用作一元胺重摄取抑制剂 的联芳醚衍生物 【发明背景】
血清素选择性重摄取抑制剂(SSRI)一般具有治疗重性抑郁障碍(MDD)的功效，且精神病学家和主治医师通常认为其有效、耐受性好并且易于给药。然而，它们涉及到一些不良特征，例如，曾报道，它们与性功能障碍、动作开始迟缓和估计高达30％的非反应性水平有关(参见M.J.Gitlin，Journal ofClinical Psychiatry，1994，55，406-413和R.T.Segraves，Journal of ClinicalPsychiatry，1992，10(2)，4-10)。临床前期和临床证据表明，通过使用诸如安非它酮的多巴胺重摄取抑制剂(DRI)，可以降低SSRI治法引起的性功能障碍(参见A.K.Ashton，Journal of Clinical Psychiatry，1998，59(3)，112-115)。此外，可能是通过协同机理，同时使用SRI和DRI可以加速动作开始以及缓解顽固性患者的痛苦(参见R.D.Marshall等人的报道(Journal ofPsychopharmacology，1995，9(3)，284-286)，而且，根据Barrickman等人，Journal of the American Academy of Child and A dolescent Psychology，1995，34(5)，649，和Shekim等人，Journal of Nervous and Mental Disease.1989，177(5)，296)的报道，同时使用SRI和DRI有利于治疗药物滥用和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本发明涉及具有一元胺(例如，多巴胺和血清素)重摄取抑制活性的新的联芳醚衍生物、含有所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗中枢神经系统(CNS)疾病和其它病症的方法。
1997年4月19日公开的US4,018,830公开了具有抗心律失常药活性的苯硫基芳烷基胺和2-苯硫基苄基胺。
1997年5月15日公开的WO97/17325公开了N，N-二甲基-2-(芳硫基)苄基胺衍生物，该衍生物能选择性影响血清素在中枢神经系统中的转输，可用作抗抑郁剂。
1993年3月2日公开的US5,190,965和1995年7月4日公开的US5,430,063公开了用于治疗抑郁症的苯氧基苯基衍生物。
1979年7月17日公开的US 4,161,529公开了具有抗胆固醇血和血脂过少活性的吡咯烷衍生物。
1999年2月23日提交的美国临时专利申请60/121313公开了具有抑制血清素和多巴胺重摄取活性地联芳醚。
发明概述
本发明涉及下式化合物和其可药用盐：其中苯环A和苯环B可各自独立地被萘基代替，并且其中当苯环A被萘基代替时，式I中的醚氧原子和与R3、R4以及NR1R2连接的碳原子与萘基上相邻的环碳原子连接，并且所述相邻的环碳原子都不与所述萘基的稠环碳原子相邻；
n和m独立地选自1、2或3；
R1和R2独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基和(C2-C4)炔基，或R1和R2与同其连接的氮原子一起形成含有一个或两个杂原子的4-8元饱和环，所述一个或两个杂原子包括与R1和R2连接的氮原子，其中第二个杂原子，如果存在，选自氧、氮和硫，其中所述环可以任选被1-3个独立地选自羟基和(C1-C6)烷基的取代基在合适的结合部位上取代；
R3和R4独立地选自氢和任选被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基，或R3和R4与同其连接的碳原子一起形成4-8元饱和碳环，以及其中所述的环可以任选被1-3个独立地选自羟基和(C1-C6)烷基的取代基在合适的结合部位上取代；
或R2和R3与连接R2的氮原子和连接R3的碳原子一起形成含有一个或两个杂原子的4-8元饱和环，所述一个或两个杂原子包括与R2连接的氮原子，其中第二个杂原子，如果存在，选自氧、氮和硫，以及其中所述环可以任选被1-3个独立地选自羟基和(C1-C6)烷基的取代基在合适的结合部位上取代；
每个X独立地选自苯基、下文定义的杂芳基(例如，呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、 苯并异噁唑、苯并异噻唑和吲哚)或杂环基(例如，咪唑啉、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、哌啶、吗啉)，且还可以进一步被下述取代基取代：氢、卤素(即，氟、氯、溴和碘)、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羰基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6独立地选自氢和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；
每个Y独立地选自氢、卤素(即，氟、氯、溴或碘)、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6独立地选自氢和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；和
每个Z独立地选自氢、卤素(即，氟、氟、溴或碘)、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
式I化合物和其可药用盐具有抑制血清素、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取活性。
在本发明的一个实施方案中，环B是苯基，没有被萘基代替。在另一个实施方案中，式I化合物中的苯环B被萘基代替。
在一个优选的实施方案中，当环B是苯基时，Y各自是氢或卤素。在一个更优选的实施方案中，m＝1或2，Y是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述式I化合物或其可药用盐，但其中X选自呋喃、噻吩、吡咯和1，2，3-三唑，且其中X还可以如上所述被取代。
在另一个实施方案中，X是如上所述任选被取代的内酰胺，如1-吡咯烷-2-酮或1-哌啶-2-酮，并且是如上所述的可任选被取代以及通过内酰胺氮原子与环A可任选连接。
在另一个实施方案中，X是如上所述任选被取代的四唑并通过该四唑碳原子与环A连接。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述式I化合物或其盐，但其中Z各自选自氢和卤素。优选Z是氢。
在又一个实施方案中，本发明涉及上述式I化合物或其盐，其中R3和R4独立地选自氢和未取代的(C1-C4)烷基。优选，R3和R4之一或R3和R4同时为氢。
在又一个实施方案中，本发明涉及上述式I化合物或其盐，其中R1和R2独立地选自氢和未取代的(C1-C4)烷基。优选，R1和R2之一为氢，R1和R2中另外一个基团是(C1-C4)烷基。更优选R1和R2之一为氢，R1和R2中另外一个基团是甲基。
本发明还涉及治疗哺乳动物的优选人的下述疾病或病症的药物组合物：高血压、抑郁症[例如，癌症患者抑郁症、帕金森患者抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、综合征症状后抑郁症(subsyndromal symptomatic depression)、不孕妇女抑郁症、小儿抑郁症、重性抑郁症、孤独抑郁症(single episodedepression)、复发性抑郁症、虐待儿童导致的抑郁症和产后抑郁症]、泛化性焦虑症、恐怖症(例如，旷野恐怖症、社交恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后的精神紧张综合征、回避人格障碍、早泄、进食障碍(例如，神经性厌食和神经性贪食)、肥胖、化学药品依赖性(例如，对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮类成瘾)、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病症、强迫观念与行为、急性焦虑症、记忆障碍(例如，痴呆、健忘症和与年龄有关的认知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏痴呆、神经安定引起的帕金森病和迟发运动障碍)、内分泌失调(例如，高催乳素血症)、血管痉挛(特别是大脑脉管系统中的血管痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道失调(包括运动和分泌改变)、精神分裂症的不良症状、经前综合征、纤维肌痛综合征、应激性失禁、图雷特综合征、拔毛发癖、盗窃癖、雄性阳痿、注意力缺陷多动症(ADHD)、慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管病症有关)，该组合物包括治疗上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物优选人的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症可以通过抑制的血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的重摄取进行治疗，该组合物包括治疗上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐和可药用载体。所述疾病或病症的实例是上一段所列举的疾病或病症。
本发明还涉及治疗哺乳动物优选治疗人的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症[例如，癌症患者抑郁症、帕金森患者抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、综合征症状后抑郁症(subsyndromal symptomaticdepression)、不孕妇女抑郁症、小儿抑郁症、重性抑郁症、孤独抑郁症(singleepisode depression)、复发性抑郁症、虐待儿童导致的抑郁症和产后抑郁症]、泛化性焦虑症、恐怖症(例如，旷野恐怖症、社交恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后精神紧张综合症、回避人格障碍、早泄、进食障碍(例如，神经性厌食和神经性贪食)、肥胖、化学药品依赖性(例如，对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮类成瘾)、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病症、强迫观念与行为、急性焦虑症、记忆障碍(例如，痴呆、健忘症和与年龄有关的认知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏痴呆、神经安定引起的帕金森病和迟发运动障碍)、内分泌病症(例如，高催乳素血症)、血管痉挛(特别是大脑脉管系统中的血管痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道失调(包括运动和分泌改变)、精神分裂症的不良症状、经前综合征、纤维肌痛综合征、应激性失禁、图雷特综合征、拔毛发癖、盗窃癖、雄性阳痿、注意力缺陷多动症(ADHD)和慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管病症有关)，该方法包括给需要上述治疗的哺乳动物施用治疗上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物优选治疗人的疾病或病症的方法，所述疾病或病症可以通过抑制血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的重摄取进行治疗，该方法包括给需要进行这样治疗的哺乳动物施用治疗上述疾病或病症有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症[例如，癌症患者抑郁症、帕金森患者抑郁症、心肌梗塞后的抑郁症、综合征症状后抑郁症(subsyndromal