本发明涉及(S)-1-[2(S)-(1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-1- 氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶甲酸甲酯的新的制备方法， 所述化合物是制备[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代- 3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2] 苯并吖庚因-4-甲酸和[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙 酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并 [2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸及其可药用盐的有用的中间体，后者 适于用作脑啡肽酶和血管紧张肽转移酶的抑制剂[EP 0 481 522 A1，1992年4月22日公开]，本发明还涉及所制备化合物的新的中 间体。
本发明的方法和中间体为制备(S)-1-[2(S)-(1，3-二氢-1，3-二氧代- 异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶甲酸甲酯提 供了新的对映特征方法。
本发明提供了(S)-1-[2(S)-(1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)- 1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶甲酸甲酯的新的制备方 法，该方法包括下列步骤：
(a)将环己酮依次与合适的氯化剂和合适的碱反应，得到2-氯 环己-2-烯-1-酮；
(b)将2-氯环己-2-烯-1-酮与合适的手性助剂和合适的还原剂反 应，得到(R)-2-氯环己-2-烯醇；
(c)将(R)-2-氯环己-2-烯醇与三氯乙腈反应，得到(R)-2，2，2-三 氯-1-(2-氯环己-2-烯基氧基)-亚乙基胺；
(d)将(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯环己-2-烯基氧基)-亚乙基胺加热反 应，得到(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯环已-2-烯基)-乙酰胺；
(e)将(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯环己-2-烯基)-乙酰胺与合适的溶剂 分解试剂反应，得到(S)-2-氯环己-2-烯胺；
(f)将(S)-2-氯环已-2-烯胺与邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酸衍 生物反应，得到(S)-N-(2-氯环己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氢-1，3- 二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺；
(g)在甲醇存在下，将(S)-N-(2-氯环己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氢 -1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺与臭氧反应，经还 原处理后，得到N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氢 -1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯；
(h)将N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氢-1，3-二氧代 -异吲哚-2-基)-3-苯基－丙酰胺与合适的环化酸反应。
此外，本发明提供了新的下式的中间体：
其中R是氢或三氯乙酰基。
本文中所使用的： a)符号 是指伸出纸平面之上的键； b)符号 是指伸出纸平面背后的键； c)符号 是指未指明立体化学的键； d)术语“可药用的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
术话“可药用酸加成盐”是指适用于任何[4S-[4α，7α(R*)，12b β]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢 -6-氧代-吡啶并[2，l-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸或[4S-[4α，7α (R*)，12b β]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]- l，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸 或任何其中间体的无毒有机或无机酸加成盐。形成合适的盐的典 型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金属盐例如 正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的典型的有机酸包括一 元羟酸、二元羟酸和三元羟酸。典型的这些酸是例如乙酸、乙醇 酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果 酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟墓马来酸、苯甲 酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水扬酸、2-苯氧基苯甲酸和 磺酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水 合物或基本无水的形式存在。
