，20x250mm，18mL/min，90％庚烷 10％乙醇)分离外消旋混合物3(114mg，0.478mmol)，得到1-(对映体-1)， 为白色固体(43mg)(保留时间：10.15min)和1-(对映体-2)，为白色固体(42 mg)(保留时间：12.74min)。
实施例2：6-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-萘腈的合成
步骤1：6-溴-2-萘甲酰胺(2a)
在70℃将6-溴-2-萘甲酸(2g，7.97mmol)在亚硫酰氯(13.28ml)中搅拌 16h。蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2，再浓缩。向酰氯中间体中加入氨 (7N的MeOH溶液，13.66ml，96mmol)，将该混合物在室温搅拌3h。浓缩 该反应混合物，用乙酸乙酯稀释，过滤。用乙酸乙酯冲洗固体，然后干燥。 分离标题化合物2a(1.802g，90％)，为浅褐色固体。LC-MS(M+1)251.9，t ＝1.34min。
步骤2：6-溴-2-萘腈(2b)
在0℃向在1，4-二噁烷(8.00ml)中的6-溴-2-萘甲酰胺(1g，4.00mmol) 中加入吡啶(0.647ml，8.00mmol)，然后滴加三氟乙酸酐(0.621ml，4.40 mmol)。将该反应体系在室温搅拌3h。用H2O使该混合物猝灭，用EtOAc 萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。分离标题化合物2b(653mg，70％)， 为浅褐色固体，用作下一步。
步骤3：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷2-基)-2-萘腈(2c)
将6-溴-2-萘腈2b(653mg，2.81mmol)、双(频哪醇)二硼(857mg，3.38 mmol)、乙酸钾(552mg，5.63mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(115mg， 0.141mmol)在1，4-二噁烷(9.379mL)中的混合物加热至100℃持续1hr。 浓缩该混合物，通过Biotage(0-10％EtOAc/庚烷；SNAP50柱)纯化残余物， 得到标题化合物2c(466mg，59％)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.33(s，12H)7.53(dd，J＝8.53，1.58Hz，1H)7.80(d， J＝8.27Hz，1H)7.83-7.92(m，2H)8.15(s，1H)8.32(s，1H)。
步骤4：6-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-萘腈(2)
将6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-萘腈2c(233mg， 0.835mmol)、1-(3-溴吡啶-4-基)乙醇(153mg，0.759mmol，根据Heterocyles 1993，35，151-169中所述的方法制备)、碳酸钠(2M的水溶液，0.759mL， 1.518mmol)、氯化双(三苯膦)钯(II)(26.6mg，0.038mmol)在DMF(3.035 mL)中的混合物加热至100℃持续1hr。用饱和NaHCO3溶液使该混合物 猝灭，用EtOAc萃取2次。用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。 通过Biotage(20-100％EtOAc/庚烷；25M柱)纯化残余物2次。分离47mg 外消旋标题化合物，为白色固体，然后通过手性HPLC(ChiralPak AS-H 柱，2.1x250mm，16mL/min，70％庚烷30％乙醇)分离，得到2-(对映体-1)(13 mg，6％)(保留时间：11.74min)和2-(对映体-2)(12mg，6％)(保留时间： 19.90min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(d，J＝6.3Hz，3H)， 5.28(q，J＝6.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(s， 1H)，8.39(d，J＝5.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.70(d，J＝6.2Hz，1H)。LC-MS (M+1)275.1，t＝1.06min。
实施例3：1-(3-(苯并呋喃-2-基)吡啶-4-基)乙醇的合成
将苯并呋喃-2-硼酸(178mg，1.100mmol)、1-(3-溴吡啶-4-基)乙醇(202 mg，1mmol)、碳酸钠2N水溶液(1mL，2.000mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(40.8mg，0.050mmol)在DMF(5mL)中的混合物加热至100℃持续 3hrs。用饱和NaHCO3溶液使该混合物猝灭，用EtOAc萃取2次，用硫 酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Biotage(25M柱，20-60％EtOAc/庚烷，v/v) 纯化残余物，得到标题化合物(56mg，23％)，为黄色油状物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)ppm 1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，5.53(q，J＝6.4Hz，1H)，7.03(d， J＝0.7Hz，1H)，7.31(td，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.38(td，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.54 (dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H)，7.85(d，J＝5.4Hz，1H)， 8.63(bs，1H)，8.91(bs，1H)。LC-MS(M+1)240.2，t＝1.25min。
实施例4：1-(3-氟-5-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-4-基)乙醇的合成
步骤1：1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)乙醇(4a)
在-78℃、在N2气氛中将n-BuLi(1.6M的己烷溶液)(19.60ml，31.4 mmol)滴加到二异丙基胺(4.84ml，34.0mmol)在THF(87ml)中的溶液中。 将得到的混合物温至-40℃，搅拌10min，再冷却至-78℃。在该温度下滴 加3-溴-5-氟吡啶(4.6g，26.1mmol)的5mL THF溶液。30min后，滴加乙 醛(2.95ml，52.3mmol)，将得到的混合物在-78℃搅拌30min，然后在0℃ 再搅拌30min。用饱和NH4Cl溶液使该混合物猝灭，用EtOAc萃取2次， 用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Biotage(SNAP50，0-30％AcOEt/庚烷，v/v) 纯化残余物，得到标题化合物4a(2.869g，50％)，为黄色油状物。LC-MS (M+1)221.9，t＝1.01min。
步骤2：1-(3-氟-5-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-4-基)乙醇
将6-甲氧基萘-2-基硼酸(333mg，1.650mmol)、1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基) 乙醇4a(330mg，1.5mmol)、碳酸钠(2M的水溶液，1.5mL，3.00mmol)、 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(61.2mg，0.075mmol)在DMF(6mL)中的混合 物加热至100℃持续2hrs。用饱和NaHCO3使该混合物猝灭，用EtOAc 萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Biotage(20-60％EtOAc/庚 烷；SNAP25柱)纯化残余物，得到标题化合物(227mg，51％)，为白色固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.62(dd，J＝6.7，1.0Hz，3H)，3.96(s， 3H)，4.99(q，J＝6.7Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)， 7.70(s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.48 (d，J＝2.7Hz，1H)。LC-MS(M+1)298.0，t＝1.49min。
通过手性HPLC(ChiralPak IA-H，4mL/min，90％庚烷10％乙醇， v/v)分离外消旋混合物4(220mg，0.740mmol)，得到4-(对映体-1)，为白色 固体(99mg)(保留时间：3.35min)；和化合物4-(对映体-2)，为白色固体(95 mg)(保留时间：4.78min)。
实施例5：6-(5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-萘腈的合成
将5a(230mg，0.824mmol)、1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)乙醇(199mg，0.906 mmol)、碳酸钠(2M的水溶液，0.824mL，1.648mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(33.6mg，0.041mmol)在DMF(3.296mL)中的混合物加热至100℃ 持续3hrs。用饱和NaHCO3使该混合物猝灭，用EtOAc萃取2次，用硫 酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Biotage(20-60％EtOAc/庚烷；12M柱)纯化 残余物，得到5(75mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.62(d，J＝6.6Hz，3H)，4.91(q，J＝6.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.70(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.97-8.02(m，2H)，8.31(s，1H)，8.39 (s，1H)，8.53(s，1H)。LC-MS(M+1)293.0，t＝1.39min。
通过手性HPLC(ChiralPak AS-H，21x250mm，14mL/min，60％庚烷 40％乙醇，v/v)分离外消旋混合物5，得到5-(对映体-1)，为白色固体(22mg) (保留时间：8.44min)；和5-(对映体-2)，为白色固体(16mg)(保留时间：14.49 min)。
实施例6：1-(3-氟-5-(6-氟萘-2-基)吡啶-4-基)乙醇的合成
步骤1：6-氟-2-萘甲酰氯(6a)
在80℃在压力容器中将6-氟-2-萘甲酸(2g，10.52mmol)在亚硫酰氯 (21.03ml)中搅拌4h。冷却并浓缩该混合物。干燥酰氯，用作下一步。
步骤2：2-溴-6-氟萘(6b)
将6-氟-2-萘甲酰氯(472mg，2.097mmol，39.9％收率)与AIBN(173mg， 1.052mmol)在CBrCl3(10mL)中合并。在100℃在30min内将该混合物 缓慢加入到2-巯基吡啶N-氧化物钠盐(981mg，6.58mmol)和CBrCl3(10 mL)的混合物中。添加完成后，将该混合物再搅拌15min，然后冷却。用 H2O使该混合物猝灭，用EtOAc萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。 通过Biotage(0-5％EtOAc/庚烷；SNAP25柱)纯化残余物，得到6b(472mg， 40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.34(td，J＝8.84， 2.59Hz，1H)7.49-7.57(m，1H)7.60(ddd，J＝8.78，1.96，0.69Hz，1H)7.77 (d，J＝8.84Hz，1H)7.87(dd，J＝9.09，5.56Hz，1H)8.09(d，J＝1.58Hz，1H)。
步骤3：2-(6-氟萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(6c)
按照上述实施例1的合成所述的方法(步骤1)得到化合物6c(430mg， 75％)，为白色固体。
步骤4：1-(3-氟-5-(6-氟萘-2-基)吡啶-4-基)乙醇(6d)
按照实施例5中所述的方法得到化合物6d(272mg，60％)，为白色固 体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.56(dd，J＝6.8，1.2Hz，3H)，4.91 (q，J＝6.7Hz，1H)，7.40(td，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(dd， J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.02-7.96(m，2H)，8.33(s，1H)，8.47(d， J＝3.0Hz，1H)。LC-MS(M+1)286.1，t＝1.50min。
通过HPLC(ChiralPak AS-H，21x250mm，90％庚烷10％乙醇，v/v)分 离外消旋混合物6(262mg，0.918mmol)，得到6-(对映体-1)，为白色固体 (93mg)(保留时间：5.36min)；和6-(对映体-2)，为白色固体(78mg)(保留 时间：6.63min)。
实施例7：2-(5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)苯并呋喃-5-腈(17)的合成
步骤1：5-氰基苯并呋喃-2-基硼酸(7a)
在-78℃向在THF(9.98mL)中的苯并呋喃-5-腈(500mg，3.49mmol) 中滴加n-BuLi 1.6M的己烷溶液(2.401mL，3.84mmol)。将该混合物在该 温度搅拌30min，然后滴加硼酸三甲酯(0.858mL，7.68mmol)。将该混合物 搅拌20min，然后加入HCl(2M，11.52mL，23.05mmol)。除去浴，然后搅 拌30min。向该混合物中再加入水，用EtOAc萃取3次，用硫酸镁干燥， 过滤，浓缩。然后干燥粗品7a(623mg，87％)，用作下一步。
步骤2：2-(5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)苯并呋喃-5-腈(7)
化合物7(按照实施例5中所述的方法得到243mg，43％，为白色固体)。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.70(d，J＝6.6Hz，3H)，5.28(q， J＝6.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.70-7.78(m，2H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，8.65 (s，1H)。LC-MS(M+1)283.0，t＝1.38min。
通过HPLC(ChiralPak AS-H，21x250mm，90％庚烷10％乙醇，v/v)分 离外消旋混合物7(220mg，0.779mmol)，得到(S)-2-(5-氟-4-(1-羟基乙基) 吡啶-3-基)苯并呋喃-5-腈7-(对映体-1)，为白色固体(72mg)(保留时间： 10.93min)；和(R)-2-(5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)苯并呋喃-5-腈7-(对映 体-2)，为白色固体(66mg)(保留时间：12.57min)。
实施例8：1-(3-(5-氯苯并呋喃-2-基)-5-氟吡啶-4-基)乙醇的合成
