本发明涉及具有特征为2-[2-(取代的苯基-氧代、硫代或甲 基)-1-甲基乙基]氨基乙醇结构并具有有价值的抗糖尿病和抗肥胖 症活性的一系列化合物。此外，通过抑制醛糖还原糖的作用，它们能 够治疗或预防高血脂和高血糖，它们也可有效地治疗和预防糖尿病 的并发症。它们在治疗和预防与肥胖症有关的高血压和骨质疏松症 方面也是有效的。本发明也提供了用于制备本发明化合物的方法， 以及应用它们的方法和组合物。
这种普通类型的一些化合物是已知的，并且已经公开了具有抗 糖尿病和/或抗肥胖症活性的某些化合物。在结构上与本发明的化 合物有关的已知化合物可由下述通式(A)表示：
例如，D.T.Collin等人在[J.Med.Chem.，13，674-680(1970)] 中公开了这样一些化合物，其中Q代表尤其是异丙基、叔丁基或2-苯 基-1-甲基乙基，且至少RA1、RA2和RA3中的一个代表氢原子，并且 RA1、RA2和RA3中的另外二个代表如羟基、烷氧基、羧基(或酯化的 羧基)或羟甲基。这些化合物被认为具有抗β-肾上腺素能受体的兴 奋的活性，但并没有揭示它们与本发明的化合物具有相同种类的活 性。
英国专利说明书第1551260号也公开了由通式(A)表示的具有相 同活性的那些化合物，但其中Q代表苯基氨基乙基。
英国专利说明书第1200886号同样公开了由通式(A)表示的化合 物，但其中Q代表羟苄基、烷氧基苄基或2-苯氧基-1-甲基乙基，并且 这些化合物被认为具有β-肾上腺素能刺激剂和阻断的活性。
欧洲专利公开第6735号也公开了系列式(A)化合物，其中Q代表 下式(B)基团：
其中RA4代表羧基或其盐、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基或 具有2至5个碳原子的烷基氨基甲酰基；RA5代表氢、氯或氟原子、甲 基、甲氧基、羟基、羧基或其盐、具有2至5个碳原子烷氧基羰基或 具有2至5个碳原子的烷基氨基甲酰基；RA6代表氢原子或甲基、乙基 或丙基；RA7代表氢原子或甲基、乙基或丙基；XA代表氧原子或单键； 且YA代表具有1至6个碳原子的亚烷基或单键，并且这些化合物都被 认为具有抗高血糖和抗肥胖症活性。
目前认为代表与本发明最相关的现有技术的欧洲专利公开号 21636公开了具有通式(A)的化合物，其中Q代表式(B)基团，并且其中 每个RA1和RA2代表氢原子、卤原子、羟基、羟甲基或三氟甲基，且 RA1和RA2可相同或不同；RA3代表氢原子；RA4代表羟基或有低级烷氧基或低级酰氧基取代的低级烷基；RA5代表氢 原子；RA6和RA7分别代表氢原子或甲基，且RA6和RA7可相同或不；XA代表氧原子或单键；和YA代表亚甲基或亚乙基。这些化合物也被认 为具有抗高血糖和抗肥胖症活性。本发明的某些化合物选自上述文 献所公开的化合物，并且这些化合物具有对中枢神经系统的受体如 蕈毒碱、N-甲基-D-天冬氨酸酯和羟色胺(5-HT1、5-HT2和5-HT3)受 体几乎没有影响的优点它们对心血管系统也没有影响，因为它们对 变力活性(右心房)或变进活性(右心房)没有影响。结果，本发明的 化合物几乎没有副作用，因此，可预料发现会有较宽范围的实际应用。
欧洲专利公开第25331号公开了具有通式(A)的化合物，其中Q代 表下式(C)基团：
并且RA1、RA2和RA3为相同或不同，它们分别代表氢、氟、氯或 溴原子或三氟甲基；RB1、RB2、RB3和RB4分别代表氢原子或低级烷 基，且RB1、RB2、RB3和RB4可相同或不同；RB6代表羧基、它的低级 烷基酯或式-CONHRB8基团(其中RB6代表氢原子或低级烷基)；和YB具 有1或2个碳原子的亚烷基。这些化合物被认为具有抗高血糖和抗肥 胖症活性。
美国专利第4,338,333号公开了具有通式(A)的化合物，其中Q代 表式(B)基团，并且RA1代表氢或卤原子或羟基、羟甲基或三氟甲基； RA2和RA3为相同或不同，且分别代表氢或卤原子或羟基；RA6和RA7为 相同或不同，且分别代表氢原子或甲基；RA4代表氢原子；XA代表氧原 子或单键；YA代表亚甲基或亚乙基；和RA5代表-O-ZA-COOH基团，其中 ZA代表具有少于3个碳原子的亚烷基或具有少于3个碳原子的亚烯基， 及其盐、酯和酰胺，这些化合物具有抗高血糖和肥胖病的预防活性。
此外，欧洲专利公开第262785号公开了具有下式的化合物，即 2-[2-(4-羧基甲氧基苯基)-1(R)-1-甲基乙基]氨基-1(R)-(3-氯苯 基)乙醇和它的甲基酯及其药物上可接受的盐(称为“RR-异构体”)， 其可任意含有某一比例的2-[2-(4-羧基甲氧基苯基)-1(S)-1-甲基 乙基]氨基-1(S)-(3-氯苯基)乙醇和它的甲基酯及其药物上可接受 的盐(称为“SS-异构体”)，条件是，SS-异构体的含量不大于RR-和 SS-异构体混合物的50％(重量)，上述的化合物作为抗高血糖和肥胖 症药物是特别有效的。
目前，我们已经发现有限的一系列新的2-[2-(取代的苯基-氧代、 硫代或甲基)-1-甲基乙基]氨基乙醇衍生物，其具有有价值的抗糖尿 病和抗肥胖症活性，具有低的毒性，并且几乎没有副作用。此外，本 发明的化合物具有抑制醛糖还原糖的作用。因此，它们也可有效地 治疗和预防糖尿病的并发症。它们在治疗和预防与肥胖症有关的高 血压和骨质疏松症方面也是有效的。
因此，本发明的目的是提供一系列上述种类的化合物。
另外，更具体地说，本发明的目的是提供具有抗糖尿病和抗肥胖 症活性特别是具有低毒和几乎没有副作用的这类化合物。
本发明更进一步的目的是提供应用这些化合物的方法和组合物。
随着这种叙述的继续进行，其他的目的和优点将变得更明显。
本发明的化合物是下述式(I)化合物及其药物上可接受的盐：
其中：
R0代表氢原子、甲基或羟甲基；
R1代表具有1至12个碳原子的取代的烷基，且其被至少1个选自 取代基A(定义如下)的取代基所取代；
R2和R3各自选自下述基团：氢原子、卤原子、羟基、具有1至5 个碳原子的烷氧基、羧基、具有2至7个碳原子的烷氧羰基具有1至5 个碳原子的烷基、硝基、具有1至4个碳原子的卤代烷基，和具有1至 12个碳原子的取代烷基，且其被至少一个选自取代基A(定义如下)的 取代或所取代；
X代表氧或硫原子；和
Ar代表下式(II)或(III)基团： 其中：
R4代表氢原子、卤原子、羟基、羟甲基、具有1至5个碳原子的 烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的脂族羧酸 酰氧基、硝基、氰基、芳烷氧基(其中芳烷基部分定义如下)、芳氧 基(其中芳基部分定义如下)、芳基(定义如下)或具有1至4个碳原子 的卤代烷基；
R5代表氢原子、卤原子、羟基、具有1至5个碳原子的烷氧基、 具有1至5个碳原子的烷基或硝基；和
R6代表氢原子、卤原子、羟基、具有1至5个碳原子的烷氧基或 具有1至5个碳原子的烷基；
所说的芳烷基部分是具有1至3个碳原子的烷基，且其被1或2个 芳基(定义如下)所取代；
所说的芳基是具有6至10个环碳原子的碳环芳基，它们是未取代 的或被至少1个选自取代基B(定义如下)的取代基所取代；
所说的取代基A选自羧基、具有2至7个碳原子的烷氧基羰基、 芳氧基羰基(其中芳基部分定义如上)、芳烷氧基羰基(其中芳烷基 部分定义如上)、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分具有1至6个碳原子)、 二烷基氨基甲酰基(其中每个烷基部分具有1至4个碳原子)、氨基甲 酰基、羟基氨基甲酰、羟基、具有1至6个碳原子的羧酸酰氧基和 2，4-二氧代噻唑烷-5-基；和
所说的取代基B选自卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1 至3个碳原子的烷氧基、硝基、具有1至4个碳原子的卤代烷基和羟 基。
本发明也提供了用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血脂、高 血糖、糖尿病的并发症、与肥胖症有关的高血压和骨质疏松症的药 物组合物，该组合物包括以与药物上可接受的载体或稀释剂相混合 的混合物的形式的有效量的活性化合物，其中活性化合物选自式(I) 化合物及其药物上可接受的盐。
本发明同样提供了在哺乳动物(可以是人)中用于治疗或预防糖 尿病、肥胖症、高血脂、高血糖、糖尿病的并发症、与肥胖症有关 的高血压和骨质疏松症的方法，该方法包括对所说的动物服施用有 效量的活性化合物，其中活性化合物选自式(I)化合物及其药物上 可接受的盐。