术语“可药用的碱加成盐”是指适用于任何[4S-[4α，7α (R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]- 1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸 或[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基) 氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因- 4-甲酸或任何其中间体的无毒有机或无机碱加成盐。形成合适的 盐的典型的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、或氢氧化钡；氨和脂族胺、环 胺或芳族有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙 胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
正如本领域的普通专业人员所如，本申请所公开的方法可用于 制备(S)-1-[2(S)-(1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基 丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶甲酸甲酯的所有对映体和所有的非对映 体，从而由其产生脑啡肽酶和血管紧张肽转移酶的对映体和非对 映体的抑制剂。由本发明形成的(S)-1-[2(S)-(1，3-二氢-1，3-二氧代- 异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶甲酸甲酯的 立体异构体取决于2-氯-环己-2-烯胺的立体化学和邻苯二甲酰氨基 -苯丙氨酸衍生物的立体化学。
一般合成方法列于反应方案A中。在反应方案A中，除非另外指 明，所有的取代基均如前所述。反应方案A所用的原料、试剂、 技术和方法均是本领域普通专业人员公知的和显而易见的。
在反应方案A步骤a中，将环己酮依次与合适的氯化剂和合适的 碱反应，得到2-氯环己-2-烯-1-酮。
合适的氯化剂是可以提供所需的2，3-二氯环己-1-酮中间体，而 不致使过氯化产物的量过分升高的化合物。2，3-二氯环己-1-酮是 该技术步骤a所需的中间体。本发明不受该技术建议的2，3-二氯环 己-1-酮作为步骤a的中间体的的限制。
合适的碱是有助于消去3-位氯而不形成亲核反应副产物的化合 物。
例如，将环己酮与等摩尔量的合适的氯化剂反应。反应在合适 的溶剂例如二氯甲烷中进行。在氯化过程中使用位阻碱例如2，6-二 甲基吡啶有利于防止过氧化产物的形成。该反应在-40℃至20℃、 优选-5℃至0℃的温度下进行。通过本领域公知的萃取和蒸发，可 以将产物从反应区中分离。产物可以采用本领域公知的技术例如 色谱和重结晶进行纯化。
在反应方案A步骤b中，将2-氯环己-2-烯-1-酮与合适的手性助剂 和合适的还原剂反应，得到(R)-2-氯环己-2-烯醇。
合适的手性助剂是使2-氯环己-2-烯-1-酮立体有择还原的化合 物。
合适的还原剂是参与与合适的手性助剂形成手性配合物，从而 产生立体选择性还原产物的化合物。合适的还原剂是本领域公知 的，并且包括但不限于硼烷四氢呋喃配合物和硼烷二甲硫醚配 合物，优选硼烷二甲硫醚配合物。
例如，将2-氯环己-2-烯-1-酮与分数摩尔量的合适的手性助剂 (例如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2C][1，3，2]噁 唑硼[D．J．Mathre等，J．Org．Chem．56，751-762(1991)])和略微 摩尔过量的合适的还原剂反应。合适的手性助剂的量取决于所用 的手性助剂，其范围在0．05-0．5摩尔当量。该反应在不使烯酮官能 团过分还原并且使手性助剂配合物对映选择还原的温度下进行。 反应在合适的溶剂例如四氢呋喃或乙醚中进行。通过用质子传递 溶剂例如甲醇终止反应并进行萃取可以将产物从反应区中分离。 该产物无需进一步纯化即可使用，或者可以采用本领域公知的方 法例如色谱和重结晶纯化该产物。
在反应方案A步骤c中，将(R)-2-氯环己-2-烯醇与三氯乙腈反 应，得到(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯环己-2-烯基氧基)-亚乙基胺。
例如，将(R)-2-氯环己-2-烯醇与摩尔过量的三氯乙腈反应。该 反应在催化量的碱例如氢化钠存在下进行。催化量在0．05至0．20摩 尔当量的范围内变化。该反应在合适的溶剂例如四氢呋喃或乙醚 存在下进行。反应在-20℃至20℃的温度范围内进行，优选0℃。 通过蒸发或萃取从反应区中分离产物，并且该产物无需进一步纯 化即可使用，或者可以采用本领域公知的方法例如色谱和重结晶 纯化该产物。
在反应方案A步骤d中，将(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯环己-2-烯基氧 基)-亚乙基胺加热，得到(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯环己-2-烯基)-乙酰 胺。
例如，将(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯环己-2-烯基氧基)-亚乙基胺在 130℃至150℃的温度下加热。反应在合适的溶剂例如氯苯中进 行。通过蒸发或萃取从反应区中分离产物，并且可以采用本领域 公知的方法例如色谱和重结晶纯化该产物。
在反应方案A步骤e中，用合适的溶剂分解试剂处理(S)-2，2，2-三 氯-N-(2-氯环己-2-烯基)-乙酰胺，得到(S)-2-氯环己-2-烯胺。
合适的溶剂分解试剂是本领域公知的，例如甲醇、乙醇和水。 例如，将(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯环己-2-烯基)-乙酰胺与水反应， 得到(S)-2-氯环己-2-烯胺。该反应可以在合适的溶剂例如乙醇、甲 醇、水、甲醇／水混合物或乙醇／水混合物中进行。通过加入合适的 碱例如碳酸钾可以促进该反应。该反应在50℃至90℃的温度下进 行，优选70℃。产物可以直接使用。当使用甲醇／水混合物或乙醇／ 水混合物时，在除去醇溶剂后产物可以直接使用。通过蒸发或萃 取从反应区中分离产物，并且该产物无需进一步纯化即可使用， 或者可以采用本领域公知的方法例如色谱和成盐以及重结晶纯化 该产物。
在反应方案A步骤f中，将(S)-2-氯环己-2-烯胺与合适的邻苯二 甲酰亚氨基-L-苯丙氨酸衍生物反应，得到(S)-N-(2-氯环已-2-烯 基)-2-[2(S)-1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰胺。