步骤1：5-氯苯并呋喃-2-基硼酸(8a)
按照实施例7步骤1中所述的方法得到化合物8a(1.427g，86％)，为 浅褐色固体。
步骤2：1-(3-(5-氯苯并呋喃-2-基)-5-氟吡啶-4-基)乙醇(8)
按照实施例5中所述的方法得到化合物8a(234mg，47％)，为白色固 体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.70(dd，J＝6.7，1.1Hz，3H)，5.30 (q，J＝6.7Hz，1H)，7.17(d，J＝0.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.57(d， J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，8.65(s，1H)。 LC-MS(M+1)292.0，t＝1.63min。
通过手性HPLC(ChiralPak AS-H，21x250mm，90％庚烷10％乙醇，v/v) 分离外消旋混合物8(225mg，0.771mmol)，得到8-(对映体-1)，为白色固 体(71mg)(保留时间：11.64min)；和8-(对映体-2)，为白色固体(56mg)(保 留时间：17.65min)。
实施例9：4-(5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈的合成
按照实施例5中所述的方法得到外消旋物9(220mg，51％)，为白色固 体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：1.52(dd，J＝6.6，0.7Hz，3H)，2.60 (s，3H)，4.80-4.83(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.44-7.45(m，1H)，7.78(d， J＝7.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.47(d，J＝2.9Hz，1H)。LC-MS(M+1)257.1，t＝ 1.33min。
通过手性HPLC(ChiralPak IA-H，4ml/min，60％庚烷40％乙醇，v/v)， 分离外消旋混合物(220mg，0.858mmol)得到9-(对映体-1)，为白色固体(39 mg)(保留时间：6.05min)；和9-(对映体-2)，为白色固体(52mg)(保留时间： 10.23min)。
实施例10：4-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈的合成
步骤1：2-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)丙-2-醇(10a)
在-78℃在N2气氛中将n-BuLi 1.6M的己烷溶液(11.25ml，18.00mmol) 滴加到二异丙基胺(2.78ml，19.50mmol)在THF(50.0ml)中的溶液中。将得 到的混合物温至-40℃，搅拌10min，再冷却至-78℃。在该温度滴加3-溴 -5-氟吡啶(2.64g，15mmol)的5mL THF溶液。30min后，滴加丙酮(3.30ml， 45.0mmol)，将得到的混合物在-78℃搅拌30min，然后在0℃再搅拌 30min。用饱和NH4Cl使该混合物猝灭，用EtOAc萃取2次，用硫酸镁干 燥，过滤，浓缩。通过Biotage(0-30％AcOEt/庚烷，SNAP50)纯化残余物， 得到10a(1.691g，48％)，为黄色油状物。LC-MS(M+1)235.9，t＝1.18min。
步骤2：4-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈(10)
按照实施例5中所述的方法得到标题化合物(80mg，25％)，为白色固 体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：1.61(d，J＝2.0Hz，6H)，2.55(s， 3H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(s，1H)， 8.40(d，J＝3.8Hz，1H)。LC-MS(M+1)271.1，t＝1.45min。
实施例11：2-(4-乙酰基-5-氟吡啶-3-基)苯并呋喃-5-腈的合成
步骤1：1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)乙酮(11a)
按照实施例10步骤1中所述的方法，但使用乙酐替代丙酮得到化合物 11a(1.356g，42％)，为黄色油状物。LC-MS(M+1)219.9，t＝1.22min。
步骤2：2-(4-乙酰基-5-氟吡啶-3-基)苯并呋喃-5-腈(11b)
按照实施例5中所述的方法得到化合物11b(75mg，27％)，为白色固 体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.65(d，J＝0.9Hz，3H)，7.45(s， 1H)，7.72(s，1H)，7.73(s，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.99(s， 1H)。LC-MS(M+1)281.1，t＝1.49min。
步骤3：2-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)苯并呋喃-5-腈(11)
在-78℃向在THF(3.57mL)中的2-(4-乙酰基-5-氟吡啶-3-基)苯并呋 喃-5-腈11b(200mg，0.714mmol)中加入溴化甲基镁(3M的Et2O溶液，0.714 mL，2.142mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1hr，然后在0℃搅拌1hr。 用饱和NH4Cl使该混合物猝灭，用EtOAc萃取2次，用硫酸镁干燥，过 滤，浓缩。通过Biotage(10-40％EtOAc/庚烷；SNAP25柱)纯化残余物， 然后用Waters质量定向制备型-HPLC(ACN-H2O-NH4OH，Xbridge Preparation C18柱，30x100mm)纯化，得到标题化合物11(60mg，28％)。 1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.70(d，J＝1.96Hz，6H)6.94(s，1H) 7.55-7.71(m，2H)8.00-8.11(m，1H)8.39(s，1H)8.53(d，J＝3.73Hz，1 H)。LC-MS(M+1)297.1，t＝1.50min。
实施例12：6-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-萘腈(26)的合成
由2-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)丙-2-醇(实施例10中所述)和如实施例5中所 述的5a偶合制备化合物12(113mg，30％)。得到化合物12，为白色固体。 1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.63(br.s.，6H)7.58(dd，J＝8.49， 1.74Hz，1H)7.69(dd，J＝8.53，1.64Hz，1H)7.82(s，1H)7.95(d，J＝8.65Hz， 1H)8.04(d，J＝8.72Hz，1H)8.12(s，1H)8.40(d，J＝0.76Hz，1H)8.42(d， J＝3.92Hz，1H)。LC-MS(M+1)307.2，t＝1.53min。
实施例13：1-(3-(5-氯-6-氟苯并呋喃-2-基)-5-氟吡啶-4-基)乙醇(30)和 1-(3-(5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基)-5-氟吡啶-4-基)乙醇的合成
步骤1：1-氯-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-2-氟苯(13a)
在室温向在DMF(30ml)中的4-氯-3-氟苯酚(3.66g，25mmol)中加入碳 酸钾(6.91g，50.0mmol)、DIEA(8.73ml，50.0mmol)，然后加入溴乙醛二乙 基乙缩醛(7.52ml，50.0mmol)。将该混合物在100℃搅拌16hr。将该混合 物冷却至室温，然后用水猝灭，用EtOAc萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤， 浓缩。通过Biotage(0-20％AcOEt/庚烷；SNAP25柱)纯化残余物，得到13a (6.87g，定量)，为无色油状物。
步骤2：5-氯-6-氟苯并呋喃+5-氯-4-氟苯并呋喃(13b)
在室温向在甲苯(13.09ml)中的13a(3.44g，13.09mmol)中加入 amberlyst(大孔树脂)15(700mg，13.09mmol)。将该混合物在200℃在微 波中搅拌10min。将该混合物冷却至室温，然后浓缩溶剂。通过Biotage(庚 烷；SNAP25柱)纯化残余物，得到13b(505mg，23％)，为无色油状物。混 合物中的主要异构体的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 6.84(dd， J＝2.27，0.95Hz，1H)7.46(dd，J＝9.16，0.95Hz，1H)7.71(d，J＝7.39Hz，1H) 7.81(d，J＝2.27Hz，1H)。
步骤3：5-氯-6-氟苯并呋喃-2-基硼酸和5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基硼酸(13c)
得到混合物13c，为粗产物，按照实施例8步骤1中所述的方法使用。
步骤4：1-(3-(5-氯-6-氟苯并呋喃-2-基)-5-氟吡啶-4-基)乙醇(13d)和
1-(3-(5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基)-5-氟吡啶-4-基)乙醇(13e)
按照实施例5中所述的方法得到化合物13d(63mg，12％)和化合物13e (26mg，5％)，为白色固体。化合物13d：LC-MS(M+1)310.0，t＝1.65min。 1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.69(dd，J＝6.76，0.95Hz，3H)5.27 (q，J＝6.63Hz，1H)7.30(s，1H)7.35-7.52(m，2H)8.53(d，J＝2.78Hz，1H) 8.65(s，1H)。化合物13e：LC-MS(M+1)310.0，t＝1.63min。1H NMR(400 MHz，MeOD)δppm 1.69(dd，J＝6.76，0.82Hz，3H)5.27(q，J＝7.01Hz，1 H)7.17(d，J＝0.69Hz，1H)7.58(d，J＝8.53Hz，1H)7.81(d，J＝7.33Hz，1H) 8.50(d，J＝2.84Hz，1H)8.62(s，1H)。
分离(ChiralPak AD-H，21x250mm，18mL/min，70％庚烷30％乙醇，v/v) 外消旋混合物13d(59mg，0.191mmol)，得到13d-(对映体-1)，为白色固体 (7mg)(保留时间：6.85min)；和13d-(对映体-2)，为白色固体(12mg)(保留 时间：10.11min)。
通过HPLC(ChiralPak AD-H，21x250mm，18mL/min，60％庚烷40％ 乙醇，v/v)分离外消旋混合物13e(21mg，0.068mmol)，得到13e-(对映体-1)， 为白色固体(6.9mg)(保留时间：8.43min)；和13e-(对映体-2)，为白色固体 (5.8mg)(保留时间：12.45min)。
实施例14：4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈的合成
步骤1：2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(14a)
将4-溴-2-甲氧基-苄腈(1g，4.72mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′- 双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.198g，4.72mmol)、乙酸钾(0.926g，9.43mmol) 和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.193g，0.236mmol)在1，4-二噁烷(10mL， 干)中的混合物加热至80℃持续5hrs。浓缩该混合物，通过ISCO柱(乙 酸乙酯-庚烷，v/v，10％-20％)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体 (850mg)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ1.35(s，12H)，3.97(s，3H)，7.35 (s，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)。
步骤2：4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈(14)
在氮气气氛中向2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苄腈(3.53g，13.61mmol)、1-(3-溴吡啶-4-基)乙醇(2.50g，12.37mmol)和 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(505mg，0.62mmol)在DMF(60mL)中的溶液 中加入2M Na2CO3溶液(12.3ml，24.6mmol)。搅拌该混合物，在100℃加 热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM和饱 和NH4Cl溶液。萃取和分离后，浓缩萃取物，通过ISCO 40g (10％MeOH/DCM＝0-25％)纯化，得到4-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-甲氧 基苄腈(2.1g，67％)，为白色固体；ESI-MS m/z：255[M+1]+，保留时间 1.24min。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，3.98(s，3H)， 4.88(q，J＝6.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.71(d， J＝5.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.58(d，J＝5.2Hz，1H)。 通过HPLC(ChiralPak IA-H，5％MeOH/5％EtOH/庚烷)分离外消旋 物，得到4-[4-((R)-1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈14-(对映体-1)， 保留时间：16.18min)和4-[4-((S)-1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈 14-(对映体-2)，保留时间：19.07min)。
实施例15：2-氯-4-(5-氟-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-苄腈的合成
步骤1：2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(15a)
将4-溴-2-氯苄腈(15g，69.3mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双 (1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(17.60g，69.3mmol)、乙酸钾(13.60g，139mmol)和 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(2.83g，3.46mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的 混合物加热至80℃持续4.5hr。过滤和浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2， 与硅藻土混合。浓缩后，将残余物上柱(120g ISCO)，充乙酸乙酯/庚烷(v/v， 0％-5％)，得到无色固体16.4g。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ1.35(s， 12H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)。