symptomaticdepression)、不孕妇女抑郁症、小儿抑郁症、重性抑郁症、孤独抑郁症(singleepisode depression)、复发性抑郁症、虐待儿童导致的抑郁症和产后抑郁症]、泛化性焦虑症、恐怖症(例如，旷野恐怖症、社交恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后精神紧张综合症、回避人格障碍、早泄、进食障碍(例如，神经性厌食和神经性贪食)、肥胖、化学药品依赖性(例如，对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮类成瘾)、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病症、强迫观念与行为、急性焦虑症、记忆障碍(例如，痴呆、健忘症和与年龄有关的认知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏痴呆、神经安定引起的帕金森病和迟发运动障碍)、内分泌病症(例如，高催乳素血症)、血管痉挛(特别是大脑脉管系统中的血管痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道失调(包括运动和分泌改变)、精神分裂症的不良症状、经前综合征、纤维肌痛综合征、应激性失禁、图雷特综合征、拔毛发癖、盗窃癖、雄性阳痿、注意力缺陷多动症(ADHD)和慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管病症有关)，该药物组合物包括血清素、多巴胺或去甲肾上腺素重摄取抑制有效量的式I化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物优选人的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症可以通过抑制血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的重摄取进行治疗，该组合物包括血清素、多巴胺或去甲肾上腺素重摄取抑制有效量的式I化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物优选治疗人的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症[例如，癌症患者抑郁症、帕金森患者抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、以痴呆综合征为征兆的抑郁症、不孕妇女抑郁症、小儿抑郁症、重性抑郁症、孤独抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童导致的抑郁症和产后抑郁症]、泛化性焦虑症、恐怖症(例如，旷野恐怖症、社交恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后精神紧张综合症、回避人格障碍、早泄、进食障碍(例如，神经性厌食和神经性贪食)、肥胖、化学药品依赖性(例如，对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮类成瘾)、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病症、强迫观念与行为、急性焦虑症、记忆障碍(例如，痴呆、健忘症和与年龄有关的认知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏痴呆、神经安定引起的帕金森病和迟发运动障碍)、内分泌病症(例如，高催乳素血症)、血管痉挛(特别是大脑脉管系统中的血管痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道失调(包括运动和分泌改变)、精神分裂症的不良症状、经前综合征、纤维肌痛综合征、应激性失禁、图雷特综合征、拔毛发癖、盗窃癖、雄性阳痿、注意力缺陷多动症(ADHD)和慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管病症有关)，该方法包括给需要上述治疗的哺乳动物施用血清素、多巴胺或去甲肾上腺素重摄取抑制有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物优选人的疾病或病症的方法，所述疾病或病症可以通过抑制血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的重摄取进行治疗，该方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施用血清素、多巴胺或去甲肾上腺素重摄取抑制有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明涉及一种用于治疗哺乳动物优选人的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症可以通过抑制血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的重摄取进行治疗，该组合物包括：
a)可药用载体；
b)式I化合物或其可药用盐；和
c)NK-1受体拮抗物或5HT1D受体拮抗物，或其可药用盐；
其中，活性化合物的量(即，式I化合物和NK-1受体拮抗物或5HT1D受体拮抗物)为治疗上述疾病或病症的有效结合量。
本发明还涉及治疗哺乳动物优选人的疾病或病症的方法，所述疾病或病症可以通过抑制血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的重摄取进行治疗，该方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施用
a)上述式I化合物或其可药用盐；和
b)NK-1受体拮抗物或5HT1D受体拮抗物，或其可药用盐；
其中，活性化合物的量(即，式I化合物和NK-1受体拮抗物或5HT1D受体拮抗物)为治疗上述疾病或病症的有效结合量。
本发明还涉及式I化合物的可药用酸式加成盐。式I化合物可药用酸式加成盐的实例是其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、二-对甲苯酰酒石酸盐、乙酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐和扁桃酸盐。
除非另作说明，本发明术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另作说明，本发明术语“烷基”可以是直链、支链或环烷基，并可以含有直链和环状部分以及支链和环状部分。
除非另作说明，本发明术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(O、S或N)，优选包括1-4个杂原子的芳基。除非另作说明，其中至少一个环是芳环的含有一个或多个杂原子的多环基团也是能实现本发明目的的“杂芳基”。本发明化合物的杂芳基也可以含有被一个或多个氧代基团取代的环体系。杂芳基的实例是吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、三嗪基、异氮杂茚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吖吲哚基。
除非另作说明，本发明术语“杂环基”指含有一个或多个杂原子，优选含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的非芳环基团。除非另作说明，“杂环基”包括杂双环基团。“杂双环基”是指非芳香性的二环基团，其中所述环共享一个或两个原子，并且其中至少一个环含杂原子(O、S或N)。除非另作说明，实现本发明目的的杂双环基团包括螺环和稠环基团。在一个实施方案中，杂双环的各个环含有至多4个杂原子(即，0-4个杂原子，其条件是至少一个环含有至少一个杂原子)。本发明的杂环基还可以含有被一个或多个氧代基团取代的环体系。杂环基的实例包括，但不限于，丫丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、吗啉代、硫代吗啉代、噻唑烷基、噻噁烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺[4.3]辛基和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
如果有可能，上述杂芳基或杂环基可以是C-或N-连接。例如，衍生于吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。所述基团还包括所有可能的互变异构体。
当涉及SOp(C1-C6)烷基且p＝2时，该基团是砜基，换句话说，就是S(＝O)2(C1-C6)烷基。
术语“治疗”和“处理”等指逆转、减轻或抑制经过了“治疗”或“处理”的疾病或病症的发展或一种或多种症状。在本发明中，上述术语还包括根据患者的病情预防疾病或病症，包括预防疾病或病症的发作或预防与疾病或病症有关的症状的发作，而且包括在被所述疾病或病症折磨之前减轻疾病或病症或相关症状的严重程度。在遭受折磨之前的预防或减轻是指在受治疗者未被疾病或病症折磨时用本发明化合物对受治疗者给药。“预防”还包括防止疾病或病症或相关症状的复发。
本发明术语“哺乳动物”是指任何一类“哺乳类”动物，包括但不限于人、狗和猫。
本发明所提到的可以通过抑制血清素、多巴胺或去甲肾上腺素重摄取进行治疗的疾病或病症，是指血清素、多巴胺或去甲肾上腺素介导的神经传递中的至少神经传递类型是所述疾病或病症的起作用因素。所述疾病或病症可以具有一种、两种或三种上述神经传递类型作为疾病或病症的起作用因素。而且，血清素、多巴胺或去甲肾上腺素介导的神经传递之外的一种或多种因素也可以对所述疾病或病症起作用。本领域普通技术人员能够确认由血清素、多巴胺或去甲肾上腺素介导的神经传递所导致的疾病或病症，其包括但不限于，例如，癖嗜和药物滥用、抑郁症和恐怖病。
式I化合物可以具有旋光中心，因而可以存在不同的对映异构结构。本发明包括所述式I化合物的所有对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，以及其外消旋混合物和其它混合物。本发明还包括式I化合物的互变异构体。
本发明还包括同位素标记化合物，除了一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子代替外，同位素标记化合物与上述式I化合物相同。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如，3H、11C、14C、18F、123I和125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和其可药用盐属于本发明范围之内。本发明同位素标记的化合物，例如，其中引入了诸如3H和14C的放射性同位素的本发明化合物可以用于药物和/或基底组织检测。鉴于易于制得和易于检测，特别优选使用氚，即，3H，和碳-14，即，14C同位素。而且，由于可以得到更好的代谢稳定性，例如，延长体内半衰期或降低所需剂量，所以，用较重的同位素取代，例如，用氘，即，2H取代，会取得一定的治疗优势，因此，在某些情况下是优选的。一般而言，用易于购得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，采用下文反应图解和/或实施例中公开的方法，可以制得本发明式I的同位素标记化合物。