合适的邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酸衍生物是指转移邻苯二甲 酰氨基-L-苯丙氨酸基团的化合物，例如邻苯二甲酰氨基-L-苯丙氨 酸、邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酸酐、邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙 氨酸混合酸酐、邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酰氯或邻苯二甲酰氨 基-L-苯丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺。
例如，将(S)-2-氯环己-2-烯胺与合适的邻苯二甲酰亚氨基-L-苯 丙氨酸衍生物反应。邻苯二甲酰亚氨基-L苯丙氨酸的反应是在 有助于酸和胺偶合的试剂存在下进行的，这种试剂的例子是1，3 -二环己基碳化二亚胺或2-乙基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢 喹啉。当合适的邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酸衍生物是邻苯二甲 酰亚氨基-L-苯丙氨酸时，该反应在有助于酸与胺偶合的试剂例如 1，3-二环己基碳化二亚胺或2-乙基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉存在下 进行。当合适的邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酸衍生物是邻苯二甲 酰亚氨基-L-苯丙氨酸酐、邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酸混合酸 酐、邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙氨酰氯或邻苯二甲酰亚氨基-L-苯丙 氨酸N-羟基琥珀酰亚胺时，该反应在碱例如碳酸钠、碳酸钾、三 乙胺或碳酸氢钾存在下进行，以中和反应过程中释放出的酸。该 反应在合适的溶剂例如水、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸乙酯／水的 混合物中进行。反应在-20℃至40℃的温度下进行，优选0℃。通 过本领域公知的萃取和蒸发，可以将产物从反应区中分离。产物 可以采用本领域公知的技术例如色谱和重结晶进行纯化。
在反应方案A步骤g中，在甲醇存在下，将(S)-N-(2-氯环己-2-烯 基)-2-[2(S)-1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺与臭 氧反应，经还原处理后，得到N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2- [2(S)-1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯。
例如，在甲醇存在下，将(S)-N-(2-氯环己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二 氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺与臭氧反应。该反应 在合适溶剂例如二氯甲烷中进行。反应在-100℃至-60℃温度下进 行，优选-70℃。通过加入合适的还原剂例如三丁基膦或二甲硫使 反应物进行还原处理。通过萃取可以将产物从反应区中分离，并 且该产物无需进一步纯化即可使用。该产物可以采用本领域公知 的技术例如色谱和重结晶进行纯化。
在反应方案A步骤h中，将N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)- 1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺与合适的环化酸 反应，得到(S)-1-[2(S)-(1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-1-氧代- 3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶甲酸甲酯。
例如，将N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氢-1，3-二氧 代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺与合适的环化酸例如三氟乙酸反 应。该反应在合适的非质于传递溶剂例如二氯甲烷中进行。反应 在溶剂的回流温度下进行。该反应可以以如下的方式进行，即在 干燥过程中形成回流物(refluxate)，例如使用迪安-斯榻克分水 器，或者使回流物通过3埃或4埃的分子筛床。可以通过蒸发分离 产物，并且可以采用本领域公知的技术例如色谱或重结晶纯化该 产物。
下列实施例说明了反应方案A所述的典型合成方法。应该理 解，这些实施例仅仅用于说明，而非以任何方式限制本发明的范 围。下列实施例中所用的下列术语含义如下：“g”指克， “mg”指毫克，“mmol”指毫摩尔，“mL”指毫升，“μL” 指微升，“℃”指摄氏度，“Rf”指保留因子，“mp”指熔点， “dec”指分解，“[α]2D0”指在1分米池中得到的在20℃钠D线 的比旋光度，“c”指浓度，“M”指摩尔，“L”指升， “MeOH”指甲醇，“2-PrOH”指异丙醇，“DIAD”指二异丙 基偶氮二甲酸，“TLC”指薄层色谱。
实施例1 反应方案A步骤a： 2-氯环己酮
将环己酮(19．2g，200mmol)与二氯甲烷(75ml)混合。在惰 性气氛下放置。将溶液冷却至-10℃。制备硫酰氯(17．0mL， 200mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。向上述冷却的溶液中 加入3毫升硫酰氯溶液。加入2，6-二甲基吡啶(1．0mL， 10mmol)。以保持反应混合物的温度为-10℃至0℃的速度加入剩 余的硫酰氯溶液。在硫酰氯加完后，在-10℃搅拌15分钟。加入在 二氯甲烷(20mL)中的三乙胺(30mL，215mmol)，同时保持反 应混合物的温度低于0℃。温热至0℃并搅拌30分钟。用二氯甲烷 (200mL)稀释，并用10％盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和 氯化钠溶液萃取。用MgSO4干燥分离的有机层，过滤并真空蒸 发，得到固体。该固体从己烷中重结晶，得到固体状标题化合 物：熔点70-72℃。