步骤2：3-溴-5-氟-吡啶-4-醛(15b)
在-78℃将n-BuLi(13.85mL，22.16mmol)加入到二异丙基胺(3.16 mL，22.16mmol)在THF(50mL)中的溶液中。30min后，滴加3-溴-5-氟 吡啶(3.0g，17.05mmol)的THF(25mL)溶液。将该混合物搅拌1hr，然后 滴加DMF(3.96mL，51.1mmol)。加入饱和NaHCO3水溶液，除去冷却浴。 将该混合物与乙酸乙酯一起振摇，用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真 空浓缩。通过使用二氯甲烷-甲醇9∶1的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到 3-氟-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-吡啶-4-醛。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.81(d，J＝1.4Hz，1H)，8.83(s，1H)，10.17(s，1H)。
步骤3：2-氯-4-(5-氟-4-甲酰基-吡啶-3-基)-苄腈(15c)
在氮气气氛中向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄 腈(264mg，1.00mmol)、3-溴-5-氟异烟醛(204mg，1.00mmol)和 PdCl2(PPh3)2(56mg，0.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2M Na2CO3溶液(1.50ml，3.00mmol)。搅拌该混合物，在100℃加热4hrs。冷 却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM和饱和NH4Cl溶 液。萃取和分离后，浓缩合并的萃取物，通过SNAP10g(10％MeOH/DCM 0-15％梯度)纯化，得到2-氯-4-(5-氟-4-甲酰基吡啶-3-基)苄腈(47mg，18％)， 为白色固体；ESI-MS m/z：293[M+MeOH+1]+，保留时间1.15min。 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝1.6 Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.78(d，J＝1.2Hz，1H)，10.27 (s，1H)。
步骤4：2-氯-4-(5-氟-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-苄腈(15)
在0℃向2-氯-4-(5-氟-4-甲酰基吡啶-3-基)苄腈(45mg，0.17mmol)在 THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入硼氢化钠(6.5mg，0.17mmol)。将该 反应混合物在室温搅拌0.5h。添加CH2Cl2后，用饱和NaCl溶液洗涤有机 层，用DCM萃取5次。用Na2SO干燥合并的萃取物，过滤，蒸发。使得 到的混合物通过硅胶垫，用0-50％EtOAc/庚烷冲洗，蒸发，得到2-氯-4-(5- 氟-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-苄腈(21mg，46％)，为白色固体。ESI-MS m/z：263 [M+1]+，保留时间1.11min。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.56(s，2H)，7.66 (dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)， 8.39(s，1H)，8.55(s，1H)。
实施例16：2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈
在氮气气氛中向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苄腈(263mg，1.00mmol)、1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇(220mg，1.00mmol) 和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(65mg，0.08mmol)在DMF(4mL)中的溶液 中加入2M Na2CO3溶液(1.50ml，3.00mmol)。搅拌该混合物，在100℃加 热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM和饱 和NH4Cl溶液。用DCM萃取后，浓缩合并的萃取物，通过ISCO12g (0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]- 苄腈(138mg，49％)，为白色固体；ESI-MS m/z：276[M+1]+，保留时间 1.15min。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，4.76(q，J＝ 6.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d， J＝8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)。通过手性 HPLC(ChiralPak IA-H，40％EtOH/庚烷，v/v)分离外消旋物，得到2-氯 -4-[5-氟-4-((R)-1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈16-(对映体-1)(保留时间：5.24 min)和2-氯-4-[5-氟-4-((S)-1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈16-(对映体-2)(保 留时间：13.69min)。
实施例17：2-甲氧基-4-[5-氟-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
在氮气气氛中向2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-苄腈(259mg，1.00mmol)、1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇(220mg，1.00 mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(65mg，0.08mmol)在DMF(4mL)中 的溶液中加入2M Na2CO3溶液(1.50ml，3.00mmol)。搅拌该混合物，在 100℃加热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM 和饱和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离后，浓缩合并的萃取物，通过 ISCO12g(0-30％EtOAc/庚烷，v/v)纯化，得到2-甲氧基-4-[5-氟-4-(1-羟基- 乙基)-吡啶-3-基]-苄腈(142mg，52％)，为白色固体；ESI-MS m/z：273 [M+1]+，保留时间1.09min。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.61(d，J＝6.8 Hz，3H)，3.96(s，3H)，4.83(q，J＝6.8Hz，1H)，6.93(d，J＝1.2Hz，1H)，6.95 (dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.51(d，J＝2.8 Hz，1H)。
通过HPLC(ChiralPak IA-H，40％EtOH/庚烷，v/v)分离外消旋物，得 到17-(对映体-1)(保留时间：4.56min，17-(对映体-2)(保留时间：7.16min)。
实施例18：4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
在氮气气氛中向4-氰基苯基硼酸(220mg，1.50mmol)、1-(3-溴-吡啶-4- 基)-乙醇(303mg，1.50mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(98mg，0.12 mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入2M Na2CO3溶液(1.50ml，3.00 mmol)。搅拌该混合物，在100℃加热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶 剂。将得到的残余物溶于DCM和饱和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离 后，浓缩合并的萃取物，通过ISCO12g(10％MeOH/DCM＝0-25％)纯化， 得到4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈(18，170mg，51％)，为白色固体； ESI-MS m/z：225[M+1]+，保留时间0.97min。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ 1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，4.85(q，J＝6.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73 (d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz， 1H)。
通过手性HPLC(ChiralPak IA-H，40％EtOH/庚烷，v/v)分离外消旋 物，得到18-(对映体-1)(保留时间：9.84min)和18-(对映体-2)(保留时间： 11.33min)。
实施例19：2-氟-4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
在氮气气氛中向4-氰基-3-氟苯基硼酸(247mg，1.50mmol)、1-(3-溴- 吡啶-4-基)-乙醇(303mg，1.50mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(98mg， 0.12mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入2M Na2CO3溶液(1.50ml，3.00 mmol)。搅拌该混合物，在100℃加热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶 剂。将得到的残余物溶于DCM和饱和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离 后，浓缩合并的萃取物，通过ISCO12g(10％MeOH/DCM＝0-25％)纯化， 得到2-氟-4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈(190mg，52％)，为无色固体； ESI-MS m/z：243[M+1]+，保留时间1.05min。
1H-NMR(MeOD，400MHz)δ1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，4.85(q，J＝6.4 Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝10.0，1.6Hz，1H)，7.73(d， J＝5.6Hz，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)。
通过手性HPLC(ChiralPak IA-H，40％EtOH/庚烷，v/v)分离外消旋 物，得到19-(对映体-1)(保留时间：9.69min)和19-(对映体-2)(保留时间： 11.51min)。
实施例20：2-氯-4-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)苄腈的合成
步骤1：2-氯-4-(4-甲酰基吡啶-3-基)苄腈(20a)
将2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(0.264g，1 mmol)、3-溴异烟醛(0.186g，1.000mmol)、碳酸钠(1.000ml，2.000mmol)、 氯化双(三苯膦)钯(II)(0.018g，0.025mmol)在DMF(6mL，干)中的混合物 加热至120℃持续3hrs。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2-MeOH，与硅胶 混合，浓缩，上快速柱(MeOH-CH2Cl2，v/v，0.5％-1％)后得到2-氯-4-(4- 甲酰基吡啶-3-基)苄腈(20a)，为无色固体(170mg)。1H NMR(400.3MHz， CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)， 8.35(s，1H)，9.07(s，1H)，9.15(s，1H)，10.22(s，1H)。
步骤2：2-氯-4-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)苄腈(20)
在-50℃将溴化甲基镁溶液(519μl，1.558mmol)滴加到2-氯-4-(4-甲酰 基吡啶-3-基)苄腈(126mg，0.519mmol)在干THF(15mL)中的溶液中。将 得到的混合物在2hr过程中缓慢温至0℃。用NH4Cl(溶液)使反应停止。 用CH2Cl2萃取后，用Na2SO4干燥，过滤，再浓缩，通过柱(CH2Cl2-MeOH， v/v，1-3.5％)纯化残余物，得到120mg的2-氯-4-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基) 苄腈。ESI-MS m/z：259[M+1]+，保留时间1.11min；1H-NMR(MeOD，400 MHz)δ1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，4.83(q，J＝6.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.6 Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz， 1H)，8.35(s，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)。
通过HPLC(ChiralPak IA-H，30％EtOH/庚烷v/v)分离外消旋物，得 到20-(对映体-1)(保留时间：6.47min)和20-(对映体-2)(保留时间：12.24 min)。
实施例21：3-氟-4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
在氮气气氛中向3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苄腈(306mg，1.24mmol)、1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(250mg，1.24mmol)和 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(81mg，0.10mmol)在DMF(6mL)中的溶液中 加入2M Na2CO3溶液(1.55ml，3.09mmol)。搅拌该混合物，在100℃加热 4hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM和饱和 NH4Cl溶液，用DCM萃取和分离后，浓缩合并的萃取物，通过ISCO 12g (10％MeOH/DCM＝0-25％)纯化，得到3-氟-4-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]- 苄腈(35mg，11％)，为无色固体；ESI-MS m/z：243[M+1]+，保留时间 1.19min。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，4.71(q，J＝ 6.8Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.74(d，J＝ 9.6Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)。