本发明也提供了用于制备本发明化合物的方法，该方法更详细 地描述于下文中。
在本发明的化合物中，R1代表具有1至12个碳原子的取代的烷基， 其被至少一个选自由上述定义和如下例举的取代基A的取代基所取 代。取代基可以是具有1至12个碳原子的直链或支链烷基，具体的例 子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基、十二烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1-二甲基 丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-己基、1-甲基戊基、 2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二 甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、 3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-甲基 己基、1-乙基戊基和1-丙基丁基。其中优选的是具有1至6个碳原子 的直链或支链烷基，最优选的是具有1至3个碳原子的直链或支链烷 基。
由R1代表的烷基被至少一个取代基A所取代。 这种取代基的数 量没有特别限制，只是由于可取代的碳原子数量或可能的空间位阻 的影响会限制取代基的数量。可是，通常优选的取代基数量为1至n， 其中n为款取代的烷基上的氢原子数或为8，但无论如何取代基的数 量少于该数。因此，对于甲基来说，取代基的数量为1至3；而对于乙 基来说，取代基的数量为1至5；对于丙基和异丙基来说，应为1至7；对 于丁基和高级烷基来说，取代基的数量为1至8。就一切情况而论，正 如本技术领域内所熟知的建议性取代基的最大值是由空间位阻的影 响而决定的。取代基的例子如下所述：取代基A可以是羧基、氨基甲 酰基、羟基氨基甲酰基、羟基或2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
另外，取代基A也可以是烷氧基羰基，它们可以是具有2至7个碳 原子的直链或支链烷氧基羰基，上述的例子包括甲氧基羰基、乙氧 基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、 仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和2，2-二甲基丙氧基羰 基，其中，优选的是具有2至5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，最 优选的是具有2或3个碳原子的烷氧基羰基。
取代基A可以是任意取代的芳氧基羰基，芳基部分是如上述定义 和下述例举。这些基团具有的碳原子总数为7至11个，它们可以是未 被取代或被至少一个如上述定义和下述例举的取代基B所取代。取 代基的数量没有特别限制，但它们会受到可取代位置的数量和可能 的空间位阻的限制。然而，通常优选的取代基的数量为1至5，更优选 的为1至3。未取代的芳氧基羰基的例子包括苯氧基羰基、1-萘氧基 羰基和2-萘氧基羰基。取代的芳氧基羰基的实例包括任何上述例举 的未取代的基团但它们被至少一个取代基B所取代，这些取代基的具 体、例子包括邻、间或对氟代苯氧基羰基，邻、间或氯代苯氧基羰 基，邻、间或对甲基苯氧基羰基，邻、间或对甲氧基苯氧基羰基，邻、 间或对硝基苯氧基羰基，邻、间或对三氟甲基苯氧基羰基和邻、间 或对羟基苯氧基羰基。其中，优选的是未取代的或被1至3个选自卤 原子、具有1或2个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基和三 氟甲基的取代基所取代的芳氧基羰基。更优选的是未取代的或具有 1或2个选自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基的 苯氧基羰基。取代基A是任意取代的芳烷氧基羰基(芳烷基部分定如 上)未取代的基团具有总数8至14个碳原子。当基团被取代时，取代 基的数量没有特别限制，而且通常仅受到可取代位置的数量和可能 的空间位阻的限制。通常，有1至5个取代基是优选的，有1至3个取代 基则更为优选。基团被取代时，取代基至少一个是如上述定义和下 述例举的取代基B。基团的芳烷基部分具有被1或2个芳基取代的烷 基部分。 具有1至3个碳原子的适宜的烷基是甲基、乙基、丙基和异丙基，且 它们可以被1或2个芳基如苯基或萘基所取代。未取代的芳烷氧基羰 基的例子包括苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-苯乙氧基羰基、3-苯 丙氧基羰基和萘基甲氧基羰基。取代的芳烷氧基羰基的例子包括任 何上述例举的未取代的基团，但其被至少一个取代基B所取代。这类 取代基的具体实例包括邻、间或对氟苄氧基羰基，邻、间或对氯苄 氧基羰基，邻、间或对甲基苄氧基羰基，邻、间或对甲氧基苄氧基羰 基，邻、间或对硝基苄基羰基，邻、间或对三氟甲基苄氧基羰基，邻、 间或对-羟基苄氧基羰基，3，5-二叔丁基-4-羟基苄氧基羰基和 3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基。其中，未取代的或被1至3个选自下述 取代基所取代的芳烷氧基羰基是优选的，所说的取代基为卤原子、 具有1至4个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、三氟甲基 或羟基。最优选的是未取代的或具有1或2个下述取代基的苄氧基羰 基，其取代基为氟原子、氯原子、甲基或甲氧基。
当取代基A是一烷基氨基甲酰基时，其中的烷基部分具有1至6个 碳原子即大体上该基团具有2至7个碳原子。烷基部分可以是直链或 支链的基团，这类烷基氨基甲酰基的例子包括甲基氨基甲酰基、乙 基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲 酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、 戊基氨基甲酰基和2，2-二甲基丙基氨基甲酰基。其中优选的是具有 2至5个碳原子的烷基氨基甲酰基。
当取代基A是二烷基氨基甲酰基时，每个烷基部分具有1至4个碳 原子，即大体上该基团具有3至9个碳原子，优选的为具有3至7个碳原 子。烷基部分可以是各为直链或支链烷基，并且这两个烷基可相同 或不同。这类二烷基氨基甲酰基的例子包括二甲基氨基甲酰基、二 乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基 甲酰基、N-甲基-N-丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-丙基氨基甲酰基和 N-乙基-N-异丙基氨基甲酰基。其中，优选的是具有3至5个碳原子的 烷基氨基甲酰基。一烷基氨基甲酰基要优于二烷基氨基甲酰基。
当取代基A是酰氧基时，它们可以是脂族的，羰酸酰氧基，其可以 是具有1至6个碳原子的直链或支链基团。它们的例子包括甲酰氧基、 乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰 氧基、新戊酰氧基和已酰氧基。其中，优选的是具有1至5个碳原子 的直链或支链的酰氧基，最优选的是具有1至3个碳原子的酰氧基。
可包括在取代基B中的基团的实例和原子如下：
卤原子，例如氟、氯、溴和碘原子，优选的为氟、氯和溴原子；
具有1至4个碳原子的烷基，其可以是直链或支链的基团，例如甲 基、乙基、丙基、丁基、异丙基和叔丁基；
具有1至3个碳原子的烷氧基，其可以是直链或支链的基团，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
硝基；
具有1至4个碳原子的卤代烷基，且优选的为具有1至3个卤原子 的卤代烷基，卤原子可以相同或不同，例如三氟甲基、三氯甲基、二 氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、 2-氟乙基、2，2-二溴乙基、3-氯丙基、3，3，3-三氟丙基和4-氟丁基。 其中，优选的是被1至3个卤原子取代的具有1至3个碳原子的烷基(当 具有2或3个卤原子时，卤原子是相同的)，更优选的是被1至3个氟或 氯原子取代的甲基或乙基；最优选的具体基团是三氟甲基、三氯甲 基、二氟甲基和2-氟乙基尤其是三氟甲基；和
