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1、(10)授权公告号 CN 102382034 B (45)授权公告日 2013.03.27 CN 102382034 B *CN102382034B* (21)申请号 201010278897.6 (22)申请日 2010.09.06 C07D 209/52(2006.01) C01G 9/02(2006.01) C08K 3/22(2006.01) A61K 47/02(2006.01) (73)专利权人 山东方明药业集团股份有限公司 地址 274500 山东省东明县黄河路方明段 (72)发明人 赵海桥 范兴山 王飞龙 穆子齐 JP 05065270 A,1993.03.19, 说明书第 1。
2、-2 栏 . CN 101235011 A,2008.08.06, 说明书第 1 页 . (54) 发明名称 一种N-氨基-3-氮杂双环3,3,0辛烷盐酸 盐的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种格列齐特重要中间体的合 成方法， 特别是 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛 烷盐酸盐的合成方法。N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0辛烷盐酸盐是由N-亚硝基-3-氮杂双环3， 3， 0 辛烷经锌粉和盐酸还原、 氢氧化钾或氢氧化 钠碱化游离、 甲苯或二甲苯等提取、 工业盐酸酸化 成盐后， 减压回流分水至尽， 冷却结晶即得。本发 明工艺简单， 用碱量少， 废弃物排放少， 收率。
3、高， 成 本低， 并且能联产用作橡胶及外科药膏辅助剂的 氢氧化锌。本发明适用于工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 胡振 权利要求书 1 页 说明书 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 2 页 1/1 页 2 1.N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐式 (I) 的合成方法， 其特征在于 ： (1) 将一定比例的亚硝基化合物式 (II) 和工业盐酸投入反应瓶中， 搅拌下于 0 30 缓慢加入一定量的锌粉， 加毕于 10 40反应 4 8 小时 ； (2) 反应结束后过滤， 滤液加入适量的碱， 调。
4、 pH 值至 12 13， 复测不变， 继续搅拌 2 3 小时， 过滤， 滤饼用水洗至中性， 抽干， 于 70 80烘箱烘干， 得氢氧化锌 ； (3) 滤液用适宜溶剂提取 3 5 次， 合并提取液， 并用工业盐酸调 pH 值至 1 2， 减压 回流分水至尽， 冷却至 30以下， 过滤， 滤饼烘干， 得 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐 酸盐 ； (4) 式 (I) 及式 (II) 的结构式为 ： 步骤 (1) 中所述的的亚硝基化合物与工业盐酸及锌粉的质量比为 1.0 4.1 5.2 0.93 1.2 ； 步骤 (2) 中所述的碱是指 3 40的氢氧化钠溶液、 3 35的 氢。
5、氧化钾溶液 ； 步骤 (3) 中所述的减压回流分水是指压力为 200Pa 500Pa， 温度不超过 75， 直至无水分出。 2. 根据权利要求 1 所述的 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐式 (I) 的合成方 法， 其特征在于 ： 步骤 (3) 所述的适宜溶剂选自甲苯、 二甲苯、 丁酮、 环己酮。 权 利 要 求 书 CN 102382034 B 2 1/2 页 3 一种N-氨基-3-氮杂双环3,3,0辛烷盐酸盐的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐的合成方法， 属于药物 中间体合成技术领域。 背景技术 。