实施例22：2-氯-4-(5-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-苄腈的合成
步骤1：3-溴-5-氯-吡啶-4-醛(22a)
在-78℃在N2气氛中将n-BuLi(11.25mL，1.6M，18mmol)滴加到二异 丙基胺(2.78mL，19.5mmol)在THF(60mL)中的溶液中。将得到的混合物温 至-40℃，搅拌10min，再冷却至-78℃。在该温度下滴加3-溴-5-氯吡啶(2.89 g，15mmol)在THF中的溶液。30min后，滴加DMF，将得到的混合物再 搅拌30min。用饱和NH4Cl溶液使反应停止，温至室温。浓缩后，将残余 物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥、过滤和浓缩 后，通过ISCO(40g)柱(0-30％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到淡黄色结晶 (1.91g)。ESI-MS m/z：253.8[M+1+MeOH]+，保留时间1.07min。1H-NMR (CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.76(s，1H)，10.32(s，1H)。
步骤2：(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇(22b)
向3-溴-5-氯-吡啶-4-醛(270mg，1.23mmol)在THF(5mL)和水(1mL) 中的溶液中加入NaBH4(139mg，3.67mmol)。将得到的混合物再搅拌1h， 用DCM稀释。用水和盐水洗涤有机层。用DCM萃取水层。分离合并的 萃取物，真空浓缩，得到270mg标题化合物，无需进一步纯化。ESI-MS m/z： 223.9[M+1]+，保留时间1.01min。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.88(s，2H)， 8.46(s，1H)，8.56(s，1H)。
步骤3：2-氯-4-(5-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-苄腈(22)
在氮气气氛中向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苄腈(320mg，1.21mmol)、(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇(220mg，1.21mmol) 和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(79mg，0.09mmol)在DMF(4mL)中的溶液 中加入2M Na2CO3溶液(1.82ml，3.64mmol)。搅拌该混合物，在100℃加 热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM和饱 和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离后，浓缩合并的萃取物，通过ISCO12g (0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到2-氯-4-(5-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-苄腈 (142mg，52％)，为无色固体；ESI-MS m/z：279[M+1]+，保留时间1.41min。 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.66(s，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s， 1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.72(s，1H)。
实施例23：2-氯-4-[5-氯-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
步骤1：1-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-乙醇(23a)
在-36℃向3-溴-5-氯-吡啶-4-醛(440mg，2mmol)在THF(8mL)中的溶 液中加入溴化甲基镁(3M的THF溶液，2mL，6mmol)。1h后，将得到的 混合物温至0℃，加入饱和NH4Cl溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐 水洗涤。分离合并的萃取物，用MgSO4干燥，浓缩。使残余物通过硅胶垫， 用EtOAc/庚烷(v/v，1∶1)洗脱。浓缩后，得到370mg标题化合物，无需进一 步纯化。ESI-MS m/z：237.8[M+1]+，保留时间1.20min。1H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，5.43(q，J＝6.8Hz，1H)，8.40(1H)，8.52 (s，1H)。
步骤2：2-氯-4-[5-氯-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈(23)
在氮气气氛中向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苄腈(412mg，1.56mmol)、1-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-乙醇(370mg，1.56mmol) 和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(64mg，0.08mmol)在DMF(10mL)中的溶 液中加入2M Na2CO3溶液(2.35ml，4.70mmol)。搅拌该混合物，在100℃ 加热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM和 饱和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离后，浓缩合并的萃取物，通过 ISCO12g(0-30％，EtOAc/庚烷，v/v)纯化，得到2-氯-4-[5-氯-4-(1-羟基-乙 基)-吡啶-3-基]-苄腈(150mg，33％)，为无色固体；ESI-MS m/z：293[M+1]+， 保留时间1.46min。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58(d，J＝6.8Hz，3H)， 5.07(q，J＝6.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)， 7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.64(s，1H)。
通过手性HPLC(ChiralPak AS-H，5％MeOH/5％EtOH/庚烷，v/v/v) 分离外消旋物，得到23-(对映体-1)(保留时间：10.22min)和23-(对映体-2) (保留时间：13.73min)。
实施例24：2-氯-4-(1-甲基-3-氧代-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-7-基)苄腈的 合成
步骤1：7-溴-1-甲基呋喃并[3，4-c]吡啶-3(1H)-酮(24a)
在-78℃在惰性气体气氛中(N2)将n-BuLi(1375μl，2.200mmol)滴加 到2，2，6，6-四甲基哌啶(407μl，2.400mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将得 到的混合物在～-50℃搅拌1hr。在该温度下加入5-溴烟酸(202mg，1mmol) 的THF(5mL)溶液。将得到的混合物在-50℃搅拌45min。加入乙醛(56.5 μl，1.000mmol)，将得到的混合物搅拌60min。用NH4Cl(饱和溶液)使反 应停止，温至室温。用HCl酸化至pH 2后，将得到的混合物加热至回流 8hrs。浓缩、酸-碱萃取和再浓缩后，通过柱(庚烷/乙酸乙酯v/v，10-20％) 纯化残余物，得到无色固体。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ1.77(d，J＝ 6.7Hz，3H)，5.56(q，J＝6.7Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.08(s，1H)。
步骤2：2-氯-4-(1-甲基-3-氧代-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-7-基)苄腈(24)
在氮气气氛中向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄 腈(116mg，0.44mmol)、7-溴-1-甲基呋喃并[3，4-c]吡啶-3(1H)-酮(100mg， 0.44mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(28.6mg，0.035mmol)在DMF(5mL)中 的溶液中加入Na2CO3溶液(0.44mL，2M)。搅拌该混合物，在100℃加热 4hrs。将该混合物温至室温，真空除去溶剂。将残余物溶于DCM和饱和 NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离后，用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤， 浓缩。通过ISCO40g(10％MeOH/DCM，v/v，0-25％)纯化残余物，得到19 mg标题化合物。ESI-MS m/z：284.9[M+1]+，保留时间1.32min；1H-NMR (MeOD，400MHz)δ1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，6.23(q，J＝6.8Hz，1H)，7.79 (dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)， 8.94(s，1H)，9.17(s，1H)。
实施例25：4-[5-氯-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈的合成
在氮气气氛中向2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-苄腈(570mg，2.20mmol)、1-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-乙醇(520mg，2.20 mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(65mg，0.08mmol)在DMF(10mL) 中的溶液中加入Na2CO3溶液(2M腐蚀剂溶液，2.75ml，5.50mmol)。搅拌 该混合物，在100℃加热6hrs。在冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余 物溶于DCM和饱和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离后，浓缩合并的萃 取物。通过ISCO40g(10％MeOH/DCM，v/v，0-25％)纯化，得到4-[5-氯 -4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈(320mg，50％)，为无色固体； ESI-MS m/z：289[M+1]+，保留时间：1.30min；1H-NMR(MeOD，400MHz) δ1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，4.01(s，3H)，5.13(q，J＝6.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝ 8.0，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)， 8.61(s，1H)。
通过HPLC(ChiralPak AD-H，15％EtOH/庚烷，v/v)分离外消旋物，得 到25-(对映体-1)(保留时间：1.16min)和25-(对映体-2)(保留时间：1.76 min)。
实施例26：4-[5-氯-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-二氟甲氧基-苄腈的合成
步骤1：4-溴-2-二氟甲氧基-苄腈(26a)
在室温向4-溴-2-羟基苄腈(1.0g，5.05mmol)在DMF(25mL)中的溶液 中加入碳酸钾(977mg，7.07mmol)，将得到的混合物搅拌10min。使该溶 液在室温通过二氟氯甲烷发泡30min。随后将该混合物加热至80℃，再经 过2h后变棕色。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc 冲洗。真空浓缩。通过ISCO 40g柱(0-10％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到 4-溴-2-(二氟甲氧基)苄腈(780mg，63％)，为淡黄色结晶；ESI-MS m/z：247 [M+1]+，保留时间1.49min。
步骤2：2-二氟甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈 (26b)
将4-溴-2-(二氟甲氧基)苄腈(780mg，3.14mmol)、双(频哪醇)二硼(1198 mg，4.72mmol)、乙酸钾(617mg，6.29mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物 (257mg，0.31mmol)在1，4-二噁烷(9mL)中的溶液在80℃在氮气气氛中搅 拌5hrs。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取得到的溶液。用水洗涤合并的萃 取物，用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过ISCO 12g硅胶柱纯 化粗物质，用0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到1.13g混合了频哪醇 硼烷的标题化合物(～6∶1，1HNMR)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(s， 12H)，6.68(t，J＝72.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.72(d， J＝7.6Hz，1H)。
步骤3：4-[5-氯-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-2-二氟甲氧基-苄腈(26)