本发明“化学药品依赖性”是指对药物的异常渴求或需要或成瘾。一般而言，通过任何给药方式，包括口服、肠胃外、经鼻或吸入给药，用所述药物对受感个体给药。能用本发明方法治疗的化学药品依赖性的实例是对酒精、尼古丁、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二氮类(例如，安定(商标))的依赖性。本发明的“治疗化学药品依赖性”是指降低或减轻上述依赖性。
如本发明所述，NK-1受体拮抗物是能够拮抗NK-1受体的物质，从而抑制了速激肽介导的反应，例如，抑制了由P物质介导的反应。本领域中，各种NK-1受体拮抗物是已知的，并且，任何NK-1受体拮抗物可以如上所述与式I化合物联用于本发明中。例如，在US5,716,965(1998年2月10日公开)、US5,852,038(1998年12月22日公开)、WO90/05729(国际公开日为1990年5月31日)、US5,807,867(1998年9月15日公开)、US5,886,009(1999年3月23日公开)、US5,939,433(1999年8月17日公开)、US5,773,450(1998年6月30日公开)、US5,744,480(1998年4月28日公开)、US5,232,929(1993年8月3日公开)、US5,332,817(1994年7月26日公开)、US5,122,525(1992年6月16日公开)、US5,843,966(1998年12月1日公开)、US5,703,240(1997年12月30日公开)、US5,719,147(1998年2月17日公开)和US5,637,699(1997年6月10日公开)中描述了上述NK-1受体拮抗物。上述美国专利和PCT国际专利申请全文引入本发明作为参考。在所述参考文献中描述的具有NK-1受体拮抗活性的化合物可用于本发明。当然，其它NK-1受体拮抗物也可以用本发明。
如本发明所述，5HT1D受体拮抗物是拮抗5HT1D亚型血清素受体的物质。任何这类物质可以如上所述与式I化合物联用于本发明中。本领域普通技术人员能够测定具有5HT1D受体拮抗活性的物质。例如，在WO98/14433(国际公开日为1998年4月9日)、WO97/36867(国际公开日为1997年10月9日)、WO94/21619(国际公开日为1994年9月29日)、US5,510,350(1996年4月23日公开)、US5,358,948(1994年10月25日公开)和GB2276162A(1994年9月21日)中描述了5HT1D受体拮抗物。这些5HT1D受体拮抗物以及其它5HT1D受体拮抗物可以用于本发明。上述专利文献全文引入本发明作为参考。
本发明优选的实施方案包括下述式I化合物和其可药用盐：
[4-(3，4-二氯苯氧基)-联苯-3-基甲基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基苄基]-甲胺、
N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲基氨基甲基-联苯-3-基]-乙酰胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-2-基苄基]-甲胺、
[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-联苯-3-基甲基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基苄基]-甲胺、
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-1H-吡唑-3-基胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基苄基]-甲胺、
[3-(3，4-二氯苯氧基)-联苯-4-基甲基]-甲胺、
[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-联苯-3-基甲基]-甲胺和
[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基苄基]-甲胺。
本发明其它优选的实施方案包括下述化合物和其可药用盐：
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基苄基]-甲胺、
{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}-甲胺、
{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}-甲胺、
{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}-甲胺、
{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基苄基]-甲胺、
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]-吡咯烷-2-酮、
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基氨基乙基)苯基]-吡咯烷-2-酮和
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]-哌啶-2-酮。
本发明其它实施方案包括下述化合物和其可药用盐：
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-2-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-4-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-苄基]-甲胺、
{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲胺、
4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-苯基]-2-甲基嘧啶、
[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-苄基]-二甲基胺、
[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(萘-2-基氧基)-苄基]-二甲基胺、[5-咪唑-1-基-2-(萘-2-基氧基)-苄基]-二甲基胺、
1，5，5-三甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-咪唑啉-2，4-二酮、
1-甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-咪唑啉-2，4-二酮、
3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噻唑烷-2，4-二酮、
3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噁唑烷-2，4-二酮、
3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噁唑烷-2-酮、
3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噻唑烷-2-酮、
1-甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-咪唑啉-2-酮、
1-甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-四氢嘧啶-2-酮、
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-3-甲基四氢嘧啶-2-酮、
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-3-甲基咪唑啉-2-酮、
3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-噻唑烷-2-酮、
3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-噁唑烷-2-酮、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，5-二甲基噁唑-4-基)-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-苄基]-甲胺、
[2(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]噁二唑-4-基-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-基)-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噁唑-5-基)-苄基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基苄基]-甲胺、
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苄基]-甲胺、
[2-(4-氯苯氧基)-5-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苄基]-甲胺、
[2-(4-氯苯氧基)-5-四唑-1-基苄基]-甲胺、
[2-(4-氯苯氧基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苄基]-二甲基胺、
[2-(4-氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基苄基]-二甲基胺、
[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-二甲基胺和{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-二甲基胺。
本发明还涉及下式化合物：其中，X、Z、Y、n和m定义同上文，Q是-C(＝O)R3或氰基，R3是H、(C1-C4)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基或NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或R1和R2同与其连接的氮原子一起形成含有一个或两个杂原子的4-8元饱和环，所述一个或两个杂原子包括与R1和R2连接的氮原子，其中，第二个杂原子，如果存在，选自氧、氮和硫。式XVIII化合物是制备式I化合物的中间体。
式XVIII化合物可以具有旋光中心，进而可以存在不同的对映异构结构。本发明包括所述式XVIII化合物的所有对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，以及其外消旋混合物和其它混合物。本发明还包括式XVIII化合物的互变异构体。
发明详述
式I化合物可以根据下述反应图解和描述制备。除非另外说明，在下文反应图解和描述中的A、B、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、m和n以及式I和式XVIII的结构与上文相同。
反应图解1
反应图解2
反应图解3
反应图解4
反应图解5
反应图解1涉及由式II和式III化合物制备的式I化合物。L表示诸如氟、氯硝基或三氟甲磺酸根的适当离去基团。在反应图解1中，Z是氢。然而，根据相同的反应图解，使用合适的式II化合物原料，可以制得其中Z不是氢的式I化合物。式IIa、IIb、IIIa和IIIb化合物是市售的或可用本领域一般技术人员已知的方法制得。例如，采用本领域技术熟练人员已知的方法，通过分别向式XV或XVI化合物中引入醛官能团(CHO)，可以制得其中R3是H的通式IIa和IIb化合物。