羟基。
R2和R3可以相同或不同。当R2或R3代表卤原子时，它们可以是 例如氟、氯、溴或碘原子，优选的是氟、氯或溴原子，更优选的是氟 或氯原子。
当R2或R3代表烷氧基时，它们可以是具有1至5个碳原子的直链 或支链烷氧基，优选的是具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基，具 体的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁 氧基和戊氧基。其中优选的是具有1至3个碳原子的烷氧基，更优选 的为甲氧基和乙氧基。
当R2或R3代表具有2至7个碳原子的烷氧基羰基时，它们可以是 直链或支链烷氧基羰基，且烷氧基部分含有1至6个碳原子。这类基 团的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰 基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基叔丁氧基羰基、戊 氧基羰基、2，2-二甲基丙氧基羰基和己氧基羰基。其中，优选的是 具有2至5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，更优选的是具有2或3 个碳原子的烷氧基羰基即甲氧基羰基和乙氧基羰基。
当R2或R3代表具有1至5个碳原子的烷基时，它们可以是直链或 支链的烷基，具体的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异 丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、 3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基和2，2-二甲基丙基。 其中，优选的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，更优选的是具 有1至3个碳原子的直链或支链烷基。
当R2或R3代表具有1至4个碳原子的卤代烷基时，优选的是具有1 至3个卤原子的卤代烷基，其中的卤原子可以相同或不同，这类基团 的实例包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、 2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙基、3- 氯丙基、3，3，3-三氟丙基和4-氟丁基，其中，优选的是被1至3个卤原 子取代的具有1至3个碳原子的烷基(当有2或3个卤原子时，它们是相 同的)，更优选的是有1至3个氟或氯原子取代的甲基或乙基；最优选 的具体基团是三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基和2-氟乙基尤其是三 氟甲基。
当R2或R3代表具有1至12个碳原子的取代烷基时，其被至少一个 选自取代基A(如上述定义和例举的)取代基所取代，上述取代的烷基 可以是与可用R1代表的类似基团有关的上述例举的这类基团的任何 一个。
当R4代表具有1至5个碳原子的烷氧基时，它们可以是具有1至5 个碳原子的直链或支链烷氧基，优选的是具有1至3个碳原子的烷氧 基，它们包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基 异丁 氧基和戊氧基。其中，优选的是具有1至3个碳原子的烷氧基，更优选 的是甲氧基和乙氧基。
当R4代表具有1至5个碳原子的烷基时，它们可以是直链或支链 烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、 1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基和2，2-二甲基丙基。其中，优选 的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，更优选的是具有1至3个 碳原子的直链或支链烷基。
当R4代表酰氧基时，它们可以是脂族的、羧酸酰氧基、其可以 是具有1至6个碳原子的直链或支链基团。具体的实例包括甲酰氧基、 乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰 氧基、新戊酰氧基、和己酰氧基。其中，优选的是具有1至5个碳原 子的酰氧基，更优选的是具有1至3个碳原子的酰氧基，最优选的是酰 氧基是乙酰氧基。
当R4代表芳烷氧基(芳烷基部分定义如上时，其中的烷基部分可 以与芳烷氧基羰基有关的上述例举的烷基基团相同。未取代的芳烷 氧基的例子包括苄氧基、苯乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基 和萘基甲氧基。取代的芳烷氧基的实例包括任何上述例举的未取代 芳烷氧基但其只被至少一个取代基B所取代，这类取代的芳烷基的具 体例子包括邻，间或对氟苄氧基，邻、间或对氯苄氧基，邻、间或对 甲氧基苄氧基，邻、间或对甲氧基苄氧基，邻、间或对硝基苄氧基， 邻、间或对三氟甲基苄氧基，邻、间或对羟基苄氧基，3，5-二叔丁基 -4-羟基苄氧基和3，4，5-三甲氧基苄氧基。其中，优选的是未取代的 或被1至3个选自下述的取代基所取代的芳烷氧基，其取代基是卤原 子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至3个碳原子的烷氧基，三氟甲 基或羟基。最优选的是苄氧基，它优选的为未取代的但具有1或2个 选自下述的取代基，其取代基为氟原子，氯原子、甲基或甲氧基。
当R4代表芳氧基(芳基部分定义如上)时，未取代的芳氧基的实 例包括苯氧基和1-和2-萘氧基。取代的芳氧基的实例包括任何上述 例举的未取代的基团但其被至少一个取代基B所取代。取代的芳氧 基的具体实例包括邻、间或对氟苯氧基，邻、间或对氯苯氧基，邻、 间或对甲基苯氧基，邻、间或对甲氧基苯氧基，邻、间或对硝基苯氧 基，邻、间或对-三氟甲基苯氧基，邻、间或对羟基苯氧基，3、5-二 叔丁基-4-羟基苯氧基和3，4，5-三甲氧基苯氧基。其中，优选的是未 取代的或具有1至3个选自下述的取代基的芳氧基，其取代基是卤原 子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至3个碳原子的烷氧基，三氟甲 基或羟基。最优选的是苯氧基，其优选的是未取代的但可以具有1或 2个选自下述的取代基，其取代基是氟原子，氯原子，甲基或甲氧基。
当R4代表芳基(芳基部分定义如上)时，未取代的芳基包括苯基 和1-和2-萘基。取代的芳基的实例包括任何上述例举的未取代的芳 基但只是其基团被至少1个取代基B所取代，取代的芳基的具体实例 包括邻、间或对氟苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对甲基苯基、 邻、间或对甲氧基苯基、邻、间或对硝基苯基、邻、间或对三氟甲 基苯基、邻、间或对羟基苯基，3，5-二叔丁基-4-羟基苯基和 3，4，5-三甲氧基苯基。其中，优选的是未取代的或具有1至3个选自 下述的取代基的芳基，其取代基是卤原子，具有1至4个碳原子的烷基， 具有1至3个碳原子的烷氧基、三氟甲基或羟基。最优选的基团是苯 基，其优选的是未取代的，但可以具有1或2个选自下述的取代基，其 取代基是氟原子，氯原子、甲基或甲氧基。
当R4代表具有1至4个碳原子的卤代烷基时，优选的可以是具有1 至3个卤原子的卤代烷基，其中的卤原子可以相同或不同，这类卤代 烷基的例子包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴 甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙 基、3-氯丙基，3，3，3-三氟丙基和4-氟丁基。其中，优选是具有1至3 个碳原子的且被1至3个卤原子取代的烷基(有2或3个卤原子时，它们 是相同的)。更优选的是被1至3个氟或氯原子取代的甲基或乙基；最 优选的是具体基团是三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基和2-氟乙基， 尤其是三氟甲基。