6、0002 格列齐特是目前世界各地， 包括我国应用最广泛的降糖药。而 N- 氨基 -3- 氮杂双 环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐是合成格列齐特的重要中间体。 0003 目前国内专利 200810060128.1N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐是由 N- 氨基 -1， 2- 环戊烷二甲酰亚胺还原制得， 收率为 78.7； 专利 200810061421.X 是以一种 邻二甲基环戊烷衍生物与卤酸肼反应制得， 收率不超过 85； 浙江大学硕士学位论文 格列 奇特的合成 中 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐的合成碱的用量太大， 形成络合 物， 产生大量的废。
7、弃物， 且不易处理 ； 而国外文献 J.Med.and Pharm.Chem.5， 819 的方法是 用 LiALH4还原式 (II)， 但其成本较高 ； 日本特开平 6-41073 是在醋酸溶液中用锌粉还原式 (II)， 其不足之处是形成醋酸锌胶体， 搅拌困难， 且废弃物不易处理。而以上报道均未涉及 氢氧化锌， 本发明结合以上报道， 通过改变反应条件， 减少碱的用量及减压回流分水， 提高 工艺产品收率降低成本， 并减少排放大量的废弃物。 发明内容 0004 本发明解决的技术问题是， 提供一种工艺简单， 能减少废弃物的排放， 显著提高收 率、 降低成本， 并且能联产用作橡胶及外科药膏辅助剂的氢。
8、氧化锌的 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐的合成方法。 0005 本发明的技术方案为 ： 0006 (1) 将一定比例的亚硝基化合物和工业盐酸投入反应瓶中， 搅拌下于 0 30缓 慢加入一定量的锌粉， 加毕于 10 40反应 4 8 小时 ； 0007 (2) 反应结束后过滤， 滤液加入适量的碱， 调 pH 值为 12 13， 复测不变， 继续搅拌 2 3 小时， 过滤， 滤饼用水洗至中性， 抽干， 于 70 80烘箱烘干， 即得氢氧化锌， 可用作 橡胶及外科药膏辅助剂 ； 0008 (3) 滤液用适宜溶剂提取 3 5 次， 合并提取液并用工业盐酸调 pH 值为 1 2。
9、， 减 压回流分水至尽， 冷却至 30以下， 过滤， 滤饼烘干， 得 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷 盐酸盐。 具体实施方式 0009 实施例 1 ： 0010 将100g亚硝基物与450g工业盐酸加入2000ml反应瓶中， 搅拌下于15多次少量 加入 110g 锌粉， 加毕于 15保温反应 7 小时， 过滤至 5000ml 反应瓶中， 加 10氢氧化钠溶 液约 2000ml， 调 pH 值为 12 13， 过滤， 水洗滤饼至中性， 抽干， 烘干得氢氧化锌 130g， 滤液 说 明 书 CN 102382034 B 3 2/2 页 4 加甲苯萃取300ml4， 萃取液加工业。
10、盐酸约100g调pH值为12， 减压回流分水至尽， 冷却 至 5， 过滤， 滤饼烘干， 得 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐 112g， 收率 96.5。 0011 实施例 2 ： 0012 将 120g 亚硝基物与 550g 工业盐酸加入 2000ml 反应瓶中， 搅拌下于 10多次少 量加入 115g 锌粉， 加毕于 20保温反应 5 小时， 过滤至 5000ml 反应瓶中， 加 15氢氧化钾 溶液约 1700ml， 调 pH 值为 12 13， 过滤， 水洗滤饼至中性， 抽干， 烘干得氢氧化锌 158g， 滤 液加二甲苯萃取 350ml3， 萃取液加工业盐酸约 1。
11、20g 调 pH 值为 1 2， 减压回流分水至 尽， 冷却至 7， 过滤， 滤饼烘干， 得 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐 133.2g， 收率 95.6。 0013 实施例 3 ： 0014 将100g亚硝基物与440g工业盐酸加入2000ml反应瓶中， 搅拌下于10多次少量 加入95g锌粉， 加毕于18保温反应6小时， 过滤至5000ml反应瓶中， 加15氢氧化钠溶液 约 1900ml， 调 pH 值为 12 13， 过滤， 水洗滤饼至中性， 抽干， 烘干得氢氧化锌 120g， 滤液加 丁酮萃取 300ml5， 萃取液加工业盐酸约 105g 调 pH 值为 1 2， 减压回流分水至尽， 冷却 至 3， 过滤， 滤饼烘干， 得 N- 氨基 -3- 氮杂双环 3， 3， 0 辛烷盐酸盐 113g， 收率 97.4。 说 明 书 CN 102382034 B 4 。