当L＝F时，A.J.Bridges等人在Tetrahedron Letters，1992，33(49)，7499-7502中描述的方法特别适用于合成取代的邻氟苯甲醛类化合物。在C.F.H.Allen等人，Organic Synthesis，1951，31，92；T.DePaulis等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1986，29，61；I.M.Godfrey等人，J.Chemical Society，Perkin Transactions 1，1974，1353；K.M.Tramposii等人，Journal of MedicinalChemistry，1983，26(2)，121和M.E.Cracknell等人，Chemistry and Industry，(London)，1985，(9)，309中已公开了其它的上述转化方法。
参照反应图解1，在碱存在下，式IIa化合物(即，醛或酮)与式IIIa化合物(即，酚)反应，形成相应的式IV化合物。通常，在诸如二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的极性溶剂中，优选在DMF中，在约0-150℃下，进行上述反应约1-3天，优选在约90-95℃进行上述反应约18小时。合适的碱包括无水碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)和诸如吡咯烷、三乙胺和吡啶的胺类，其中优选无水K2CO3。进行上述方法的详细描述可以参见G.W.Yeager等人，Synthesis，1995，28-30和J.R.Dimmock等人，Journal of Medicinal Chemistry，1996，39(20)，3984-3997。或者，根据K.Tomisawa等人，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1984，32(8)，3066-3074公开的方法，或者可以将式IIb的酚和式IIIb化合物转化成通式IV的醛或酮。
随后，通常在催化量的诸如四(三苯基膦)合钯(O)、四(三苯基膦)合镍(O)或二氯双(三苯基膦)合钯(lI)的催化剂存在下和尤其在诸如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺的碱存在下，通过与通式X-G的化合物反应，式X-G中，G定义为诸如B(OH)2、Sn[(C1-C6)烷基]和Zn(卤)等的反应性离去基团，可以将式IV化合物转化成式V化合物，式IV中，J是诸如溴、碘、三氟甲磺酸根、氟代磺酸根或甲磺酸根的离去基团。在约0-100℃下，在各种有机溶剂(例如，苯和二甲氧基乙烷)中或在诸如N，N-二甲基甲酰胺水溶液或乙醇水溶液的混合物中进行上述反应。Stephen Stanforth在Tetrahedron，1998，54，263-303发表的综述中为上述方法提供了有益的全面的参考。其它的具体参考文献包括M.J.Sharp等人，Synthetic Communications，1981，11(7)，513；R.B.Miller等人，Tetrahedron Letters，1989，30(3)，297和W.J.Thompson等人，Journal ofOrganic Chemistry，1984，49(26)，5237。在很多情况下，通式X-G化合物可以从市场购得或由有机合成领域的技术熟练人员合成制得(例如，参见M.J.Sharp和V.Snieckus，Tetrahedron Letters，1985，26(49)，5997-6000和G.W.Kabalka等人，Journal of Organometallic Chemistry，1983，259，269-274中的方法)。
或者，采用上述将式IV化合物转化成式V化合物的方法，将式IIa中间体转化成式IIc化合物，其中X定义同上。然后，采用上述将式IIa化合物转化成式IV化合物的方法，将式lIc中间体与通式IIIa化合物反应，制得通式V的醚。
此外，式IIa或IV化合物，其中J是如CN的官能团，可以转化成式IIc或V化合物，其中X是诸如下式的基团，其中R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或芳基，所述基团任选氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)SOr被取代，其中r＝0、1或2。上述转化方法在化学文献中有许多资料证明，例如，根据J.Sauer等人，Tetrahedron，1960，11，241公开的方法，可以在2-甲氧基乙醇中使用叠氮化钠和氯化锂。在所述条件下，可能有必要在开始时保护化合物IIa或IV的COR3基团，以便将J基团有效地分别转化成化合物IIc或V(式XVIII中间体)的相应基团X。在上述方法中可以使用多种合适的保护基团，其包括在P.G.M.Wuts和T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.，John Wiley和Sons，New York，1991，pp 175-223中公开和引用的缩醛和酮缩醇。可以根据分子中存在的其它反应基团来选择合适的保护基团。
随后，在还原氨基化条件下，将式V化合物(R3＝H或(C1-C4)烷基)转化成式I化合物。例如，可以将式V化合物与式HNR1R2化合物反应，形成式XVII中间体：
可以分离出XVII中间体或在同一反应步骤中直接将其转化成式I化合物。使用本领域技术人员已知的一种或多种方法，就地进行转化或用分离出的式XVII化合物进行上述转化。
例如，根据S.Bhattarcharyya(Journal of Organic Chemistry，1995，60(15)，4928-4929)的方法，在诸如四氯化钛(IV)或异丙氧基钛(IV)的脱水试剂存在下，在诸如苯、甲苯或乙醇等反应惰性溶剂中，将式V化合物和适当的式HNR1R2化合物混合，直至判断反应完成。或者，在诸如苯或甲苯的惰性溶剂中，在存在或不存在诸如分子筛的水净化剂条件下，将式V化合物与式HNR1R2化合物混合，并加热以除去在式XVII中间体形成过程中产生的水。使用一种或多种已知的分析技术，包括1H-NMR波谱，可以确定式IV化合物向上述式XVII中间体转化的程度。
在一些情况下，有可能或希望分离出式XVII中间体，或它们可以进一步与还原剂反应，所述还原剂用于将中间体还原成式I目标化合物。上述还原剂在本技术领域是公知的，包括，例如，正如A.F.Abdel-Magid等人在Tetrahedron Letters，1990，31，5595中描述的硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。上述还原反应一般在诸如甲醇、乙醇或异丙醇等极性溶剂中，在约0-100℃，优选在室温下进行。在Bhattarcharyya描述的方法中，式XVII中间体在乙醇溶剂中形成，无需分离，用NaBH4直接还原成式I产物。
如反应图解2所述，采用反应图解1描述的二苯醚形成方法，由式IIIa和VI化合物开始，本领域技术人员还可以制得式VII化合物(即，腈)作为式IV和V的醛或酮中间体的替代。然后，这些化合物可以用作合成式I目标化合物的中间体。该方法中使用的式VI化合物的制备方法可以采用文献公开的方法(参见，例如，D.C.Remy等人，Journal of Medicinal Chemistry，1975，18(2)，142-148；E.A.Schmittling等人，Journal of Organic Chemistry，1993，58(12)，32293230)。
如反应图解2所述，可以通过几种途径将上述得到的式VII腈转化成式I目标产物。例如，使用本技术领域的公知方法，在酸性条件下，可以将式VII的氰基水解，形成式VIII的羧酸衍生物(参见，例如，A.l.Meyers等人，Tetrahedron Letters，1984，25(28)，2941和R.W.Higgins等人，Journal ofOrganic Chemistry，1951，16，1275)。然后，采用上述反应图解1中描述的将IV转化成V的方法，可以将该羧酸衍生物转化成式V化合物(R3＝OH)，随后，将式V化合物(R3＝OH)转化成式V化合物(R3＝NR1R2)，然后，如下所述，转化成式I化合物。
或者，采用化学文献中公开的一种或多种标准方法，例如，将由式VlII化合物制得的酰基卤与通式HNR1R2胺反应，可以将VlII化合物转化成式IX羧酸酰胺衍生物(参见R.E.Kent等人，Organic Synthesis，Coll.Vol.III，1955，490和R.M.Herbst等人，Organic Synthesis，Coll，Vol.II，1943，11，讨论Schotten-Bauman反应)。然后，采用类似于反应图解1中描述的将IV转化成V的条件，用合适的X基团代替J取代基，可以将上述式IX的羧酸酰胺转化成相应的式V的羧酸酰胺(R3＝NR1R2)。
然后，采用合适的还原方法，可以将制得的式V羧酸酰胺还原成式I最终产物。根据式V羧酸酰胺中存在的取代基X、Y和Z，
使用一种或多种试剂可以完成上述还原反应，所述试剂包括氯化铝锂(例如，J.Lehmann等人，Archiv.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1982，315(11)，967；N.S.Narasimhan和P.A.Patil，Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications，1987，(3)，191)、乙硼烷(H.C.Brown等人，Journal of theAmerican Chemical Society，1970，92，1637和1973，38，912；N.M.Moon等人，Journal of Organic Chemistry，1973，38，2786和H.C.Brown和V.Verma，Journal of Organic Chemistry，1974，39，1631)、己硼烷(thexylborane)/二乙基苯胺(A.Pelter等人，Tetrahedron Letters.1978，4715)、三氯化磷/甲苯(然后通过乙醇化的硼氢化钠(A.Rahman等人，Tetrahedron Letters，1976，219)或氢化铝(H.C.Brown等人，Journal of the American Chemical Society，1966，88，1464；A.F.Burchat等人，Journal of Organic Chemistry，1996，61(21)，7627-7630))。
采用特定水解方法，使用例如过氧化氢或碱金属盐浓水溶液(参见Chemistry & Industry，1961，1987；C.R.Noller，Organic Synthesis，Coll.Vol.II，1943，586和J.H.Hall和M.Gisler，Journal of Organic Chemistry，1976，41，3769)，由相应的式VII腈也可直接制得上述式IX羧酸酰胺，其中R1和R2是氢。随后，用上文所述的将VIII转化成V的方法，可以将式IX羧酸酰胺衍生物转化成式V羧酸酰胺化合物(R3＝NR1R2)。
最后，可以使用一种在化学文献中公开的对下述转化反应具有选择性的还原剂，类似于将式IV化合物转化成式V化合物，将由式VII腈得到的式X腈还原成通式I目标化合物，其中R1和R2都是氢(包括如J.A.Secrist，III和M.W.Logue，Journal of Organic Chemistry，1972，37，335所述使用氢气和氧化钯(II)、如W.W.Zajac.Jr.等人，Journal of Organic Chemistry，1971，36，3539所述在乙醇中使用水合肼和阮内镍以及如N.Umino等人，Tetrahedron Letters.1976，2875所述在THF中使用三氟乙酰氧基硼氢化钠进行催化氢化)。上述还原剂还可以包括在诸如乙醚或四氢呋喃的非反应性溶剂中的氢化铝锂(参见，例如，A.C.Cope等人，Organic Synthesis，Coll.Vol.IV，1963，339，使用在乙醚或THF溶剂中的氢化铝锂)。