当R4或R5代表卤原子时，它们可以是例如氟、氯、溴或碘原子， 优选的是氟、氯或溴原子，更优选的是氟或氯原子。
当R5代表烷氧基时，它们可以是具有1至5个碳原子的直链或支 链烷氧基，优选的是具有1至3个碳原子的烷氧基，实例可包括甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和戊氧基。其中， 优选的是具有1至3个碳原子的烷氧基、更优选的是甲氧基。
当R5代表具有1至5个碳原子的烷基时，它们可以是直链或支链 烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、 1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基和2，2-二甲基丙基。其中，优选 的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，更优选的是具有1至3个 碳原子的直链或支链烷基。
当R6代表卤原子时，例如它们可以是氟、氯、溴或碘原子，优选 的是氟，氯或溴原子，更优选的是氟或氯原子。
当R6代表烷氧基时，它们可以是具有1至5个碳原子的直链或支 链烷氧基，优选的是具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和戊 氧基。其中，优选的是具有1至3个碳原子的烷氧基，更优选的是甲氧 基。
当R6代表具有1至5个碳原子的烷基时，它们可以是直链或支链 烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、 1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基和2，2-二甲基丙基。其中，优选 的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，更优选的是具有1至3个 碳原子的直链或支链烷基，最优选的烷基是甲基。
本发明的一类优选的化合物是式(I)化合物和其盐，其中：
R0代表氢原子，甲基或羟甲基；
R1代表具有1至12个碳原子和被至少1个和不多于8个选自取代 基A’(定义如下)的取代基所取代的取代烷基；
R2和R3可以相同或不同，且每个代表氢原子、氟原子、氯原子、 溴原子、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、具有2至7个碳原子的烷氧 基羰基、具有1至5个碳原子的烷基、硝基、三氟甲基或具有1至12 个碳原子并被至少1个和不多于8个选自取代基A1(定义如下)的取代 基所取代的取代烷基；
X代表氧或硫原子；
Ar表示式(II)或式(III)(定义如上)基团；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羟甲基、甲 氧基、乙氧基、具有1至5个碳原子的烷基、乙酰氧基、硝基、氰基、 苄氧基、苯氧基、苯基或三氟甲基；
R5代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基、具 有1至5个碳原子的烷基或硝基；和
R6代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基、甲氧基或甲基；
所说的取代基A1选自羧基、具有2至7个碳原子的烷氧基羰基、 芳氧基羰基(其中芳基部分定义如上)、芳烷氧基羰基(其中芳烷基 部分定义如上)、具有2至7个碳原子的一和二烷基氨基甲酰基、氨 基甲酰基、羟基氨基甲酰基、羟基，具有1至6个碳原子的脂族羧酸 酰氧基和2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
本发明更优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子或甲基；
R1代表具有1至12个碳原子并被至少1个和不多于6个选自取代 基A2(定义如下)的取代基取代的取代烷基；
R2代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基、乙 氧基和具有1至4个碳原子的烷基、硝基或具有1至4个碳原子且有1 至3个选自下述的取代基的取代烷基，所说的取代基是羧基、具有2 或3个碳原子的烷氧基羰基、甲基氨基甲酰基、氨基甲酰基、羟基、 具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基；
R3代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、甲基或叔丁 基；
X代表氧或硫原子；
Ar代表式(II)或(III)(定义如上)基团；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羟基甲基、 甲氧基、乙氧基、具有1至4个碳原子的烷基、乙酰氧基、硝基、苄 氧基、苯氧基、苯基或三氟甲基；
R5代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基或具 有1至4个碳原子的烷基；
R6代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基、甲氧基或甲基；
所说的取代基A2选自：
羧基，
具有2至5个碳原子的烷氧基羰基，
苯氧基羰基，它们是未取代的或被1至3个选自下述的取代基所 取代，其取代基是卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至3个 碳原子的烷氧基、硝基、三氟甲基和羟基、及苄氧基羰基和苯乙氧 基羰基，它们可以是未取代的或被1至3个下述的取代基或所取代，所 说的取代基是卤原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至3个碳原子 的烷氧基、硝基、三氟甲基和羟基，
具有2至4个碳原子的一烷基氨基甲酰基，
氨基甲酰基，
羟基氨基甲酰基，
羟基，
具有1至6个碳原子的脂族羧酸酰氧基，和
2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
本发明更为优选的化合物是式(I)化合物和其盐，其中：
R0代表氢原子或甲基；
R1代表具有1至6个碳原子且被至少1个和不多于6个选自取代基 A3(定义如下)的取代基所取代的取代烷基；
R2代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基、乙 氧基，具有1至4个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子且被1至3个选 自下述的取代基所取代的取代烷基、所说的取代基是羧基、具有2 或3个碳原子的烷氧基羰基，甲基氨基甲酰基，氨基甲酰基、羟基和 具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基；
R3代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、甲基或叔丁 基；
X代表氧或硫原子；
Ar代表式(II)或式(III)(定义如上)基团；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羟甲基、甲 氧基、乙氧基、具有1至4个碳原子的烷基、乙酰氧基、硝基、苄氧 基、苯氧基、苯基或三氟甲基；
R5代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基或具 有1至4个碳原子的烷基；
R6代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基、甲氧基或甲基；和
所说的取代基A3选自下述基团：
羧基，
具有2至5个碳原子的烷氧基羰基，
未取代的或被1至3个选自下述的取代基所取代的苄氧基羰基和 苯乙氧基羰基，所说的取代基是卤原子、具有1至3个碳原子的烷基、 具有1至3个碳原子的烷氧基、硝基、三氟甲基和羟基，
具有2至4个碳原子的一烷基氨基甲酰基，
氨基甲酰基，
羟基氨基甲酰基，
羟基，
具有1至6个碳原子的脂族羧酸酰氧基，和
2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