实施例2 反应方案A步骤b： (R)-2-氯环己-2-烯醇
在四氢呋喃(150mL)中将2-氯环己酮(20．77g，160mmol)和 (S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2C][1，3，2]噁唑硼 (13mmol)[按照D．J．Mathre等，J．Org．Chem．56，751-762 (1991)的方法制备]混合。冷却至5℃，用30分钟加入硼烷二甲硫配 合物(50mL，2M，在四氢呋喃中，100mmol)。在-5℃搅拌该溶 液3小时。加入甲醇(5mL)并搅拌，直到气体发生停止。加入甲 醇(100mL)并在室温搅拌12小时。残余物在二氯甲烷和10％盐 酸溶液之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠萃取。用MgSO4干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发，得到油状标题化合物，该 化合物无需进一步纯化即可使用。
实施例3 反应方案A步骤c： (R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯环已-2-烯基氧基)-亚乙基胺
将氢化钠(0．50g，60％，在油中，12mmol)与乙醚(50mL) 混合，并冷却至0℃。用15分钟加入(R)-2-氯环己-2-烯醇(23．0g， 160mmol)在乙醚(40mL)中的溶液。搅拌，直到气体发生停 止。加入三氯乙腈(20mL，200mmol)在乙醚(30mL)中的溶 液。在0℃搅拌30分钟，然后用1．5小时温热至室温。将反应混合 物真空蒸发，得到标题化合物。
实施例4 反应方案A步骤d： (S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯环己-2-烯基)-乙酰胺
将上述得到的(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯环己-2-烯基氧基)-亚乙基胺 与氯苯(200mL)混合，并加热至140℃。8小时后，真空蒸发得 到残余物。在硅胶上进行色谱，依次用30％二氯甲烷／己烷、50％ 二氯甲烷／己烷、70％二氯甲烷／己烷和二氯甲烷洗脱。蒸发含有产 物的馏分，得到固体。将该固体从二氯甲烷／己烷中重结晶，得到 固体状标题化合物：熔点78-79℃。比旋光度[α]2D0=-77．30° (c=0．920，CHCl3)。
实施例5 反应方案A步骤e： (S)-2-氯环己-2-烯胺
在1／1水／甲醇(40mL)中，将(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯环己-2-烯 基)-乙酰胺(5．55g，20mmol)与碳酸钾(5．60g，40mmol)混合。 在70℃搅拌48小时。真空除去甲醇，得到标题化合物的水溶液。
实施例6 反应方案A步骤f： (S)-N-(2-氯环己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)- 3-苯基-丙酰胺
将上述得到的(S)-2-氯环已-2-烯胺的水溶液冷却至0℃。加入邻 苯二甲酰氨基-L-苯丙氨酰氯(23mL，27％，在乙酸乙酯中， 20．5mmol)。用1小时温热至室温。将反应混合物倒入二氯甲烷 中，并用1M盐酸和饱和碳酸氢钠萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到固体。从二氯甲烷／己烷中重结晶， 得到固体状标题化合物：熔点189-190℃。比旋光度[α]2D0=- 147．30°(c=0．983，CHCl3)。元素分析C23H20ClN2O3，计算 值：C，67．56；H，5．81；N．6．85。实测值：C，67．68；H，5．13；N， 6．83。
实施例7 反应方案A步骤g： N-[2(S)-[(6-氧代)-已酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚- 2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯
将在二氯甲烷(30mL)中的(S)-N-(2-氯环己-2-烯基)-2-[2(S)- 1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺(0．818g， 2．0mmol)与甲醇(20mL)混合。将该溶液冷却至-78℃。使臭氧 气流通过该溶液，直到获得持久稳固的蓝色溶液。向该溶液中通 入氮气流直到该溶液无色。加入三丁基膦(1．05mL，4．0mmol)并 在-70℃搅拌30分钟。温热至室温并搅拌5小时。真空蒸发，得到 无色油状标题化合物。
实施例8 反应方案A步骤h： (S)-1-[2(S)-(1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]- 1，2，3，4-四氢-2-吡啶甲酸甲酯
将上述得到的无色油状N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3- 二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯、二氯甲烷 (70mL)和三氟乙酸(200μL)混合。加热至回流，使用迪安- 斯榻克分水器干燥回流物。2小时后，真空蒸发。在硅胶上进行色 谱，得到固体状标题化合物：熔点145-146℃。 制备[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨 基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4- 甲酸和[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-本基 丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖 庚因-4-甲酸
实施例9 [4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2- 基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4- 甲酸二苯基甲酯