采用特定的用于下述转化的试剂和条件，例如，如H.C.Brown和C.P.Garg，journal of the American Chemistry，1964，86，1085和J.Malek和M.Cerny，Synthesis，1972，217所述，使用在诸如THF或乙醚溶剂中的氢化三乙氧基铝锂，还可以将式VII腈转化成相应的通式IV醛，其中R3是氢。
除了在反应图解1和2中描述的制备式I醛和酮中间体的方法外，还存在制备式I化合物的其它方法。例如，在反应图解3描述的方法中，在弗瑞德·克来福特酰化条件下(例如，AlCl3/CH2Cl2/R3COCl)，将式XIIa，b化合物反应(其中E是氢原子)，制备式IV或V的酮，其中，R3是C1-C4烷基(C.F.H.Allen，Organic Synthesis.Coll.Vol.II，3，1943)。或者，在类似反应条件下，将酸酐，即，(R3CO)2O反应(O.Grummitt等人，Organic Synthesis，Coll.Vol.III，109，1955)，制备式IV或V化合物中间体。当希望制备其中R3是氢的式IV或V化合物时，采用在E.Campaigne和W.L.Archer，OrganicSynthesis，Coll.Vol.IV，331，1963；J.H.Wood和R.W.Bost，Organic Synthesis，Coll.Vol.IV，98，1955中描述的方法，通过Vilsmeier-Haack酰化，由式XIIa，b化合物可制得上述化合物。
在上述方法中，导入的酰基(COR3)位置由所存在的J、X和/或Y取代基的性质和位置以及所采用的反应条件决定。当希望由XIIa(E＝H)制备式IV化合物(R3＝H)时，采用在上述反应图解1中描述的制备IIa和IIb中间体的条件，也能够导入醛官能团(CHO)。例如，根据M.L.Mancini等人，SyntheticCommunications，1989，2001-2007或H.Chikashita等人，Journal of OrganicChemistry，1991，56，1692公开的方法，采用一种或多种已知的芳环甲酰化反应方法，包括在二氯甲烷中反应二氯甲基甲基醚和四氯化钛(IV)，可以制得式IV化合物，其中R3＝H(即，醛)。
如反应图解4所示，为了制备通式I化合物，其中R2和R3同连接R2的氮原子和连接R3的碳原子一起形成含氮环，可以使用L.S.Bleicher等人(Journal of Organic Chemistry，1998，63，1109)的方法。因此，在诸如甲醇钠的强碱存在下，将由相应的式V(也是式XVIII)羧酸(R3＝OH)的酯化作用制得的通式V的酯(R3＝O-烷基)(式XVIII中间体)与通式XXV的环内酰胺反应，制得通式XXI的二酮中间体，
式XXV中的L4是诸如-CH＝CH2的反应活泼基团。然后，在诸如盐酸的强酸存在下，通常在回流条件下，将该中间体转化成相应的式XXII环状亚胺。随后，如上所述，采用例如硼氢化钠的甲醇溶液，将式XXII化合物还原成式XXIII的环胺(其中R1＝H)。如上所述，可以将上述式XXIII化合物进一步转化成式XXIII化合物(其中，R1的定义同式I化合物)。
为了制备通式I化合物，其中基团X是通过内酰胺N原子与苯环或萘环A连接的内酰胺，优选反应图解5描述的方法。在该方法中，根据反应图解1描述的方法，将通式IV醛或酮(R3分别是H或C1-C4烷基)，其中Q是NO2，转化成通式XIX胺，其中R1定义同上。然后，将该中间体XIX转化成通式XX化合物，其中R2是保护基，优选R2是叔丁氧基羰基(t-BOC)，该基团在氢化条件下稳定但在合成工序的后一段易于除去；在Wuts和Green，supra，page 309中公开了上述基团。然后，在还原条件下处理该XX的中间体，其中Q是NO2，形成类似于式XX中间体，其中Q是NH2，同时完整地除去t-BOC基团。用于上述转化的还原条件是本领域技术人员已知的，其包括在诸如低级醇(例如，甲醇和乙醇)、酯(例如，乙酸乙酯)或醚(例如，四氢呋喃和1，4-二氧六环)的反应惰性溶剂中和在存在或不存在少量酸的条件下，优选在存在或不存在少量乙酸的条件下，使用氢气(H2)和催化剂，优选使用钯碳。然后，在诸如THF的中性溶剂，在诸如Na2CO3、K2CO3或CS2CO3等酸净化剂存在下，通过将所得式XX化合物与ω-氯代烷酰氯或ω-氯代烷酰溴或ω-溴代烷酰氯或ω-溴代烷酰溴反应，并在溶剂沸点加热混合物，可以将所得式XX化合物的NH2基团转化成环酰胺(内酰胺)，其中R2仍然是t-BOC。从而实现了环合形成环酰胺(即，内酰胺)。最后，将保护基除去得到通式I化合物，其中，X是内酰胺和R2是H；在保护基是t-BOC时，使用HCl气体饱和的乙酸乙酯混合物可以有效地除去保护基。
采用常规方法，用一化学当量的可药用酸或碱处理相应游离碱或酸的溶液或悬浮液，可以制得式I化合物的可药用盐。使用常规的浓缩或结晶技术可以分离出盐。可以列举的合适的酸是乙酸、乳酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸和诸如甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸的磺酸以及相关的酸。可以列举的碱是钠、钾和钙。
本发明化合物可以单剂量或多剂量单独给药或与可药用载体联合给药。适当的可药用载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。通过混合式I化合物或其可药用盐制得的药物组合物易于以各种剂型给药，如片剂、粉剂、糖锭、糖浆剂和可注射溶液等。如果需要，上述药物组合物可以含有诸如调味剂、粘结剂和赋形剂等其它成分。因此，为了口服给药，可以采用含有诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的各种赋形剂和诸如淀粉、甲基纤维素、藻酸和某些硅酸盐配合物的各种崩解剂以及诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯蚀的粘结剂的片剂。另外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂常常在片剂中使用。类似类型的固体组份还可以作为填料用于软和硬填充明胶胶囊中。优选的上述材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当希望使用含水悬浮液或酏剂进行口服给药时，其中的主要活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、色料或染料和乳化或悬浮剂(如果需要)以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物的稀释剂混合。
对于肠胃外给药，可以使用含有本发明化合物或其可药用盐在芝麻油或花生油、含水丙二醇或在无菌水溶液中的溶液。如果需要，应当将上述水溶液进行适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释液等渗。上述特定的水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所使用的无菌水介质都可以使用本领域技术人员已知的标准技术轻易获得。
式I化合物或其可药用盐可以口服或经皮(例如，使用贴剂)、肠胃外(例如，经静脉或直肠)或局部给药。一般而言，根据上述方法，治疗疾病或病症的日剂量一般为约0.01-10.0mg/kg待治疗患者体重。例如，为了治疗抑郁症，对于平均体重约70kg的成人，可以用式I化合物或其可药用盐以约0.7-700mg/天，优选以约1-500mg/天的剂量一次或分次(即，多次)给药。普通医师在考虑了诸如体重、年龄和被治疗患者的病情、病情的严重程度和具体给药途径的因素之后，可以决定基于上述剂量的各种剂量变化。
根据通过适当改变S.Snyder等人(Molecular Pharmacology，1971，7，66-80)，D.T.Wong等人，(Biochemical Pharmacology，1973，22，311322)，H.F.Bradford(Journal of Neurochemistry，1969，16，675-684)和D.J.K.Balfour(European Journal of Pharmacology，1973，23，19-26)公开的方法而得到的下述方法，使用被人类血清素、多巴胺或去甲肾上腺素转运蛋白转染的大鼠突触体或HEK-293细胞，可以测定本发明化合物在个体一元胺重摄取位点上的体外活性。
突触体：将雄性Sprague Dawley大鼠去头并快速去脑。将脑皮层、海马和纹状皮层剖开，并置于冰冷的蔗糖缓冲液中，1克置于20ml缓冲液中(缓冲液用含有1mg/ml葡萄糖和0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的320mM蔗糖制得，并用三(羟基甲基)-氨基甲烷(TRIS)碱调节其pH为7.4)。使用波特氏匀浆器，在带有特氟隆TM研杵的玻璃均质化试管中，以350rpm将该组织匀化。在4℃下，以1000xg离心匀浆10分钟。在4℃下，以17,000xg将所得上清液离心20分钟。将最后得到的沉淀再悬浮在适当体积的蔗糖缓冲液中，导致小于10％的摄取值。
细胞制备：使被人类血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)或多巴胺(DA)转运蛋白转染的HEK-293细胞在具有选择压力的DMEM(Dulbecco修饰Eagle培养基，Life Technologies Inc.，9800 Medical Center Dr.，Gaithersburg，MD，目录号11995-065))中生长，所述DMEM中补加了10％透析FBS(胎牛血清，来自Life Technologies，目录号26300-053)、2mM L-谷酰胺和250ug/ml用于5-HT和用于NE转运蛋白的G418或2ug/ml用于DA转运蛋白的嘌呤霉素。细胞在Gibco三口烧瓶中生长，用磷酸盐缓冲盐水(Life Technologies，目录号14190-136)收获，并适当稀释，导致小于10％的摄取值。
神经递质摄取测定：摄取测定在玻璃试管中进行，玻璃管中含有50uL溶剂、抑制剂或lOuM分别用于5-HT、NE或DA测定非特异性摄取的舍曲林、去郁敏或诺米芬新。每个玻璃试管中含有构成修饰Krebs溶液的400uL[3H]5-HT(最后浓度为5nM)、[3H]NE(最后浓度为10nM)或[3H]DA(最后浓度为5nM)，所述的Krebs溶液含有100uM优降宁和葡萄糖(1mg/ml)。将试管置于冰上并向每个管中加入50uL突触体或细胞。然后，将试管在37℃培育7分钟(5-HT、DA)或10分钟(NE)。使用96-孔板Brandel细胞收集器，过滤(GF/B过滤器)结束培育，用修饰Krebs缓冲液洗涤过滤器并用WallacModel 1214或Wallac Beta Plate Model 1205闪烁计数器计数。
根据R.W.Fuller，H.D.Snoddy和M.L.Cohen，Neuropharmacology23：539-544(1984)的方法，通过测定化合物在大鼠体内阻断前脑皮层中(+/-)-对-氯苯异丙胺(PCA)诱导的血清素缺失的能力，可以测定本发明化合物的体内血清素重摄取抑制活性和作用能力。
一般而言，将每只重160-230g的雄性白色Sprague-Dawley大鼠分配给对照组(载体)或试验组。当用试验化合物以约定剂量皮下给药(sc)时，同时用对-氯苯异丙胺(PCA)以5mg/kg剂量给药。给药3小时后，将动物去头并除去前脑皮层，将其包裹在石蜡膜中并在干冰(-78℃)中冷冻。当口服给药时(po)，大鼠在试验前夜禁食，然后，在用PCA(5mg/kg，sc)给药之前30分钟，用试验化合物以约定剂量处理大鼠。3小时后，如上所述，将动物去头并除去组织。