本发明的更为优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子或甲基；
R1代表具有1至3个碳原子且被至少1个和不多于4个选自取代基 A4(定义如下)的取代基所取代的取代烷基；
R2代表氢原子，氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、具有1至4个 碳原子的烷基或羟甲基；
R3代表氢原子、氯原子、羟基、甲氧基或甲基；
X代表氧原子；
Ar代表式(II)或(III)(定义如上)基团；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羟甲基、甲 氧基、乙氧基，具有1至4个碳原子的烷基、乙酰氧基、硝基、苄氧 基、苯氧基、苯基或三氟甲基；
R5代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基或具 有1至4个碳原子的烷基；
P6代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基、甲氧基或甲基；和
所说的取代基A4选自下述基团：
羧基，
具有2至5个碳原子的烷氧基羰基，未取代的或被1之钣叛＞氖擒 醒趸它优选的为未取代个选自下述的取代基所取代的苄氧基羰 基，所说的取代基是具有1至4个碳原子的烷基和羟基，具有2至4个碳 原子的一烷基氨基甲酰基，
氨基甲酰基，
羟基氨基甲酰基，
羟基，
具有1至6个碳原子的脂族羧酸酰氧基，
2，4-二氧代噻唑烷-5-基；
本发明的更为优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子或甲基；
R1代表具有1至3个碳原子且被至少1个和不多于4个选自取代基 A5(定义如下)的取代基所取代的取代烷基；
R2代表氢原子、氯原子、羟基、甲氧基、甲基或羟甲基；
R3代表氢原子或甲基；
X代表氧原子；
Ar代表式(II)或(III)(定义如上)基团；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羟甲基、甲 氧基、乙氧基、具有1至4个碳原子的烷基、乙酰氧基、硝基、苄氧 基、苯氧基、苯基或三氟甲基；
R5代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基或具 有1至4个碳原子的烷基；
R6代表氢原子、羟基、甲氧基或甲基；和
所说的取代基A5选自下述基团：
羧基，
具有2至4个碳原子的烷氧基羰基，未取代的或被1至3个选自下 述的取代基所取代的苄氧基羰基，所说的取代基是具有1至4个碳原 子的烷基、羟基、具有2或3个碳原子的一烷基氨基甲酰基，
羟基氨基甲酰基，
羟基，
具有2至5个碳原子的脂族羧酸氧基，和
2，4-二氧代噻唑烷-5-基，
本发明的更为优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子，
R1代表具有1至3个碳原子且被至少1个和不多于4个选自取代基 A6(定义如下)的取代基所取代的取代烷基；
R2代表氢原子、氯原子、羟基、甲氧基、甲基或羟甲基；
R3代表氢原子；
X代表氧原子；
Ar代表式(II)或(III)(定义如上)基团；
R4代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基，具有1至4 个碳原子的烷基、苯氧基或三氟甲基，
R5代表氢原子、氯原子、甲氧基或具有1至4个碳原子的烷基；
R6代表氢原子、羟基或甲氧基；和
所说的取代基A6选自下述基团；
羧基，
具有2至4个碳原子的烷氧基羰基，
具有2或3个碳原子的一烷基氨基甲酰基，
氨基甲酰基，
羟基氨基甲酰基，
羟基，
具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基，和
2，4-二氧代噻唑烷-5-基；
本发明的更为优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子；
R1代表具有1至3个碳原子且被1或2个选自取代基A7(定义如下) 的取代基所取代的烷基；
R2代表氢原子，氯原子，羟基或羟甲基；
R3代表氢原子；
X代表氧原子；
Ar代表苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、 3-氟苯基、3-苯氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二氯 苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-三氟 甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、1-萘基或2-萘基；
所说的取代基A7选自具有2至4个碳原子的烷氧基羰基、羟基、 具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基和2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
本发明的更为优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子；
R1代表甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、 二(甲氧基羰基)甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、 1，3-二羟基-2-丙基、1-甲氧基羰基-1-羟基甲基、2-甲氧基羰基 -2-羟基乙基、2-乙酰氧基乙基或2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
R2代表氢原子、氯原子、羟基或羟基甲基；
R3代表氢原子；
X代表氧原子；
Ar代表苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、 3-氟苯基、3-苯氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二氯 苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-三氟 甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、1-萘基或2-萘基；和
所说的取代基A7选自具有2至4个碳原子的烷氧基羰基、羟基、 具有2至5个碳原子的脂族羧酸酰氧基和2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
本发明的最优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子；
R1代表甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、 二(甲氧基羰基)甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、1， 2-二羟基乙基、 1，3-二羟基-2-丙基、1-甲氧基羰基-1-羟基甲基、2-甲氧基羰基 -2-羟基乙基、2-乙酰氧基乙基、或2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
R2代表氢原子、氯原子或羟甲基；
R3代表氢原子；
X代表氧原子；和
Ar代表苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4 氯苯基、3-溴苯基、 3-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯 基、3-三氟甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或2-萘基；
本发明最优选的化合物是式(I)化合物，其中：
R0代表氢原子；
R1代表甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、 二(甲氧基羰基)甲基、羟甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基羰基-2-羟 基乙基或2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