将三氟甲磺酸(500g，3．33mole)与三氟乙酸酐(74．8mL， 0．53mole)混合，并置于氮气氛下。在冷却的同时，搅拌并以保 持罐温低于35℃的速度加入在二氯甲烷(1L)中的(S)-1-[2(S)- (1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四 氢-2-吡啶甲酸甲酯(200g，0．48mole)。在室温搅拌2天。倒入剧 烈搅拌着的冰水(5L)中，并搅拌30分钟。用乙酸乙酯(3× 1L)萃取，合并有机层并用水(3×500mL)萃取。真空蒸发得到 残余物。将残余物溶于乙酸乙酯(4L)中，用1／4饱和的碳酸氢钾 (1L)萃取，然后用1／3饱和的碳酸氢钾(7×1L)萃取。合并含 水萃取物，用乙酸乙酯(2L)稀释。搅拌所得的混合物并冷却到 5-10℃。用浓盐酸(约750mL)调节pH为2。
分离有机层，用乙酸乙酯(3×1L)萃取水相。合并乙酸乙酯 层，用水(3×1L)萃取，然后用饱和氯化钠(0．8L)萃取，并干 燥(MgSO4)，过滤并用乙酸乙酯(3×200mL)洗涤。真空蒸 发，得到无色泡沫状的[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氢- 1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并 [2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸。
将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲 哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚 因-4-甲酸(113．9g，0．28mole)溶于二氯甲烷中，并用无水 MgSO4(60g)干燥。过滤并用二氯甲烷(3×200mL)洗涤。真 空蒸发得到残余物。将残余物溶于无水二甲基甲酰胺(860mL) 中，并置于氮气氛下。一次加入碳酸铯(98．9g，0．3mole)。在室 温搅拌45分钟。加入溴二苯基甲烷(164．8g，0．67mole)。在室温 搅拌所得混合物18小时。用乙酸乙酯(2．464L)和水(630mL) 终止反应。分离有机相并用水(7×625mL)、1／4饱和碳酸氢钾 (625mL)、水(625mL)和饱和氯化钠(625mL)洗涤。干燥 (MgSO4)、过滤并真空蒸发，得到214．4g油。用乙酸乙酯(3× 500mL)萃取合并的含水洗涤物，用水(4×300mL)萃取并干燥 (MgSO4)。过滤并真空蒸发，得到另外一份油状物，为20．2g。
将粗产物(234．6g)溶于二氯甲烷(200mL)中，经213g硅胶 过滤，用二氯甲烷(2L)洗脱。煮沸除去溶剂并用己烷置换 (3L)，罐温最高达65℃。冷却至室温，倾析出沉淀的油和结晶 (9A乙醇)得到标题化合物；熔点153-155℃。
实施例10 [4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代 吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯
在氮气氛下，将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氢1，3-二 氧代-2H-并吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1- a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(170．9g，0．3mole)、一水合 肼(34．4g，0．68mole)和甲醇(3．4L)混合。加热回流5小时。冷 却至室温并过滤，以除去邻苯二甲酰肼。真空蒸发滤液得到残余 物，并将该残余物在二氯甲烷(600mL)中制成匀浆。过滤除去 不溶性邻苯二甲酰肼，用氯仿(4×210mL)洗涤。用水(4× 429mL)萃取滤液，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，得到标 题化合物的固体残余物。
实施例11 [4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰氧基-3-苯基丙基)氨 基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲 酸二苯基甲酯
将(S)-3-苯基乳酸(11．17g，67．2mmol)与硫酸(0．3mL，在乙 酸中的10％溶液)混合。用10分钟加入乙酸酐(6．34mL， 67．2mmol)。在搅拌的同时温热至90℃，保持45分钟。将其冷 却，倒入乙醚中，用水萃取三次。分离有机层，干燥(MgSO4) 并真空浓缩，得到白色油状的(S)-3-苯基-2-乙酰氧基丙酸。
在二氯甲烷(50mL)中将(S)-3-苯基-2-乙酰氧基丙酸(3．6g， 17mmol)与[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b- 八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(7．6g， 17mmol)混合。加入EEDQ(4．3g，17mmol)。在室温和氩气氛 下搅拌18小时。用2N盐酸萃取，分离有机层，用水萃取，然后用 饱和碳酸氢钠萃取。干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到米色泡 沫。经硅胶色谱(30％、然后是40％，然后是50％乙酸乙酯／己 烷)纯化，得到标题化合物。
实施例12 [4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-羟基-3-苯基丙基)氨基]- 1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸 二苯基甲酯
将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰氧基-3-苯基丙 基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚 因-4-甲酸二苯基甲酯(11．0g，17．4mmol)溶于乙醇(75mL)和 四氢呋喃(40mL)中，并加入氢氧化锂(22mL，在水中的1M溶 液，22mmol)。搅拌反应混合物2小时。在35℃真空除去溶剂， 并在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配残余物。分离有机相，干燥 (MgSO4)并真空浓缩。经硅胶色谱(1∶1／四氢呋喃∶己烷)纯 化，得到标题化合物。 元素分析C37H36N2O5，计算值：C，75．49；H，6．16；N，4．76；实 测值：C，75．30；H，6．44；N，4．54。