在氮气气氛中向2-二氟甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷-2-基)-苄腈(927mg，3.14mmol)、1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(634mg，3.14 mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(256mg，0.31mmol)在DMF(12mL) 中的溶液中加入Na2CO3溶液(2M，3.14ml，6.28mmol)。搅拌该混合物，在 100℃加热6hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM 和饱和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离后，浓缩合并的萃取物，通过 ISCO40g(EtOAc/庚烷，v/v，0-90％)纯化残留物，得到4-[5-氯-4-(1-羟基-乙 基)-吡啶-3-基]-2-二氟甲氧基-苄腈(290mg，32％)，为白色固体；ESI-MS m/z： 291[M+1]+，保留时间1.28min；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(d，J＝ 6.8Hz，3H)，4.92(q，J＝6.8Hz，1H)，6.72(t，J＝71.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝ 8.0，1.2Hz，1H)，7.36(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(d，J＝ 8.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.71(d，J＝5.2Hz，1H)。
通过手性HPLC(ChiralPak OD-H，10％EtOH/庚烷)分离外消旋物， 得到26-(对映体-1)(保留时间：1.65min)和26-(对映体-2)(保留时间：2.14 min)。
实施例27：2-氯-4-[5-氟-4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-苄腈的合 成
步骤1：3-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-氧杂环丁烷-3-醇(27a)
在-78℃在氮气气氛中将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，4.26mL，6.82 mmol)滴加到二异丙基胺(1.05mL，7.39mmol)在THF(14mL)中的溶液中。 将得到的混合物温至-40℃，搅拌10min，再冷却至-78℃。在该温度下滴 加3-溴-5-氟吡啶(1000mg，5.68mmol)的THF(5mL)溶液。添加完成后， 该反应混合物变棕色。30min后，滴加氧杂环丁烷-3-酮(491mg，6.82 mmol)，将得到的混合物在该温度搅拌30min。用饱和NH4Cl溶液使反应 停止。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的萃取物， 用Na2SO4干燥，过滤。浓缩后，得到3-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-氧杂环丁烷 -3-醇(1190mg，84％)，为深红色固体；ESI-MS m/z：249[M+1]+，保留时间 0.83min；1H-NMR(MeOD，400MHz)δ4.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.25(d，J ＝8.8Hz，1H)，5.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H)，8.56(s，1H)。
步骤2：2-氯-4-[5-氟-4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-苄腈(27)
在氮气气氛中向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄 腈(409mg，1.55mmol)、3-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-氧杂环丁烷-3-醇(350mg， 1.41mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(115mg，0.141mmol)在DMF(7 mL)中的溶液中加入Na2CO3溶液(2M的水溶液，1.76ml，3.53mmol)。搅拌 该混合物，在100℃加热4hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂。将得到的 残余物溶于DCM和饱和NH4Cl溶液。用DCM萃取和分离后，浓缩合并 的萃取物，通过ISCO12g(0-40％，v/v，EtOAc/庚烷)纯化，得到2-氯-4-[5- 氟-4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-苄腈(26mg，6％)，为无色固体； ESI-MS m/z：305[M+1]+，保留时间1.27min；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 4.42(d，J＝8.4Hz，2H)，4.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝6.8Hz，1H)， 7.76(s，1H)，7.80(d，J＝6.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.59(s，1H)。
实施例28：2-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苄腈的合成
步骤1：3-溴-4-(氧杂环丁烷-2-基)吡啶(28a)
向500mL圆底烧瓶中加入碘化三甲基氧化锍(11.83g，53.8mmol)的 DMSO(80ml)溶液。加入氢化钠(1.989g，49.7mmol)。搅拌15min后，向 反应体系中缓慢加入3-溴异烟醛(5g，26.9mmol)在DMSO(20ml)中的溶 液。10min后，用水和EtOAc稀释该反应混合物。用H2O和盐水洗涤该 混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗中间体2.69g，无需 进一步纯化。
向100mL圆底烧瓶中加入碘化三甲基氧化锍(5.92g，26.9mmol)的 t-BuOH(20ml)溶液。加入叔丁醇钾(3.02g，26.9mmol)。在50℃搅拌 15min后，向反应体系中缓慢加入上述中间体(2.69g)的DMSO(20ml)溶液。 16h后，用水和EtOAc稀释该反应混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物，用 H2O和盐水洗涤，得到462mg粗标题化合物。ESI-MS m/z：216.1[M+1]+， 保留时间1.01min；1HNMR(CDCl3，400.342MHz)δppm 2.50-2.59(m， 1H)，3.31-3.39(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，4.87-4.92(m，1H)，5.91(t，J＝8 Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.68(d，J＝8Hz，1H)，8.73(s，1H)。
步骤2：2-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-2-基)吡啶-3-基)苄腈(28)
在氮气气氛中向2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄 腈(569mg，2.16mmol)、3-溴-4-(氧杂环丁烷-2-基)吡啶(462mg，2.16mmol) 和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(176mg，0.216mmol)在DMF(10mL)中的溶 液中加入Na2CO3溶液(2M，2.70ml，5.40mmol)。搅拌该混合物，在100℃ 加热4hrs。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有 机层。用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓 缩。通过ISCO12g(0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到2-氯-4-(4-(氧杂环丁烷-2- 基)吡啶-3-基)苄腈(54mg，9％)，为无色固体；ESI-MS m/z：271[M+1]+，保 留时间1.42min。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ2.58-2.67(m，1H)，2.82-2.90 (m，1H)，4.61-4.67(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，5.88(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46 (dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.74(d，J＝4.8Hz，1H)；
通过手性HPLC(ChiralPak AS-H，40％EtOH/庚烷，v/v)分离外消旋 物，得到28-(对映体-1)(保留时间：8.58min)和28-(对映体-2)(保留时间： 12.52min)。
实施例29：2-氯-4-[4-(2-乙氧基-1-羟基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈的合成
步骤1：乙氧基-乙醛(29a)
向密闭试管内加入2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(3.82mL，25.4mmol)和乙 醇钠(16.44g，50.7mmol)。密闭试管，加热至120℃，搅拌过夜。将密闭试 管冷却至室温，将内含物溶于DCM，用水洗涤2次。分离有机层，用硫 酸钠干燥，真空浓缩，得到1，1，2-三乙氧基-乙烷，将其不经进一步纯化用 于下一步。将部分(1.00g，6.16mmol)在0℃溶于THF(4mL)，加入5M HCl 水溶液(2.5mL，12.3mmol)。将该反应混合物在室温保持搅拌1.5hrs。将 该混合物溶于DCM，用水洗涤1次。用DCM将水层萃取2次。用硫酸钠 干燥有机层，真空浓缩，得到乙氧基-乙醛，将其不经进一步纯化用于下一 步。
步骤2：1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-乙氧基-乙醇(29b)
在-78℃将n-BuLi(2.66mL，4.26mmol)加入到二异丙基胺(0.607mL， 4.26mmol)的THF(10mL)溶液中。30min后，滴加3-溴-5-氟吡啶(0.500g， 2.84mmol)的THF(10mL)溶液。将该混合物在-78℃搅拌1hr，滴加2- 乙氧基乙醛(0.464g，4.26mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌2hrs。用 饱和NaHCO3水溶液使反应停止，除去冷却浴。将该混合物与乙酸乙酯一 起振摇，用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过使用庚烷- 乙酸乙酯(4∶1)的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到1-(3-溴-5-氟-吡啶-4- 基)-2-乙氧基-乙醇。MS(ESI)m/z 266.0(M+H)+。
步骤3：2-氯-4-[4-(2-乙氧基-1-羟基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈盐酸盐(29)
向25mL圆底烧瓶中加入2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷-2-基)-苄腈(74mg，0.282mmol)、1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-乙氧基-乙醇 (62mg，0.235mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.235mL，0.470mmol)和DMF(5 mL)。将该反应混合物抽真空，充N22次，然后添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.6mg，0.012mmol)。将该反应体系在N2气氛中在100℃搅拌30 min。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤2次。用 硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。将粗产物溶于DMF(5mL)，通过使用 Xbridge Shield RP18柱和梯度0.1％NH4OH的乙腈水溶液的HPLC纯化， 得到固体，将其溶于DCM(2mL)和4N HCl的二噁烷溶液(0.5mL)。蒸发 溶剂，冻干产物，得到产物2-氯-4-[4-(2-乙氧基-1-羟基-乙基)-5-氟-吡啶-3- 基]-苄腈，为HCl盐。
1H NMR(400MHz，MeOD，HCl盐)δppm 1.17(t，J＝6.9Hz，3H)， 3.46-3.57(m，2H)，3.81(dd，J＝6.7，1.4Hz，2H)，4.90(t，J＝6.8Hz，1H)， 7.61(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)， 8.36(s，1H)，8.60(d，J＝2.8Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 321.0801[(M+H)+C16H14ClFN2O2计算值321.0806]。
实施例30：2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-2-异丙氧基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈盐酸 盐的合成
步骤1：异丙氧基-乙醛(30a)
在0℃将NaH(3.35g，84mmol)加入到异丙醇(5.38mL，69.9mmol) 中。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后添加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷 (7.89mL，52.4mmol)。密闭试管，加热至120℃，搅拌过夜。将密闭试管 冷却至室温，将内含物溶于DCM，用水洗涤2次。分离有机层，用硫酸 钠干燥，真空浓缩，得到2-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-丙烷，根据实施例29 中所述的方法水解，得到粗异丙氧基-乙醛。
步骤2：1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-异丙氧基-乙醇(30b)
1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-异丙氧基-乙醇使用异丙氧基-乙醛、根据实 施例29中所述的方法制备。
MS(ESI)m/z 280.0(M+H)+。
步骤3：2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-2-异丙氧基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈盐酸盐 (30)
2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-2-异丙氧基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈根据实施例 29中所述的方法制备。1H NMR(400MHz，MeOD，HCl盐)δppm 1.09(d， J＝6.1Hz，3H)，1.15(d，J＝6.1Hz，3H)，3.55-3.65(m，1H)，3.76-3.90(m，2 H)，4.83-4.91(m，1H)，7.63(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)， 7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.60(d，J＝3.0Hz，1H)；HRMS：(ESI) m/z 335.0964[(M+H)+C17H16ClFN2O2计算值335.0962]。