X代表氧原子；和
Ar代表苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯 -4-氟苯基或2-萘基。
本发明的化合物可以以如下述式(IV)中所示的各种立体异构体 的形式存在：
其中R0、R1、R2、R3、X和Ar定义如上。当R0代表氢原子时， 存在有至少2个不对称碳原子(标为*1和*2)，当R0代表甲基或羟基甲 基时，有至少3个不对称碳原子(标为*1、*2和*3)。虽然在本文中用 单一的分子式来表示所有的立体异构体，但是本发明不但包括单一 的，分离后的异构体，而且包括它们的混合物(其中各异构体的数量 可以相同或不同)，也包括它们的外消旋物。当使用立体有择合成技 术或使用旋光性化合物作为起始原料时，则可直接制得单一的异构 体；另一方面，如果制得的是异构体的混合物，则可以使用常规的拆 分技术获得单一的异构体。
在本发明的化合物中，其中由*1和*3标示的不对称碳原子的优 选的异构体是以R-构型存在的。
本发明典型的化合物的实例是式(I-1)化合物(其中各取代基 的定义如表1所述)和式(I-2)的化合物(其中各取代基的定义如表2 至表8所述)。 在表中使用的缩写如下： Ac 乙酰基 Boc 丁氧基羰基 iBoc 异丁氧基羰基 sBoc 仲丁氧基羰基 tBoc 叔丁氧基羰基 Bu 丁基 tBu 叔丁基 Byr 丁酰基 iByr 异丁酰基 Bzc 苄氧基羰基 Et 乙基 Etc 乙氧基羰基 Me 甲基 Mec 甲氧基羰基 Np 萘基 Ph 苯基 Piv 新戊酰基 Pr 丙基 iPr 异丙基 iPrc 异丙氧基羰基 Prn 丙酰基 Tfm 三氟甲基 Thiz 噻唑烷-5-基 Val 戊酰基 iVal 异戊酰基
表1 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R31-1 Ph -CH2OH 4-HOOCCH2- H H 1-2 3-ClPh Me 4-MecCH2- H H 1-3 3-ClPh H 4-MecCH2- H H 1-4 3-ClPh H 4-EtcCH2- H H 1-5 3-ClPh H 4-Mec2CH- H H 1-6 3-ClPh H 4-BzcCH2- H H 1-7 3-ClPh H 4-(2，2-diEtcEt)- H H 1-8 3-ClPh H 4-HOCH2- H H 1-9 3-ClPh H 4-HOCH2- 3-HOCH2- H 1-10 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- H H 1-11 3-ClPh H 4-(3-HOPr)- H H 1-12 3-ClPh H 4-(2-AcOEt)- H H 1-13 3-ClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 1-14 3-FPh H 4-MecCH2- H H 1-15 3-TfmPh H 4-MecCH2- H H 1-16 3-BrPh H 4-MecCH2- H H 1-17 3，5-ditBu-
4-HOPh H 4-MecCH2- H H 1-18 3-Cl-4-FPh H 4-(Mec)(HO)CH- H H 1-19 3，5-diClPh H 4-(Mec-HOCH)CH2- H H 1-20 2-Np H 4-MecCH2- H H 1-21 3-ClPh H 4-(2-PivOEt)- H H
表2 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R32-1 3-ClPh H 4-HOOCCH2- H H 2-2 3-Cl-4-FPh H 4-HOOCCH2- H H 2-3 3-ClPh H 4-(2-HOOCEt)- H H 2-4 3-FPh H 4-HOOCCH2- H H 2-5 3-BrPh H 4-(HOOC)-(HO)CH- H H 2-6 3-TfmPh H 4-HOOCCH2- H H 2-7 3-MePh H 4-HOOCCH2- H H 2-8 4-ClPh H 4-HOOCCH2- H H 2-9 2-ClPh H 4-HOOCCH2- H H 2-10 2-Np H 4-HOOCCH2- H H 2-11 3-ClPh H 4-(HOOC)-(HO)CH- H H 2-12 3-ClPh H 4-HOOCCH2- 2-Cl H
表3 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R33-1 3-ClPh H 4-MecCH2- H H 3-2 3-ClPh H 3-MecCH2- H H 3-3 3-ClPh H 2-MecCH2- H H 3-4 3-ClPh H 4-(2-MecEt)- H H 3-5 Ph H 4-(2-MecEt)- H H 3-6 Ph -CH2OH 4-MecCH2- H H 3-7 2-Np H 4-MecCH2- H H 3-8 1-Np H 4-MecCH2- H H 3-9 Ph Me 4-MecCH2- H H 3-10 3-ClPh H 3-MecCH2- 4-MecCH2- H 3-11 2-ClPh H 4-MecCH2- H H 3-12 4-ClPh H 4-MecCH2- H H 3-13 3-FPh H 4-MecCH2- H H 3-14 3-BrPh H 4-MecCH2- H H 3-15 3，5-diClPh H 4-MecCH2- H H 3-16 3，4，5-triMeOPh H 4-MecCH2- H H 3-17 3，4，5-triMeOPh H 4-(2，2-diEtcEt)- H H 3-18 3-ClPh H 4-Mec2CH- H H 3-19 3-ClPh H 4-EtcCH2- H H 3-20 3-ClPh H 4-iPrcCH2- H H 3-21 3-ClPh H 4-BocCH2- H H 3-22 3-ClPh H 4-[1，1，2，2-(Etc)4Et]- H H 3-23 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-HO H 3-24 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-HO 2-HO 3-25 3-ClPh H 3-MecCH2- 4-HO H 3-26 3-PhOPh H 4-MecCH2- H H 3-27 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 4-MecCH2- H H
表3(续) 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R33-28 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-Cl H 3-29 Ph H 4-MecCH2- H H 3-30 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 5-EtcCH2- 2-HO H 3-31 3-ClPh H 2-MecCH2- 5-MecCH2- 4-HO 3-32 2，5-diClPh H 4-MecCH2- 2-HO H 3-33 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 4-MecCH2- 2-F H 3-34 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-MeO H 3-35 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 5-MecCH2- 2-MeO H 3-36 3，5-diMe-
