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1、(10)申请公布号 CN 102718707 A (43)申请公布日 2012.10.10 CN 102718707 A *CN102718707A* (21)申请号 201210212832.0 (22)申请日 2012.06.27 C07D 215/46(2006.01) G01N 30/02(2006.01) (71)申请人 武汉武药科技有限公司 地址 430074 湖北省武汉东湖开发区光谷创 业街 6 栋 2 楼 (72)发明人 郭亚兵 张静 张晓 杨波 郭婷婷 (74)专利代理机构 北京鼎佳达知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 11348 代理人 蒋常雪 (54) 发明名称 羟基。
2、氯喹衍生物及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于药物化学领域， 本发明公开了一 种羟基氯喹衍生物 I， 即乙酸2-4-(7- 氯喹 啉 -4- 基 ) 氨基 戊基 ( 乙基 ) 氨基 乙酯， 及 其制备方法 ； 羟基氯喹衍生物 I 是羟基氯喹的乙 酸酯化物， 是羟基氯喹药物及其制剂的主要杂质 之一 ； 衍生物 I 可用于分析检测羟基氯喹及其盐 的纯度， 可用于控制羟基氯喹及其盐的质量 ； 本 发明公开了硫酸羟氯喹中杂质的制备方法， 以及 将制备的杂质对照品用于硫酸羟氯喹质量控制中 的用途。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (1。
3、2)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种羟基氯喹衍生物 I， I 如下式 i 所示 ： 2.根据权利要求1所述衍生物I， 其特征在于 ： 羟基氯喹或其盐与酯化试剂反应制得衍 生物 I。 3. 根据权利要求 2 所述衍生物 I， 其制备方法为 ： (1) 在羟基氯喹或者羟基氯喹盐中加入酯化试剂， 搅拌， 加热反应 ； (2) 反应完成， 将反应液倒至水中， 加碳酸钠调节至中性， 再用二氯甲烷萃取， 将有机相 浓缩至干， 室温下， 再加有机溶剂搅拌， 析出固体， 抽滤 ； (3) 干燥， 得到衍生物 I。 4. 根据权利要求 3 所述制备方法， 其特征在于 。
4、： 酰化试剂是乙酸、 乙酸酐、 或乙酸、 乙酸 酐的混合试剂。 5. 根据权利要求 4 所述制备方法， 其特征在于 ： 固体析出用有机溶剂是乙酸乙酯、 石油 醚、 丙酮、 正己烷、 乙醚、 正庚烷。 6.根据权利要求1所述羟基氯喹衍生物I， 其特征在于 ： 衍生物I用于羟基氯喹及其盐 的质量控制。 7.根据权利要求1所述羟基氯喹衍生物I， 其特征在于 ： 衍生物I用于硫酸羟氯喹制剂 的质量控制。 8. 根据权利要求 1 所述衍生物 I， 其特征在于 ： 化合物 I 应用于硫酸羟氯喹的 HPLC 检 测中， 色谱条件如下 ： 流动相 ： A 相 ： 取 0.02mol/L 磷酸二氢钾 ( 即 2。
5、.72gKH2PO4 置 1000ml 水中 )， 加三乙胺 2ml， 用 1mol/L 氢氧化钾调节 pH 至 8.00.05 ； B 相 ： 甲醇 ； 稀释剂 ： A 相 -B 相 (53 47) ； 梯度洗脱 ： 时间 A 相 B 相 0 分钟 53 47 20 分钟 33 67 32 分钟 33 67 权 利 要 求 书 CN 102718707 A 2 1/3 页 3 羟基氯喹衍生物及其制备方法 技术领域 0001 本 发 明 属 于 药 物 化 学 领 域， 具 体 涉 及 了 一 种 羟 基 氯 喹 衍 生 物 I， 即 2-4-(7- 氯 -4- 喹啉基 ) 氨基 戊基 乙氨基。