实施例31：2-氯-4-[4-(3-乙氧基-1-羟基-丙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈的合成
步骤1：1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-3-乙氧基-丙-1-醇(31a)
1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-3-乙氧基-丙-1-醇根据实施例29中所述的方法 制备。MS(ESI)m/z 280.0(M+H)+。
步骤2：2-氯-4-[4-(3-乙氧基-1-羟基-丙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈(31)
2-氯-4-[4-(3-乙氧基-1-羟基-丙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈根据实施例29 中所述的方法制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.05(t，J＝6.9Hz，3 H)，1.99-2.27(m，2H)，3.37-3.43(m，3H)，3.50-3.59(m，1H)，4.96(dd， J＝8.2，5.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)， 7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.75(d，J＝3.3Hz，1H)；HRMS：(ESI) m/z 335.0960[(M+H)+C17H16ClFN2O2计算值335.0962]。
实施例32：2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
步骤1：2-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇(32a)
2-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇根据实施例29中所述的方法制备。
MS(ESI)m/z 235.9(M+H)+。
步骤2：2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈(32)
2-氯-4-[5-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈根据实施例29中 所述的方法制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.66(s，6H)，7.39(dd， J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s， 1H)，8.47(d，J＝3.8Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 291.0700[(M+H)+C15H12ClFN2O计算值291.0700]。
实施例33：2-氟-4-[5-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
步骤1：2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(33a)
2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈根据实施例 15中所述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，12H)， 7.61(d，J＝9.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，6.6Hz， 1H)。
步骤2：2-氟-4-[5-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈(33)
2-氟-4-[5-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-苄腈根据实施例29中 所述的方法制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.66(d，J＝1.5Hz，6 H)，7.28(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝10.0，1.4Hz，1H)，7.70-7.77 (m，1H)，8.10(s，1H)，8.47(d，J＝3.5Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 275.0995 [(M+H)+C15H12F2N2O计算值275.0996]。
实施例34：2-氯-4-[4-(1，2-二羟基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈的合成
步骤1：1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醇(34a)
1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醇根据实施例 29中所述的方法制备。MS(ESI)m/z 351.9(M+H)+。
步骤2：2-氯-4-[4-(1，2-二羟基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈(34)
向25mL圆底烧瓶中加入2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷-2-基)-苄腈(250mg，0.949mmol)、1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(叔丁基-二 甲基-硅烷氧基)-乙醇(332mg，0.949mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.95mL， 1.90mmol)和DMF(5mL)。将该反应混合物抽真空，充N22次，然后添加 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(38.7mg，0.047mmol)。将该反应体系在N2气 氛中在100℃搅拌3天。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释， 用水洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品溶于DMF(5mL) 和4M HCl在二噁烷中的溶液(2.372mL，9.49mmol)。反应混合物在室温下 搅拌1hr。用饱和NaHCO3溶液使反应停止，用DCM萃取2次。用硫酸 钠干燥有机层，真空浓缩。通过使用DCM-MeOH(9∶1)硅胶快速色谱法纯 化粗产物，得到2-氯-4-[4-(1，2-二羟基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-苄腈。1H NMR (400MHz，MeOD)δppm 3.72-4.03(m，1H)，4.80(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61 (dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝1.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)， 8.31(s，1H)，8.55(d，J＝2.5Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 293.0488[(M+H)+C14H10ClFN2O2计算值293.0493]。
实施例35：5-(5-氟-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮的合成
步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮 (35a)
向100圆底烧瓶中加入5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(750mg，3.52mmol)、 双(频哪醇)二硼(894mg，3.52mmol)、乙酸钾(691mg，7.04mmol)和1，4-二 噁烷(25mL)。将该反应混合物抽真空，充N22次，然后添加 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(144mg，0.176mmol)。将该反应体系在N2气氛 中在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用 水洗涤2次。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过使用庚烷-乙酸乙酯(7∶3) 的硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷-2-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮。
步骤2：3-氟-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-吡啶-4-醛(35b)
向5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮 (210mg，0.809mmol)的DMF(4mL)溶液中加入3-溴-5-氟-吡啶-4-醛(150 mg，0.735mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.735mL，1.471mmol)。给该反应混 合物充N2和抽真空2次，然后添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(30.0mg， 0.037mmol)。将该反应体系在100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至 室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤2次。分离有机层，用硫酸钠干燥，真 空浓缩，得到3-氟-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-吡啶-4-醛，将其 不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：5-(5-氟-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(35)
在0℃向3-氟-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-吡啶-4-醛(180mg， 0.700mmol)的MeOH(7mL)溶液中加入硼氢化钠(39.7mg，1.050mmol)。 将该反应混合物在室温搅拌30min。用水使反应停止，用DCM萃取2次。 用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。将粗产物溶于MeOH(10mL)，用应用 RP18柱和梯度0.1％NH4OH的乙腈水溶液的HPLC纯化，得到5-(5-氟-4- 羟基甲基-吡啶-3-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮。1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm 4.62(d，J＝1.5Hz，2H)，5.51(s，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(s，1 H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)；HRMS： (ESI)m/z 260.0735[(M+H)+C14H10FNO3计算值260.0723]。
实施例36：5-[5-氟-4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-3H-异苯并呋喃-1-酮的合成
根据实施例35中所述的方法使5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷-2-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮和1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇反应。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.58(dd，J＝6.6，1.0Hz，3H)，4.88- 4.93(m，1H)，5.51(s，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.03(d， J＝7.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.54(d，J＝2.8Hz，1H)。HRMS：(ESI)m/z 274.0873[(M+H)+C15H12FNO3计算值274.0879]。
实施例37：[3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-基]-甲醇的合成
步骤1：3-溴-4-二乙氧基甲基-吡啶(37a)
向3-溴异烟醛(2.0g，10.75mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入甲酸三 乙酯(1.753g，11.83mmol)和氯化铵(0.115g，2.150mmol)。将该反应混合物 回流过夜，然后冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶于DCM，用水洗涤2 次。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到3-溴-4-二乙氧基甲基-吡啶。将 其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 262.0(M+H)+。
步骤2：4-二乙氧基甲基-吡啶-3-醛(37b)
在-78℃将BuLi(5.84mL，9.35mmol)加入到3-溴-4-二乙氧基甲基- 吡啶(2.21g，8.50mmol)在THF(50mL)中的溶液中。1h后，加入DMF (6.58mL，85mmol)。将该反应体系在-78℃搅拌1hr。然后温至室温，用 水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到 1.4g的4-二乙氧基甲基-吡啶-3-醛，将其不经进一步纯化用于下一步。MS (ESI)m/z 210.1(M+H)+。
步骤3：6-氯-2-(4-二乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(37c)
将5-氯-N1-甲基苯-1，2-二胺(383mg，2.446mmol)和4-二乙氧基甲基- 吡啶-3-醛(512mg，2.446mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液加热至75℃ 过夜。将该混合物冷却至室温，真空浓缩。通过使用庚烷-乙酸乙酯(1∶1) 的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到6-氯-2-(4-二乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1- 甲基-1H-苯并咪唑。
MS(ESI)m/z 346.0(M+H)+。
步骤4：3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑并l-2-基)-吡啶-4-醛(37d)
将HBr(3.84mL，34.0mmol)加入到6-氯-2-(4-二乙氧基甲基-吡啶-3- 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.470g，1.359mmol)中，将该反应混合物搅拌10 min。将该反应体系冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。用 DCM萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到3-(6-氯-1-甲基-1H- 苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-醛。MS(ESI)m/z 272.0(M+H)+。