为了测定血清素(5-HT)浓度，在0.5mL流动相中，使用Branson超声波仪，将冷东组织在Eppendorf离心试管中匀化。然后，以11000rpm，将样品在Sorval RC5C离心机中的Sorval SH-MT转头上旋转20分钟。将所得的上清液吸移至HPLC小瓶中，并在HPLC-EC上测定5-HT浓度。
所得结果说明如下：每个实验具有一组用载体处理的动物和一组仅用PCA处理的动物。从用载体处理的动物的平均5-HT值中减去用PCA处理的动物的平均5-HT值。这是反应的信号或窗口。测定各实验组的平均5-HT值，并从中减去PCA组的平均值，将所得的值除以窗口值，得到上述剂量下免于PCA作用的保护百分数。为了得到ID50，用保护百分数作直线，计算50％的浓度。
下述实施例中所有式I标题化合物都已进行了体外血清素、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取抑制测定，并且，对血清素重摄取抑制的IC50值均小于或等于约250nM、对多巴胺重摄取抑制的IC50值小于或等于约1000nM和对去甲肾上腺素重摄取抑制的IC50值小于或等于约1000nM。
实施例
制备例1
5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛
在N2气氛下，向带有回流冷凝器和磁力搅拌器的1L圆底烧瓶中加入51.1g(370mmol)K2CO3和20.1g(123mmol)3，4-二氯苯酚(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee，WI)的500mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液。搅拌混合物30分钟后，加入25g(123mmol)5-溴-2-氟-苯甲醛(Aldrich)的150mL DMF溶液，并加热混合物至90-100℃过夜。冷却反应至室温后，在旋转式汽化器上减压浓缩混合物，用水和EtOAc稀释所得的油状残余物。水层另外用EtOAc萃取。将有机层合并，用H2O饱和NaCl洗涤，并用Na2SO4干燥真空除去溶剂，得到浅黄色油状物，将浅黄色油状物进一步真空干燥过夜，得到浅黄色固体标题化合物40.2g，熔点：129-132℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.4(s，1H)，8.03(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.89(dd，1H)。
质谱(GCMS，m/z)：344(m+)，346。
用相同方法，将12.06g4-溴-2-氟苯甲醛和9.68g3，4-二氯苯酚反应，得到9.64g浅黄色晶体4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.37(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，1H)，7.19(m，1H)，7.03(m，1H)，6.94(m，1H)。
质谱(GCMS，m/z)：346(m+2)，344(m)。
制备例2
2-(3，4-二氯苯氧基)-5-苯基-苯甲醛
在N2气氛下，在带有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中依次加入下述反应物：15mL甲苯、500mg(1.4mmol)5-溴-2-(3，4二氯苯氧基)-苯甲醛(由制备例1得到)、341mg(2.8mmol)苯基硼酸(Aldrich Chem.Co.)、1.5mL乙醇和774mg(5.6mmol)Na2CO3的3mL水溶液。向其中加入45mg(0.04mmol)四(三苯基膦)合钯(O)(Aldrich Chem.Co.)，并用N2将混合物脱气。然后将反应加热回流4小时，此时，在硅胶板上使用CH2Cl2∶己烷＝1∶1的薄层色谱法(tlc)显示没有原料醛。冷却后，用100mL EtOAc稀释混合物，并用水、2N NaOH和水各洗涤两次，最后用饱和NaCl水溶液洗涤。用MgSO4干燥后，真空除去溶剂得到油状残余物690mg。将残余物用硅胶色谱提纯，用CH2Cl2∶己烷＝1∶1的洗脱液洗脱，得到油状标题化合物462mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.45(s，1H)，8.16(m，1H)，7.78(m，1H)，7.59(m，2H)，7.45(m，3H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.96(m，1H)。
质谱(GCMS，m/z)：344(m+2)，342(m+)。
用相同方法，制备下述4-或5-取代的2-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛： 制备例 X(n) Y(m) R3 收率 (％) 熔点 ℃ m/z (m+) 1H-NMR(CDCl3，δ) 3 4-(苯基)3，4-Cl2 H 99 油状 342 10.41(s，1H)，8.01(d，1H)，7.45(m，7H)，7.20 (s，1H)，7.12(s，1H)，6.95(m，1H) 4 5-(4-甲基 -苯基)3，4-Cl2 H 99 139-141 356 10.44(s，1H)，8.14(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.46 (m，3H)，7.22(m，2H)，6.96(m，2H)，2.39(s，3H ) 5 4-(4-甲基3，4-Cl2 H 99 白色固 356 10.39(s，1H)，7.99(d，1H)，7.44(m，4H)，7.24 -苯基) 体 (m，2H)，7.19(d，1H)，7.00(d，1H)，6.94(dd， 1H)，2.78(s，3H) 6 5-(4-氟苯 基)3，4-Cl2H 85 油状 360 10.44(s，1H)，8.10(m，1H)，7.72(m，1H)，7.53 (m，2H)，7.46(m，1H)，7.18(m，1H)，7.13(m，2 H)，6.97(m，2H) 7 4-(4-氟苯 基)3，4-Cl2H 72 102-106 360 10.40(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.46(m，4H)，7.19 (dd，1H)，7.12(m，2H)，7.06(s，1H)，6.94(dd， 1H) 8 5-(4-氯- 苯基)3，4-Cl2H 73 134-138 376 10.45(s，1H)，8.12(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.46( m，5H)，7.19(d，1H)，6.99(m，2H) 9 4-(4-氯- 苯基)3，4-Cl2H 98 157-160 376 10.40(s，1H)，8.00(d，1H)，7.42(m，6H)， 7.19(d，1H)，7.07(d，1H)，6.94(dd，1H) 10 5-(4-甲氧 基-苯基)3，4-Cl2H 65 104-106 372 10.43(s，1H)，8.11(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.48( m，2H)，7.44(d，1H)，7.1 7(d，1H)，6.96(m，4H) 11 4-(4-甲氧 基-苯基)3，4-Cl2H 74 ＜100 372 10.38(s，1H)，7.98(d，1H)，7.46(m，4H)，7.19 (d，1H)，7.08(d，1H)，6.96(m，3H)，3.84 (s，3H) 12 5-(3-乙酰 基-氨基) 苯基3，4-Cl2H 89 油状 400 未检测到 13 5-(3-噻吩 基)3，4-Cl2H 65 ＜100 348 10.43(s，1H)，8.15(m，1H)，7.78(m，1H)，7.44 (m，4H)，7.18(m，1H)，6.96(m，2H). 14 5-(2-噻吩 基)3，4-Cl2H 88 ＜100 348 10.46(s，1H)，8.15(d，1H)，7.77(d，1H)，7.44 (d，1H)，7.29(m，2H)，7.18(d，1H)，7.09(g，1H)， 6.96(m，2H) 15 4-(3-噻吩 基)3，4-Cl2H 98 ＜100 348 10.40(s，1H)，7.97(d，1H)，7.51(m，2H)，7.42 (m，2H)，7.32(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d， 1H)，6.94(dd，1H) 16 4-(2-噻吩 基)3，4-Cl2H 98 油状 348 10.34(s，1H)，7.95(d，1H)，7.51(m，1H)，7.44 (d.1H).7.37(m，2H)，7.18(d，1H)，7.13(d， 1H)，7.09(dd，1H)，6.94(dd，1H). 17 5-(2-呋喃 基) 3，4-Cl2H 89 油状 332 10.41(s，1H)，8.19(d，1H)，7.84(d，1H)，7.45 (m，2H)，7.16(d，1H)，6.94(m，2H)， 6.68(d，1H)，6.48(m，1H) 18 5-(3-吡啶 基) 3，4-Cl2H 80 油状 344 10.42(s，1H)，8.84(s，1H)，8.62(dd，1H)，8.15( d，1H)，7.89(m，1H)，7.77(dd，1H)，7.45 (d，2H)，7.39(dd，1H)，7.21(d，1H)， 7.04(d，1H)，6.97(dd，1H) 19 5-(4-吡啶 基) 3，4-Cl2H 80 油状 344 10.37(s，1H)，8.54(m，1H)，8.10(d，1H)，7.72 (q，1H)，7.53(m，2H)，7.38(m，2H)，7.12(d，H)， 6.90(m，12H)
制备例20
5-(2-吡啶)苯甲醛
在N2气氛下，向带有磁力搅拌器的火焰干燥的25ml圆底烧瓶中加入200mg(0.58mmol)5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛、162mg(0.64mmol)双(pinacolato)diboron(Frontier Scientific Co.)、170mg(1.7mmol)乙酸钾和13mg(0.018mmol)二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加成物(PdCl2(dppf)，Strem Chemicals)的5ml无水DMF溶液。将混合物用N2脱气5分钟，并在80℃加热2.5小时。向其中加入110μl(1.2mmol)2-溴吡啶，然后加入13mg PdCl2(dppf)和0.7mL 2N Na2CO3水溶液。在N2气氛下，将混合物在80℃再加热10.5小时，然后冷却至室温过夜。将混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，用水和盐水洗涤有机层，并用Na2CO3干燥，然后真空浓缩得到359mg油状物。用CHCl3(100-97％)和CH3OH(0-3％)的梯度洗脱体系，进行硅胶色谱提纯，得到亮棕色油状标题产物44mg。
质谱(GCMS，m/z)：346(m+2)，344(m+)。
制备例21
5-氰基-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛
在N2气氛和室温下，在带有回流冷凝器和磁力搅拌器的火焰干燥3颈圆底烧瓶中，搅拌5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛(3.0g，8.7mmol)，氰化锌(II)(1.5g，13mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(1.5g，1.3mmol)在无水DMF(145ml)中的混合物，同时用N2脱气5分钟。在约80℃加热90分钟后，通过薄层色谱法(CH2Cl2∶己烷＝1∶1)判断反应完成，并冷却反应至室温。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物，再搅拌10分钟。分离出水层，用EtOAc萃取两次并与原有的有机层合并，用罗谢尔盐(四水合酒石酸钾钠)水溶液洗涤，随后用NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩得到油状物。将该油状物在5×15cm硅胶柱(230-400目)上进行低压色谱提纯，用CH2Cl2∶己烷＝1∶1的洗脱液洗脱，得到白色固体标题化合物1.5g(60％)，熔点：122-126℃。
质谱(GC/MS，m/z)：291(m+)，262。
1H-NMR(CDCl3，)：δ10.47(s，1H)，8.22(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.25(m，1H)，6.98(dd，1H)，6.92(d，1H)。
用相同方法，由相应的4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛制得透明油状物4-氰基-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛，16％。质谱(GC/MS，m/z)：291(m+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.45(s，1H)，8.02(d，1H)，7.55(m，2H)，7.23(m，1H)，7.14(m，1H)，6.96(dd，1H)。
实施例1
2-(3 4-二氯苯氧基)-5-苯基-N-甲基苄基胺
在带有磁力搅拌器和N2入口的圆底烧瓶中加入1.34mL(2.68mmol)甲胺(2.0M甲醇溶液，Aldrich Chemical Co.)的8.0mL乙醇溶液，同时搅拌直至溶液澄清。在室温下，用注射器加入0.8mL(2.68mmol)异丙氧基钛(IV)，然后加入0.460g(1.34mmol)2-(3，4-二氯苯氧基)-5-苯基苯甲醛的15mL EtOH溶液，搅拌过夜。向所得溶液中加入0.076g(2.01mmol)硼氢化钠，再继续搅拌24小时。然后用约3mL 6N HCl和10mL水淬灭反应，在用EtOAc萃取之前，用饱和Na2CO3水溶液调节pH至10.0并再搅拌2小时。将EtOAc层与水层的萃取液合并，用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.47g油状物。
质谱：(APCI，m/z)：357(m)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.94(bs，2H)，7.97(d，1H)，7.60(m，2H)，7.51(m，1H)，7.31(m，5H)，7.05(m，1H)，6.82(d，1H)，4.37(m，2H)，2.30(m，3H)。
用1.3mL 1N HCl的Et2O溶液处理溶解在无水EtOAc中的油状物，然后在室温搅拌，滤出所得固体(0.276mg)，并用Et2O洗涤，真空干燥。熔点：170-173℃。
C16H14Cl2F3NO·HCl·1/4H2O的元素分析计算值：C，60.17；H，4.67；N，3.51。测定值：C，60.17；H，4.36；N，3.42。
用相同方法，制得下述化合物： 实施例 X(n) Y(m) R3 NR1R2 熔点℃ m/z， m+ 元素分析：CHN计算值： CHN测定值： 2 4-(苯基)3，4-Cl2 H NHCH3 186-194 357 C20H17Cl2NO·HCl： C，60.86；H，4.44；N，3.53 C，60.36；H，4.50；N，3.52 3 5-(4-甲 基)苯基3，4-Cl2 H NHCH3 208-210 372， 374 C21H19Cl2NO·HCl·0.5H2O： C，60.37；H，5.07；N，3.35 C，60.63；H，4.82；N，3.33 4 5-(4-氟)- 苯基3，4-Cl2 H NHCH3 195-197 376， 378 C20H16Cl2FNO·HCl： C，58.20；H，4.15；N，3.39 C，57.92；H，3.76；N，3.38 5 5-(3-乙 酰氨基)- 苯基3，4-Cl2 H NHCH3 156-160 415， 417 C22H20Cl2N2O2·HCl： C，58.49；H，4.69；N，6.20 C，58.51；H，4.84；N，6.03 6 5-(2-呋 喃基)3，4-Cl2 H NHCH3 188-191 347， 349 C18H15Cl2NO2·HCl·1/3H2O： C，55.34；H，4.30；N，3.59 C，55.72；H，4.04；N，3.58 7 4-(2-呋 喃基)3，4-Cl2 H NHCH3 129-134 347， 349 C18H15Cl2NO2·C4H4O4H2O： C，54.79；H，4.39；N，2.90 C，54.47；H，4.75；N，3.13 8 5-(3-噻 吩基)3，4-Cl2 H NHCH3 169-172 C18H15Cl2NoS·HCl： C，53.95；H，4.02；N，3.58 C，53.83；H，3.60；N，3.96 9 4-(3-噻 吩基)3，4-Cl2 H NHCH3 181-184 C18H15Cl2NOS·HCl·0.25H2 O： C，53.35；H 4.10；N，3.46 C，53.40；H，4.12；N，3.27 105-(2-噻吩基) 3，4-Cl2 H NHCH3 207-209 C18H15Cl2NOS·HCl： C，53.95；H，4.02；N，3.58 C，53.91；H，3.59；N，3.16 114-(2-噻吩基) 3，4-Cl2 H NHCH3 180-183 C18H15Cl2NOS·HCl： C，53.95；H，4.02；N，3.58 C，53.77；H，3.69；N，3.27 125-(2-吡啶基) 3，4-Cl2 H NHCH3 359， 361 C19H16Cl2N2O·2HCl·H2O： C，50.69；H，4.48；N，6.22 C，50.33；H，4.49；N，6.51 135-(3-吡啶基) 3，4-Cl2 H NHCH3 168-171 359， 361 C19H16Cl2N2O·HCl： C，57.67；H，4.33；N，7.08 C，57.26；H，H，4.46；N，6.79 145-(4-吡啶基) 3，4-Cl2 H NHCH3 179-181 359， 361 C19H16Cl2N2O·2HCl·H2O： C，50.69；H，4.48；N，6.22 C，50.82；H，H，4.48；N，6.11
实施例15
5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)N-甲基苄基胺
在N2气氛和室温下，用异丙氧基钛(IV)(1.7mL，5.8mmol)处理甲胺(2.9mL，5.8mmol，2.0M CH3OH溶液)的20mL乙醇溶液。5分钟后，加入5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛(1.0g，2.9mmol，制备例1的标题化合物)的20mL乙醇悬浮液，并在室温搅拌16小时。然后加入硼氢化钠(0.165g，4.4mmol)，再继续搅拌24小时，加入5mL 6N HCl和5mL水淬灭反应，搅拌30分钟，加入Na2CO3饱和水溶液使其呈碱性。用EtOAc萃取所得混合物，用硅藻土(d.e.)过滤使有机萃取液澄清，用饱和NaCl洗涤，Na2CO3干燥，并真空浓缩，得到透明油状物0.987mg。
实施例16
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]
-1H-吡唑-3-基胺二盐酸盐
在N2气氛下，将318mg(0.88mmol)5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-甲基苄基胺(实施例15的标题化合物)、1.50g(18mmol)3-氨基吡唑、56mg(0.88mmol)铜粉和122mg(0.88mmol)碳酸钾加入到带有磁力搅拌器的火焰干燥的15mL圆底烧瓶中。在130℃加热反应混合物1小时，冷却至室温并搅拌过夜。在EtOAc和稀EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液之间分配焦油状残余物，用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂得到油状物287mg，在硅胶上用NH4OH∶CH3OH∶CHCl3(2∶2∶96-2∶10∶88)的梯度洗脱体系洗脱该油状物。浓缩产物组份得到油状物(110mg)，将油状物溶解在25mL EtOAc中并用0.6mL 1N HCl的Et2O溶液处理。滤出沉淀固体，用少量Et2O洗涤并真空干燥，得到标题产物60mg，熔点：225-233℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.49(bs，2H)，8.44(s，1H)，8.20(s，1H)，7.74(d，1H)，7.66(d，1H)，7.44(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.33(s，1H)，4.17(s，2H)，2.56(s，3H)。
质谱(APCI，m/z)：363(m+)，365。
C17H16Cl2N4O·2HCl·1/3 H2O元素分析计算值：C，46.18；H，4.26；N，12.67。实际测定值：C，46.37；H，4.30；N，12.30。
实施例17
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基-苄基]-甲胺盐酸盐和
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基-苄基]-甲胺盐酸盐
在N2气氛和160℃下，将390mg(1.08mmol)5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-甲基苄基胺、1.8g(26mol)1，2，3-三唑、69mg(1.08mmol)铜粉和149mg(1.08mmol)碳酸钾的混合物加热过夜。然后冷却至室温。将混合物在EtOAc和稀EDTA水溶液之间分配，分离出有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥。真空浓缩，得到1.25g油状物，在硅胶色谱上进行色谱提纯，用开始为CHCl3，然后为2∶10∶88三乙胺∶CH3OH∶CHCl3的梯度体系洗脱，分离出两种主要新产物。
将第一种产物，Rf＝0.54(2∶10∶98-NH4OH∶CH3OH∶CHCl3)，转化成[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苄基]-甲胺的盐酸盐，52mg，熔点：235-238℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，盐酸盐)：δ9.14(bs，2H)，8.32(d，1H)，8.13(s，2H)，8.01(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.10(d，1H)，4.25(t，2H)，2.59(t，3H)。
质谱(APCI，m/z)：349(m+)，351。
C16H14Cl2N4OHCl元素分析计算值：C，49.83；H，3.92；N，14.53。
实际测定值：C，49.81，H，3.69，N，14.41.