6、 - 乙酸乙酯， 及其制备方法， 及用途。 背景技术 0002 硫酸羟氯喹是一种可用于系统性红斑狼疮治疗的抗疟药， 也是一种独特的抗风湿 病药物。此外， 羟基氯喹还具有光保护作用和降低胆固醇作用。近来一些试验表明羟基氯 喹可减少糖皮质激素的某些不良反应。羟基氯喹具有良好的安全性和可靠的疗效， 正越来 越广泛地应用于临床。 0003 羟基氯喹衍生物 I 的化学名为 ： 2-4-(7- 氯 -4- 喹啉基 ) 氨基 戊基 乙氨 基 - 乙酸乙酯， 结构如下 ： 0004 0005 在进行硫酸羟氯喹药物质量检测中发现， 化合物 I 作为杂质存在于硫酸羟氯喹及 其制剂中。 0006 经过结构确认及质量。
7、分析验证化合物 I 为硫酸羟氯喹合成过程中副反应产生的 杂质。 0007 在进行药物质量检测过程中， 需要有高纯度的杂质用作对照品， 用于控制可能含 有该杂质的药物的质量。因此， 必须合成出高纯度的已知杂质化合物。化合物 I 及其合成 方法， 未见报道。 0008 因此， 本发明主要解决了羟基氯喹衍生物 I 制备的相关问题。 发明内容 0009 我们在进行硫酸羟基氯喹原料药及制剂的质量检测过程中， 发现硫酸羟氯喹原料 中含有 1 个杂质， 经仔细研究确定， 惊奇发现该杂质为式 I 所示化合物。 0010 本发明提供了化合物 I 的制备方法。化合物 I 可由羟基氯喹或者羟氯喹盐与酯化 试剂反应得。
8、到， 制备路线如下 ： 0011 说 明 书 CN 102718707 A 3 2/3 页 4 0012 羟基氯喹 ( 盐 ) 化合物 I 0013 化合物 I 的制备方法为 ： 0014 (1) 在羟基氯喹或者羟基氯喹盐中加入酯化试剂， 搅拌， 加热反应 ； 0015 (2) 反应完成， 将反应液倒至水中， 加碳酸钠调节至中性， 再用二氯甲烷萃取， 将有 机相蒸干， 室温下， 再加有机溶剂搅拌， 析出固体， 抽滤 ； 0016 (3) 干燥， 得到粗品， 再经纯化后可得纯度较高的衍生物 I。 0017 上述制备方法中， 酰化试剂是乙酸、 乙酸酐、 或乙酸、 乙酸酐的混合试剂， 乙酸酐及 混合。
9、试剂实验效果均不错。 0018 固体析出用有机溶剂是乙酸乙酯、 石油醚、 丙酮、 正己烷， 优选乙酸乙酯等。 0019 纯化方法可以简单重结晶， 也可以用柱层析， 或采用液相分离制备。重结晶溶剂 可用甲醇、 乙醇、 异丙醇或甲醇水、 乙醇水、 异丙醇水等。也可采用柱层析或液相分离制备， 其流动相为甲醇水或乙腈水或甲醇、 乙腈水等度或梯度洗脱， 接受产品流分， 浓缩至干得产 品。 我们研究表明， 可得到纯度99以上产品， 完全可用来做质量研究。 可用于药物质量控 制中的杂质标准品或是杂质对照品。 0020 我们研究表明， 硫酸羟氯喹原料药中杂质HPLC峰位与我们合成化合物I液相保留 时间一致， 。
10、液质分子量一致， 其化合物 I 核磁数据归属合理。因此说明合成化合物 I 为硫酸 羟氯喹原料药中的杂质， 经液质联用确定， 两者分子量一致。 0021 化 合 物 I 核 磁 共 振 氢 谱 数 据 ： 1H NMR(CDCl3) ： 1.00-1.10(6H， CH3)， 2.01(3H，-CH3)， 1.48-2.64(2H，-CH2-)， 2.36(2H，-CH2-)， 2.40(2H，-CH2-)， 2.64(2H， -CH2-)， 2.79(1H， )， 4.18(2H， -CH2-)， 6.49-8.64(5H). 具体实施方式 0022 实施例 1 化合物 I 的制备方法 1 0。