步骤5：[3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-基]-甲醇(37)
在0℃向3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-醛(50mg，0.184 mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入硼氢化钠(10.44mg，0.276mmol)。 将该混合物在室温搅拌30min。用水(0.5mL)使反应停止，真空浓缩该混 合物。将粗产物溶于MeOH(5mL)，用HPLC、应用RP18柱和梯度0.1％ NH4OH的乙腈水溶液纯化，得到纯产物[3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基)-吡啶-4-基]-甲醇，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.76 (s，3H)，4.64(s，2H)，7.38(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.79(d，J＝5.3 Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 274.0739[(M+H)+C14H12ClN3O计算值 274.0747]。
实施例38：[3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-吡啶-4-基]-甲醇
步骤1：3-溴-4-二乙氧基甲基-5-氟-吡啶(38a)
3-溴-4-二乙氧基甲基-5-氟-吡啶根据实施例37中所述的方法制备。MS (ESI)m/z 280.0(M+H)+。
步骤2：4-二乙氧基甲基-5-氟-吡啶-3-醛(38b)
4-二乙氧基甲基-5-氟-吡啶-3-醛根据实施例37中所述的方法制备。MS (ESI)m/z 228.0(M+H)+。
步骤3：[3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-吡啶-4-基]-甲醇(38)
[3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氟-吡啶-4-基]-甲醇根据实施例 37中所述的方法制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.79(s，3H)，4.71 (s，2H)，7.38(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.68-7.75(m，2H)，8.62(s，1H)，8.72 (d，J＝1.5Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 292.0649[(M+H)+计算值 C14H11ClFN3O 292.0653]。
实施例39：1-[3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇的合成
在-78℃向3-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-4-醛(75mg，0.276 mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入3M MeMgBr的乙醚溶液(0.138mL， 0.414mmol)，将该混合物在-78℃搅拌0.5hr。用水(0.5mL)使反应停止， 将该混合物温至室温。真空浓缩。将粗产物溶于MeOH(5mL)，用使用 RP18柱和梯度0.1％NH4OH水溶液的乙腈溶液的RP-HPLC纯化，然后 通过硅胶快速色谱法DCM-MeOH(9∶1)进行第二次纯化，得到1-[3-(6-氯-1- 甲基-1H-苯并咪唑并l-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇。1H NMR(400MHz，MeOD) δppm 1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.81-4.86(m，1H)，7.38(dd， J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d， J＝5.3Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.79(d，J＝5.3Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 288.0894[(M+H)+C15H14ClN3O计算值288.0904]。
实施例40：4-(4-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈的合成
步骤1：4-(4-甲酰基吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈(40a)
将2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(259 mg，1mmol)、3-溴异烟醛(186mg，1.000mmol)、碳酸钠溶液(2M的水溶液， 1.000ml，2.000mmol)、氯化双(三苯膦)钯(II)(17.55mg，0.025mmol)在 DMF(6mL，干)中的混合物加热至120℃持续3hrs。浓缩后，将残余物溶 于CH2Cl2-MeOH，与硅胶混合，浓缩。上快速柱后(MeOH-CH2Cl2，v/v， 0.5％-1％)得到无色固体(170mg)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ3.99 (s，3H)，6.98(d，J＝1.32Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.48，7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝5Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.90(d，J＝5Hz，1H)，10.04 (s，1H)。
步骤2：4-(4-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈(40)
在-36℃向4-(4-甲酰基吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈(100mg，0.42mmol) 在THF(4mL)中的溶液中滴加0.5M c-PrMgCl的THF溶液(2.27mL，1.13 mmol)，将该混合物在-36℃搅拌1hr。在-36℃用水使该混合物猝灭， 加入硅胶，真空浓缩该混合物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用40-100％ EtOAc-庚烷梯度洗脱。通过Xbridge C18再纯化得到的产物，用10-100％ 乙腈-水梯度洗脱，得到4-(4-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.13--0.05(m，1H)，0.20-0.29(m， 1H)，0.29-0.41(m，2H)，0.91-1.06(m，1H)，3.95(s，3H)，4.16(dd，J＝6.6， 4.3Hz，1H)，5.39(d，J＝4.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.27(d， J＝1.3Hz，1H)，7.66(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.42(s，1H)， 8.62(d，J＝5.3Hz，1H)。HRMS：(ESI)m/z 281.1280[(M+H)+C17H16N2O2计算值281.1290]。
实施例41：4-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈的合成
4-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈根据实施例40中 所述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.52(d，J＝6.8Hz，3 H)，0.78(d，J＝6.6Hz，3H)，1.66-1.71(m，1H)，3.95(s，3H)，4.32(dd，J＝6.6， 3.3Hz，1H)，5.41(d，J＝3.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.25(d， J＝1.0Hz，1H)，7.56(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.39(s，1H)， 8.61(d，J＝5.3Hz，1H)。HRMS：(ESI)m/z 283.1447[(M+H)+C17H18N2O2计算值283.1446]。
实施例42：4-[4-(1-羟基-丁基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈的合成
步骤1：4-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈(42a)
4-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈根据实施例40中所 述的方法制备。MS(ESI)m/z 281.1(M+H)+。
步骤2：4-[4-(1-羟基-丁基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苄腈(42)
向包含4-(4-(1-羟基-丁-3-烯基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈(140mg，0.499 mmol)和MeOH(5mL)的烧瓶中加入10％Pd/C(53.1mg，0.050umol)，给 烧瓶中充H2。将该混合物在室温在H2气氛中搅拌10min。然后过滤该混 合物，浓缩。通过Xbridge C18纯化残余物，用20-70％乙腈-水梯度洗脱， 得到4-(4-(1-羟基丁基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.66(t，J＝7.3Hz，3H)，1.04-1.28(m，2H)，1.35-1.54(m， 2H)，3.95(s，3H)，4.59(ddd，J＝8.2，4.3，4.2Hz，1H)，5.35(d，J＝4.0Hz，1 H)，7.10(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(d，J＝5.3Hz， 1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，J＝5.1Hz，1H)。HRMS： (ESI)m/z 283.1446[(M+H)+C17H18N2O2计算值283.1446]。
实施例43-53的一般方法
向1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(1eq)在DMF(600μl)中的溶液中加入 Na2CO3(2eq)和硼酸(1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(0.02eq)。使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应 在密闭容器微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷 却至室温，过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(溶剂1：含 有0.1％TFA的水，溶剂2：含有0.1％TFA的甲醇/乙腈4∶1)纯化得到的粗 产物。
通过LC-MS和NMR鉴定分离的产物。
纯化方法
制备型LC-MS(系统A)：具有Micromass ZQ MS检测的Waters 2525 HPLC系统(平衡：98％水-2％甲醇/乙腈4∶1，均包含0.1％TFA，使用15 ml/min流速)。1分钟2％的溶剂2洗脱，然后是7分钟的2％-60％的溶 剂2线性梯度洗脱、然后1分钟的60％的溶剂2洗脱、然后是6分钟的60％ -100％的溶剂2的线性梯度洗脱、然后是2分钟的100％的溶剂2洗脱， 使用60ml/min流速，使用Waters SunfireTM制备型C-18柱30x150mm， 5μm。在多个级分中基于质量和UV检测采集期望的产物。
制备型LC-MS(系统B)：具有Micromass ZQ MS检测的Waters 2525 HPLC系统(平衡：98％水-2％甲醇/乙腈4∶1，均包含0.1％TFA，使用15 ml/min流速)。1分钟2％-10％的溶剂2的线性梯度洗脱，然后是7分钟 的10％-80％的溶剂2线性梯度洗脱、然后1分钟的80％的溶剂2洗脱、 然后是6分钟的80％-100％的溶剂2的线性梯度洗脱、然后是2分钟的 100％的溶剂2洗脱，使用60ml/min流速，使用Waters SunfireTM制备型 C-18柱30x150mm，5μm。在多个级分中基于质量和UV检测采集期望的 产物。
制备型LC-MS(系统C)：具有Micromass ZQ MS检测的Waters 2525 HPLC系统(平衡：95％水-5％甲醇/乙腈4∶1，均包含0.1％TFA，使用 15ml/min流速)。1分钟10％的溶剂2洗脱，然后是5分钟的10％-50％ 的溶剂2线性梯度洗脱、然后1分钟的50％的溶剂2洗脱、然后是6分钟 的50％-100％的溶剂2的线性梯度洗脱、然后是2分钟的100％的溶剂2 洗脱，使用60ml/min流速，使用Waters SunfireTM制备型C-18柱30x150 mm，5μm。在多个级分中基于质量和UV检测采集期望的产物。
制备型LC-MS(系统D)：具有Micromass ZQ MS检测的Waters 2525HPLC系统(平衡：95％水-5％甲醇/乙腈4∶1，均包含0.1％TFA， 使用15ml/min流速)。1分钟10％-20％的溶剂2的线性梯度洗脱，然后 是5分钟的20％-60％的溶剂2线性梯度洗脱、然后1分钟的60％的溶剂 2洗脱、然后是6分钟的60％-100％的溶剂2的线性梯度洗脱、然后是2 分钟的100％的溶剂2洗脱，使用60ml/min流速，使用Waters SunfireTM制备型C-18柱30x150mm，5μm。在多个级分中基于质量和UV检测采集 期望的产物。
分析方法
分析型LC-MS(系统1)：Waters Acquity UPLC，运行时间：6.00min， Acquity柱2.1x50mm HSS T3 1.8μ。溶剂A：水+3mM乙酸铵+0.05％ 甲酸(98％-2％)，溶剂B：乙腈+0.04％甲酸(2％-98％)。
分析型LC-MS(系统2)：Waters XBridge C18柱3x30mm，2.5μm，运行 时间：3min，溶剂A：水+5％乙腈+0.5％-1％甲酸(99％-5％)，溶剂B： 乙腈+0.5％-1％甲酸(1％-95％)。
1 H NMR(系统3)：500Mhz Brucker Avance DRX，在d-DMSO中实验。
1 H NMR(系统4)：400Mhz Brucker Avance DRX，在d-DMSO中实验。