将第二种产物，Rf＝0.25，转化成[2-(3，4二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苄基]-甲胺盐酸盐，熔点：180-185℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，盐酸盐)：δ9.26(bs，2H)，8.78(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.14(d，1H)，4.24(s，2H)，2.60(s，3H)。
质谱(APCI，m/z)：349(m+)，351。
C16H14Cl2N4O·HCl·0.75H2O元素分析计算值：C，47.86；H，4.17；N，15.03。实际测定值：C，47.90；H，3.72；N，15.26。
实施例18
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基氨基乙基)-苯基]
吡咯烷-2-酮盐酸盐
A.5-硝基-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯乙酮
在N2气氛下，将2-氟-5-硝基苯乙酮(1.24g，6.77mmol，根据J.Med.Chem.，1991，28(3)，673-683中的方法制得)、3，4-二氯苯酚(1.15g，7.1mmol)、K2CO3(2.8g，20.3mmol)和15mLDMF混合，并在室温搅拌1小时。此时，薄层色谱法(40％EtOAc：60％己烷)表明反应已完成。用50mL水淬灭反应并用EtOAc萃取。用水和NaCl水溶液洗涤有机萃取液数次，并用Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到黄色固体2.14g，通过低压色谱提纯，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱。得到白色固体产物2.02g(92％)，熔点：118-126℃。质谱(M+)：325，327。
B.{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]乙基}-甲胺
在25℃下，在25mL乙醇中，将上述步骤A的苯乙酮(2.0，6.1mol)与2.0M甲胺的甲醇(6.1mL，12.2mmol)溶液的混合物搅拌过夜。向混合物中加入异丙氧基钛(IV)(3.6mL，12.2mmol)，再搅拌24小时。然后，加入硼氢化钠(0.346g，9.4mmol)，并再继续搅拌24小时。此时，薄层色谱法(10％甲醇：氯仿)表明反应已完成。加入5mL 6N HCl淬灭反应，搅拌20分钟，加入NaHCO3水溶液直至pH为碱性。用EtOAc萃取混合物，合并的萃取液用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到无色油状产物1.7g。用2％MeOH的CHCl3溶液洗脱，通过低压色谱提纯，得到1.37g提纯的油状产物。
C.{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温，将上述步骤B得到的胺(1.36g，4mmol)的20mL CH2Cl2溶液与二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐，0.96g，4.4mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)一起搅拌过夜。真空除去溶剂，得到黄色油状产物2.04g，用低压色谱提纯(15％EtOAc：己烷)，得到浅黄色油状目标硝基中间体1.6g(94％)。
D.{1-[5-氨基-2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，将上述步骤C的硝基化合物(0.839g)的20mL乙醇溶液用120mg 10％钯碳处理，然后在50psi下，在帕尔氏震动器上氢化25分钟。通过硅藻土将反应过滤，用CH2Cl2洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液，得到无色油状产物1.3g，通过低压色谱提纯，用40％EtOAc：hexane洗脱，浓缩洗脱剂组份，得到该步骤的泡沫状目标氨基中间体0.62g。
E.{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯
将上述步骤D的标题化合物(0.615g，1.5mmol)的20mL无水THF溶液与碳酸铯(1.0g，3.1mmol)混合，并在N2气氛和室温下搅拌，同时通过注射器加入4-氯丁酰氯(0.17mL，1.5mmol)。回流反应24小时，冷却至室温，并在EtOAc和水之间进行分配。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到740mg固体。通过低压色谱提纯，用40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到两种主要组份。根据1H-nmr谱图，250mg无色油状的低极性组份被证明是未环化中间体。558mg白色固体的中等极性(m.p.)组份被证明是BOC-保护的内酰胺。
1H-nmr(CDCl3，δ)7.72(bs，1H)，7.44(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.92(bs，1H)，6.89(d，1H)，6.73(dd，1H)，5.55(bs，1H)，3.86(t，2H)，2.60(m，5H)，2.18(m，2H)，1.45(d，3H)，1.30(s，9H)。
F.1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基氨基乙基)苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐
将上述步骤E的目标中等极性(m.p.)组份溶解在20mL EtOAc中，在冰和丙酮浴中冷却，并用HCl气体饱和约5分钟，然后加热至室温过夜。真空除去溶剂，用Et2O研磨残余物形成白色固体，过滤并真空干燥，得到所需的白色固体盐酸盐429mg，熔点：195-200℃。
C9H20Cl2N2O2·HCl元素分析计算值：C，54.89；H，5.09；N，6.74。实际测定值：C，54.86；H，5.40；N，6.94。
制备例22
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基苄基]-甲胺
类似于实施例18步骤B标题化合物的制备方法，制得油状标题化合物。
质谱(M+)：326,328。
1H-nmr(CDCl3，δ)8.36(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.15(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.85(d，1H)，3.87(s，2H)，2.48(s，3H)。
制备例23
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基苄基]-甲基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例18步骤C标题化合物的制备方法，制得标题化合物白色固体。熔点：102-108℃。
制备例24
[5-氨基-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]-甲基甲基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例18步骤D标题化合物的制备方法，制得无色油状标题化合物。
制备例25和26
用与实施例18步骤E标题化合物相同的制备方法，制备下述中间体：
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基)苄基]-
甲基氨基甲酸叔丁酯
无色油状，1.82g(76％)。
[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苄基]
甲基氨基甲酸叔丁酯
无色油状，0.867g(98％)。
1H-nmr(CDCl3，δ)7.65(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.33(d，1H)，6.96(d，1H)，6.92(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.39(bs，2H)，3.83(t，2H)，2.82(d，3H)，2.60(t，2H)，2.16(m，2H)，1.43(s，9H)。
用与实施例18中步骤F相同的方法制备下述化合物：
实施例19
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮
熔点：166-170℃。
C18H18Cl2N2O2·HCl元素分析计算值：C，53.82；H，4.77；N，6.97。实际测定值：C，54.03；H，4.80；N，6.88。
实施例20
1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]
哌啶-2-酮盐酸盐
熔点：191-196℃。
1H-nmr(游离碱，CDCl3，δ)9.75(s，2H)，7.70(s，1H)，7.4 1(d，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.13(s，2H)，3.65(t，2H)，2.58(t，3H)，2.59(t，2H)，1.95(m，4H)。
C19H20Cl2N2O·HCl·3/4H2O元素分析计算值：C，53.16；H，5.28；N，6.53。实际测定值：C，52.91；H，5.28；N，6.85。