-4-HOPh H 5-BocCH2- 2-EtO H 3-37 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-MeO 6-MeO 3-38 3-ClPh H 4-iPrcCH2- 2-EtO H 3-39 3-ClPh H 4-EtcCH2- 2-Me H 3-40 2-F-4-BrPh H 4-Mec2CH- H H 3-41 3-Cl-4-FPh H 4-MecCH2- H H 3-42 3-TfmPh H 4-Bzc2CH- H H 3-43 3，4-diClPh H 4-[3，5-ditBu-4-HOBzc)CH2-
H H 3-44 3-TfmPh H 4-EtcCH2- 3-EtcCH2- H 3-45 3-ClPh H 4-iBocCH2- H H 3-46 3-ClPh H 4-sBocCH2- H H 3-47 3-ClPh H 4-tBocCH2- H H 3-48 3-ClPh H 4-iPrc2CH- H H 3-49 3-ClPh H 4-(2，2-diMecEt)- H H 3-50 3-ClPh H 4-(Mec)(Me)CH- H H
表3(续) 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R33-51 3-BrPh H 4-[1，1，2，2-(Etc)4Et]-
H H 3-52 3-ClPh H 4-PhOCOCH2- H H 3-53 Ph Me 4-(3-F-PhOCO)CH2- H H 3-54 3-ClPh H 4-(PhOCO)2CH- H H 3-55 3-ClPh H 4-(4-MeO8zc)2CH- H H 3-56 2-Np H 4-[(2-PhEtc)CH2]- H H 3-57 3-Cl-Ph H 4-(3，5-ditBu-4-HOBzc)CH2-
H H 3-58 3-ClPh H 4-Bzc2CH- H H 3-59 3-FPh H 4-(2，2-diBzcEt)- H H 3-60 Ph H 3-MecCH2- 4-HO H 3-61 3-MePh H 4-MecCH2- H H 3-62 3-MeOPh H 4-MecCH2- H H 3-63 3，5-diClPh H 4-MecCH2- H H 3-64 2-Np H 4-Mec2CH- H H 3-65 3-TfmPh H 3-MecCH2- 4-HO H 3-66 3-TfmPh H 4-MecCH2- H H
表4 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R34-1 3-ClPh H 4-HOHNCOCH2- H H 4-2 3-ClPh H 4-H2NCOCH2- H H 4-3 3-ClPh H 4-MeHNCOCH2- H H 4-4 3-ClPh H 4-BuHNCOCH2- H H 4-5 3-ClPh H 4-EHt2NCOCH2- H H 4-6 3-ClPh H 4-H2NCOCH2- 2-Cl H 4-7 3-ClPh H 4-(2-H2NCOEt)- H H 4-8 3-ClPh H 4-EtHNCOCH2- H H 4-9 2-Np H 4-PrHNCOCH2- H H 4-10 3-BrPh H 4-iPrHNCOCH2- H H 4-11 3-ClPh H 4-(H2NCO)2CH- H H 4-12 3-ClPh H 4-[2，2-di(H2NCO)Et)- H H 4-13 2-Np H 4-(H2NCO)2CH- H H 4-14 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 4-(H2NCO)2CH- H H 4-15 3-ClPh H 4-HOHNCOCH2- 2-Cl H 4-16 3-FPh H 4-iPrHNCOCH2- H H 4-17 3-TfmPh H 4-H2NCOCH2- H H 4-18 3-MeOPh H 4-H2NCOCH2- H H
表5 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R35-1 3-ClPh H 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H 5-2 2-Np H 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H 5-3 3-TfmPh H 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H 5-4 3-Cl-4-FPh H 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H 5-5 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H 5-6 3-MeOPh H 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H 5-7 Ph Me 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H 5-8 Ph -CH2OH 4-(2，4-dioxoThiz)CH2- H H
表6 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R36-1 3-ClPh H 4-(Mec)(HO)CH- H H 6-2 3-ClPh H 4-(2-Mec-2-HOEt)- H H 6-3 3，5-diMeOPh H 4-(H2NCO)(HO)CH- H H 6-4 3-F-4-MeOPh H 4-(3-F-PhOCO)(HO)CH- H H 6-5 3，5-diMe-
-4-HOPh H 4-(Mec)(HO)CH- H H 6-6 1-HO-4-Br-
-2-Np- H 4-(2-Etc-1-HOEt)- H H 6-7 3-ClPh H 4-(HOOC)(HO)CH- H H 6-8 3-ClPh H 4-(3-HOOC-2-HOPr)- H H 6-9 3-ClPh H 4-(H2NCO)(HO)CH- H H 6-10 2-Np H 4-(iPrc)(HO)CH- H H 6-11 3-ClPh H 4-(EtC)(HO)CH- H H 6-12 3-ClPh H 4-(2-EtC-1-HOEt)- H H 6-13 3-ClPh H 4-(4-TfmPhOCO)(HO)CH- H H 6-14 3-FPh H 4-(PhOCO)(HO)CH- H H 6-15 3-ClPh H 4-(PhOCO)(HO)CHCH2- H H 6-16 3-ClPh H 4-(2-PhOCO-2-AcOEt)- H H 6-17 3-ClPh H 4-(2-H2NCO-2-HOEt)- H H 6-1B 3，4，5-triMeO-
-Ph H 4-(2-MeHNCO-2-HOEt)- H H 6-19 3-ClPh H 4-(2-H2NCO-2-AcOEt)- H H 6-20 3-TfmPh H 4-(Mec)(HO)CH- H H
表7 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R37-1 Ph H 4-(2-HOEt)- H H 7-2 3-ClPh H 4-HOCH2- H H 7-3 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- H H 7-4 3-ClPh H 4-(3-HOPr)- H H 7-5 3-ClPh H 4-(1，2-diHOEt)- H H 7-6 3-ClPh H 4-(2，3-diHOPr)- H H 7-7 3-ClPh H 4-HOCH2- 3-HOCH2- H 7-8 3-ClPh H 4-HOCH2- 2-HOCH2- H 7-9 3-ClPh H 4-[1，1，2，2-tetra-