11、023 在三口反应瓶中， 加入 20g 硫酸羟氯喹， 200mL 乙酸酐， 搅拌， 加热回流， 反应 10 小 时， 反应完成， 反应液倒入 500mL 水中， 加碳酸钠调节至中性， 再用二氯甲烷萃取， 有机相旋 干， 残余物中加入 100mL 乙酸乙酯， 室温搅拌 12h， 析出大量固体， 抽滤， 干燥， 得粗品， 再用 甲醇和水进行重结晶， 自然冷至室温， 析出大量固体， 抽滤， 干燥得类白色固体 14.7g， 即为 化合物 I， 收率 65.3， HPLC 峰面积归一化法含量 99.4。 0024 实施例 2 化合物 I 的制备方法 2 0025 在三口反应瓶中， 加入 20g 硫酸羟氯。
12、喹， 100mL 乙酸酐， 100mL 乙酸， 搅拌， 加热回 流， 反应10小时， 反应完成， 反应液倒入500mL水中， 加碳酸钠调节至中性， 再用二氯甲烷萃 取， 有机相旋干， 残余物中加入 100mL 乙酸乙酯， 室温搅拌 12h， 析出大量固体， 抽滤， 干燥， 得粗品， 再用乙醇和水进行重结晶， 自然冷至室温， 析出大量固体， 抽滤， 干燥得类白色固体 14.5g， 即为化合物 I， 收率 64.4， HPLC 峰面积归一化法含量 99.1。 说 明 书 CN 102718707 A 4 3/3 页 5 0026 实施例 3 不同的固体析出用溶剂对化合物 I 的制备收率、 质量的影。
13、响 0027 按照化合物 I 的制备方法 1， 选用固体析出试剂分别为 ： 乙酸乙酯、 丙酮、 石油醚、 正己烷， 完成 4 个实验， 得到 4 个样品， 其收率， 质量数据见下表 ： 0028 样品 选用溶剂 产量 /g 收率 / 含量 / 1 乙酸乙酯 14.7 65.3 99.4 2 丙酮 15.5 68.9 94.9 3 石油醚 15.0 66.7 98.4 4 正己烷 14.1 62.7 99.0 0029 结论 ： 乙酸乙酯用作固体析出试剂， 收率、 质量相对最佳。 0030 实施例 4 化合物 I 在硫酸羟氯喹的 HPLC 检测中的应用 0031 硫酸羟氯喹的 HPLC 检测方法。
14、 ： 0032 色谱柱 ： Aglient Zorbax XDB-C8 4.6mm150mm5m 0033 检测波长 ： 254nm 0034 进样量 ： 20l 0035 流速 ： 1.0ml/min 0036 色谱条件与系统适应性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以磷酸缓冲溶液 ( 取磷酸二氢钾 2.72g， 置 1000ml 水中 (0.02mol/L)， 加三乙胺 2ml， 用 1mol/L 氢氧化钾调 节 pH 至 8.00.05) 为流动相 A， 甲醇为流动相 B， 照下表进行梯度洗脱 ： 0037 时间 ( 分钟 ) A 相 (V/V) B 相 (V/V) 0-20 53 3。
15、3 47 67 20-32 分钟 33 67 0038 检测波长为 254nm。理论板数按硫酸羟氯喹峰计算应不低于 2000。 0039 测定法取本品适量， 精密称定， 加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的 溶液， 作为供试品溶液 ； 精密量取供试品溶液适量， 加流动相稀释制成每 1ml 含 5g 的溶 液， 作为对照溶液。精密量取对照溶液 20l， 注入液相色谱仪， 调节仪器灵敏度， 使主成分 峰的峰高约为记录仪满量程 20 25， 记录色谱图 ； 再精密量取供试品溶液 20l， 注入 液相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的 2 倍。稀释剂 ： A 相 -B 相 (53 47)。 说 明 书 CN 102718707 A 5 。