实施例43：1-[3-(6-甲氧基-萘-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(50mg， 247μmol，1eq)的溶液中加入Na2CO3(52.5mg，495μmol，2eq)和6-甲氧基-2- 萘硼酸(55mg，272μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入 PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(4mg，4.9μmol，0.02eq)。使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容器微波加热中在 150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室温，过滤出Pd催 化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统A)纯化得到的粗产物，冻干得 到1-[3-(6-甲氧基-萘-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇(54.5mg，＞95％纯度，收率： 79％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝280， 保留时间＝1.88min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d， J＝6.41Hz，3H)3.90(s，3H)4.92(q，J＝6.36Hz，1H)7.25(dd，J＝8.85，2.14 Hz，1H)7.41(s，1H)7.49(d，J＝8.39Hz，1H)7.87-7.97(m，3H)8.65(s，1 H)8.76(d，J＝5.65Hz，1H)。
实施例44：1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)的溶液中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和3-氯-4-氟苯基 硼酸(19mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容器 微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室温， 过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统B)纯化得到的粗 产物，冻干得到1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇(15.5mg，＞95％纯度， 收率：63％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝252， 保留时间＝1.52min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d， J＝6.41Hz，3H)4.75(q，J＝6.41Hz，1H)7.43(ddd，J＝8.47，4.65，2.14Hz，1 H)7.56(t，J＝8.93Hz，1H)7.68(dd，J＝7.17，2.14Hz，1H)7.77(d，J＝5.49 Hz，1H)8.48(s，1H)8.68(d，J＝5.34Hz，1H)。
实施例45：1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)的溶液中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和4-(三氟甲氧基) 苯基硼酸(22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入 PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容器 微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室温， 过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统B)纯化得到的粗 产物，冻干得到1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇(13.3mg，＞95％ 纯度，收率：48％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝284， 保留时间＝1.75min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d， J＝6.41Hz，3H)4.75(q，J＝6.41Hz，1H)7.47-7.56(m，4H)7.77(d，J＝5.34 Hz，1H)8.47(s，1H)8.67(d，J＝5.34Hz，1H)。
实施例46：1-[3-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和3，4-二氯苯基硼酸 (22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复 合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容器 微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室温， 过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统B)纯化得到的粗 产物，冻干得到1-[3-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇(11.5mg，＞95％纯度， 收率：43％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝268， 保留时间＝1.80min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d， J＝6.56Hz，3H)4.75(q，J＝6.51Hz，1H)7.41(dd，J＝8.24，1.98Hz，1H)7.73 (d，J＝1.98Hz，1H)7.75-7.79(m，2H)8.49(s，1H)8.69(d，J＝5.34Hz，1 H)。
实施例47：1-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)的溶液中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和4-氟-3-甲基苯 基硼酸(22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入 PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容器 微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室温， 过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统B)纯化得到的粗 产物，冻干得到1-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇(16.9mg，＞95％纯 度，收率：74％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝232， 保留时间＝1.34min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d， J＝6.41Hz，3H)2.29(d，J＝1.07Hz，3H)4.79(q，J＝6.46Hz，1H)7.22-7.28 (m，2H)7.32(s，1H)7.76(d，J＝5.19Hz，1H)8.43(s，1H)8.64(d，J＝5.34 Hz，1H)。
实施例48：1-(3-萘-2-基-吡啶-4-基)-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和2-萘硼酸(22.4mg， 109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.6mg， 2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容器 微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室温， 过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统C)纯化得到的粗 产物，冻干得到1-(3-萘-2-基-吡啶-4-基)-乙醇(8.5mg，＞95％纯度，收率： 34％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝250， 保留时间＝1.67min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d， J＝6.41Hz，3H)4.89(q，J＝6.41Hz，1H)7.54(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)7.57 -7.62(m，2H)7.87(d，J＝5.34Hz，1H)7.95(s，1H)7.97-8.02(m，2H)8.05 (d，J＝8.39Hz，1H)8.59(s，1H)8.72(d，J＝5.49Hz，1H)。
实施例49：1-[3-(4-甲基硫烷基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和4-(甲硫基)苯基硼酸 (22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复 合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容 器微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室 温，过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统C)纯化得到 的粗产物，冻干得到1-[3-(4-甲基硫烷基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇(6.8mg， ＞95％纯度，收率：21％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝246， 保留时间＝1.43min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d， J＝6.41Hz，3H)2.53(s，3H)4.84(q，J＝6.41Hz，1H)7.30-7.42(m，4H) 7.83(d，J＝5.49Hz，1H)8.49(s，1H)8.68(d，J＝5.49Hz，1H)。
实施例50：1-[3-(3，4-二甲基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)的溶液中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和3，4-二甲基苯 基硼酸(22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入 PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容 器微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室 温，过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统C)纯化得到 的粗产物，冻干得到1-[3-(3，4-二甲基-苯基)-吡啶-4-基]-乙醇(16mg，＞95％ 纯度，收率：71％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝228， 保留时间＝1.52min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d， J＝6.41Hz，3H)2.28(s，6H)4.85(q，J＝6.41Hz，1H)7.10(dd，J＝7.55，1.30 Hz，1H)7.16(s，1H)7.27(d，J＝7.63Hz，1H)7.82(d，J＝5.49Hz，1H)8.46 (s，1H)8.67(d，J＝5.49Hz，1H)。
实施例51：1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-4-基)-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和苯并[b]噻吩-2-硼酸 (22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复 合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容 器微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室 温，过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统C)纯化得到 的粗产物，冻干得到1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-4-基)-乙醇(10mg，＞95％纯 度，收率：40％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定分离的产物：[M+H]+＝256， 保留时间＝1.86min，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d， J＝6.41Hz，3H)5.10(q，J＝6.41Hz，1H)7.40-7.47(m，J＝7.41，7.41，7.31， 7.10，1.30Hz，2H)7.57(s，1H)7.75(d，J＝5.34Hz，1H)7.91-7.94(m，1H) 8.02-8.05(m，1H)8.63(s，1H)8.67(d，J＝5.34Hz，1H)。
实施例52：1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)的溶液中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和5-氯噻吩-2-硼 酸(22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容 器微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室 温，过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统C)纯化得到 的粗产物，冻干得到1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇(3.3mg，＞95％纯 度，收率：14％)。通过LC-MS(系统2)鉴定分离的产物：[M+H]+＝240，保 留时间＝1.38min。
实施例53：1-[3-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇
根据一般方法，向在DMF(600μl)中的1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(20mg， 99μmol，1eq)中加入Na2CO3(21mg，198μmol，2eq)和5-甲基-苯并[b]噻吩-2- 硼酸(22.4mg，109μmol，1.1eq)。向搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.6mg，2μmol，0.02eq)。
使用Biotage InitiatorTM(预搅拌：10s，吸收水平：高)使反应在密闭容器 微波加热中在150℃进行20分钟。反应完成时，将该混合物冷却至室温， 过滤出Pd催化剂，除去溶剂。通过制备型LC-MS(系统D)纯化得到的粗 产物，冻干得到1-[3-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-吡啶-4-基]-乙醇(3.5mg， ＞95％纯度，收率：13％)。
通过LC-MS(系统1)和NMR(系统4)鉴定分离的产物：[M+H]+＝270， 保留时间＝2.16min，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d， J＝6.32Hz，3H)2.43(s，3H)5.07(q，J＝6.36Hz，1H)7.23(d，J＝8.21Hz，1 H)7.45(s，1H)7.68-7.72(m，2H)7.87(d，J＝8.21Hz，1H)8.58(s，1H) 8.62(d，J＝5.18Hz，1H)。
可以观察到本发明的化合物用作醛固酮合酶活性抑制剂且由此用于 治疗醛固酮合酶介导的疾病和病症，诸如本文所公开的代谢性障碍。
可以理解仅通过实施例描述本发明，并且可以进行变型，同时保持在 本发明范围和精神内。