实施例13 [4S-[4α，7α)(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-乙酰氧基-3-苯基丙基)氨 基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲 酸二苯基甲酯
将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-羟基-3-苯基丙基)氨 基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲 酸二苯基甲酯(59mg，0．1mmol)、三苯膦(39mg，0．15mmol) 和乙酸(8．7μL，0．15mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中。在0 ℃用DIAD(32mg，0．15mmol)处理。在0℃搅拌5分钟，然后在 室温搅拌45分钟。真空除去挥发性物质，并通过硅胶色谱法(3∶1／ 己烷∶四氢呋喃)纯化残余物，得到标题化合物。
实施例14 [4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-羟基-3-苯基丙基)氨基]- 1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸 二苯基甲酯
将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ ]]-7-[(1-氧代-2(R)-乙酰氧基-3-苯基丙 基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚 因-4-甲酸二苯基甲酯(366mg，0．58mmol)溶于甲醇(5mL)和 四氢呋喃(5mL)中，并加入氢氧化锂(0．8mL，在水中的1M溶 液，0．8mmol)。搅拌反应混合物2小时，真它除去溶剂。酸化并 在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空 浓缩，得到白色泡沫。
另一种方法是，将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ ]]-7-[(1-氧代-2(R)-乙 酰氧基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并 [2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(100mg，0．16mmol)溶 于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，并加入氢氧化锂 (0．2mL，在水中的1M溶液，0．2mmol)。搅拌反应混合物1小 时，用水(500mL)稀释，酸化并用乙醚(50mL)萃取。分离有 机相，用水(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。
将两种方法得到的物质合并，经硅胶色谱法(30％，然后是50 ％四氢呋喃／己烷)纯化，得到白色泡沫状标题化合物。
实施例15 [4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨 基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲 酸二苯基甲酯
将DIAD(31mg，0．15mmol)、三苯膦(39mg，0．16mmol)和 无水四氢呋喃(2mL)混合。冷却至0℃，并在氩气氛下搅拌30分 钟。加入固体[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-羟基-3-苯 基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并 吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(59mg，0．1mmol)，然后立即加入硫 代乳酸(11μL，0．15mmol)。使反应物温热至室温并搅拌过夜。 真空除去溶剂，经硅胶色谱法(40％乙酸乙酯／己烷，然后是50％ 乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
实施例16 [4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨 基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲 酸
在氩气氛和室温下，将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代- 2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡 啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(51mg，0．079mmol) 溶于茴香醚(4滴)和三氟乙酸(1mL)中。放置45分钟，真空除 去三氟乙酸，经硅胶色谱法(50mL 40％乙酸乙酯／已烷，然后是 50mL加有5％乙酸的40％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到标题化合 物。
实施例17 制备[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨 基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲 酸
将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙 基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因 -4-甲酸(57mg，0．12mmol)溶于含有氢氧化锂(0．25mL，1M水溶 液，0．25mmol)的脱氧合甲醇(3mL)中。在氩气氛和室温下搅 拌30分钟。真空使体积减少至1．5mL，然后将其滴加至快速搅拌着 的2M盐酸(2mL)溶液中。收集所得的沉淀，用水洗涤，在真空 干燥器中干燥1小时。在35℃干燥过夜，得到白色静电粉末状标题 化合物。