(HOCH2)Et]- H H 7-10 3-ClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-11 3-ClPh H 4-[2，2-di(HOCH2)Et]- H H 7-12 3-ClPh H 4-(1-HOEt)- H H 7-13 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- 3-(2-HOEt)- H 7-14 3-ClPh H 4-HOCH2- 3-Tfm H 7-15 3-FPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-16 4-MePh H 4-(1，2-diHOEt)- H H 7-17 2-Np H 4-(2-HOPr)- H H 7-18 2-Np H 4-(1-HOEt)- H H 7-19 4-MeONp H 4-(2，3-diHOPr)- H H 7-20 3，5-ditBu-
-4-HOPhH 4-(2-HOEt)- H H 7-21 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- 2-Cl H 7-22 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- 2-HO H 7-23 3-TfmPh H 4-(2-HOEt)- H H 7-24 3-FPh H 4-(2-HOEt)- H H 7-25 3-MePh H 4-(2-HOEt)- H H 7-26 3-MeOPh H 4-(2-HOEt)- H H
表7(续) 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R37-27 2-Np H 4-(2-HOEt)- H H 7-28 3-Cl-4-FPh H 4-(2-HOEt)- H H 7-29 3-BrPh H 4-(2-HOEt)- H H 7-30 2-Np H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-31 1-Np H 4-(2-HOEt)- H H 7-32 3，4，5-triMeO-
-Ph H 4-(2-HOEt)- H H 7-33 3-ClPh H 4-HO 3-(2-HOEt)- H 7-34 3-ClPh H 4-HOCH2- 2-Me 6-Me 7-35 3-ClPh H 4-(2-HOPr)- H H 7-36 2-Np H 4-(1，2-diHOEt)- H H 7-37 3-TfmPh H 4-(1，2-diHOEt)- H H 7-38 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 4-(1，2-diHOEt)- H H 7-39 3，5-diClPh H 4-(1，2-diHOEt)- H H 7-40 2-Np H 4-(2，3-diHOPr)- H H 7-41 3，4-diClPh H 4-(2，3-diHOPr)- H H 7-42 3-TfmPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-43 Ph Me 4-(HOCH2)2CH- H H 7-44 3，5-diClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-45 3，4-diClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-46 3，5-diMe-
-4-HOPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-47 3，4，5-triMeO-
-Ph H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-48 3-Cl-4-FPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-49 2-F-4-BrPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-50 Ph H 4-(HOCH2)2CH- H H
表7(续) 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R37-51 3-PhOPh H 4-(HOCH2)，2CH- H H 7-52 3，5-ditBu-
-4-HOPh H 4-(HOCH2)2CH- H H 7-53 2-Np H 4-[2，2-di(HOCH2)Et]- H H 7-54 3，4-diClPh H 4-[2，2-di(HOCH2)Et]- H H 7-55 3，5-diClPh H 4-[2，2-di(HOCH2)Et]- H H
表8 化合物 No. Ar R0 R1 R2 R38-1 3-ClPh H 4-(2-AcOEt)- H H 8-2 3-ClPh H 4-(2-PivOEt)- H H 8-3 3-MeOPh H 4-(AcOCH2)2CH H H 8-4 3-ClPh H 4-AcOCH2- H H 8-5 3-FPh H 4-PrnOCH2- 2-Me 6-Me 8-6 3，4，5-triMeO-
-Ph H 4-ByrOCH2- H H 8-7 3-ClPh H 4-iByrOCH2- H H 8-8 3-ClPh H 4-(2-PrnOEt)- H H 8-9 3-ClPh H 4-(2-ByrOEt)- H H 8-10 3-ClPh H 4-(2-iByrOEt)- H H 8-11 3，4-diClPh H 4-(2-valOEt)- H H 8-12 3，5-diClPh H 4-(2-ivalOEt)- H H 8-13 2-Np H 4-(2-PivOEt)- H H 8-14 3-TfmPh H 4-(1-AcOEt)- H H 8-15 Ph Me 4-(2-AcOEt)- H H 8-16 3-ClPh H 4-(1，2-diAcOEt)- H H 8-17 2-Np H 4-(1，2-diAcOEt)- H H 8-18 3-ClPh H 4-(2-AcO-1-HOEt)- H H 8-19 3-Cl-4-FPh H 4-(2，3-diAcOPr)- H H 8-20 3-ClPh H 4-(AcOCH2)2CH- H H 8-21 2-Np H 4-(PivOCH2)2CH- H H 8-22 3-ClPh H 4-[2，2-di(AcOCH2)Et]- H H 8-23 3-Cl-4-FPh H 4-(2-AcO-1-HOEt)- H H
在上面所列的化合物中，优选的化合物是化合物NO.为3-1、3-5、 3-14、3-15、3-29、3-41、3-62、3-66、5-1、5-3、6-1、6-2、 7-2、7-3、和7-4和其盐。
最优选的化合物是下述化合物 及其盐：
3-1.2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨 基-1-(3-氯苯基)乙醇；
3-14.2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨 基-1-(3-溴苯基)乙醇；
3-29.2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨 基-1-苯乙醇；
3-41.2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨 基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇；
3-66.2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨 基-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇；
5-1.5-[4-{2-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基氨基]丙氧基}苄 基]噻唑烷-2，4-二酮；
5-3.5-[4-{2-[2-(3-三氟甲基苯基)-2-羟基乙基氨基]丙氧 基}苄基]噻唑烷-2，4-二酮；
6-2.2-{2-[4-(2-甲氧基羰基-2-羟基乙基)-苯氧基]-1-甲基 乙基}氨基-1-(3-氯苯基)乙醇；
7-3.2-{2-14-(2-羟基乙基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨 基-1-(3-氯苯基)乙醇。
本发明的化合物可以用各种公知的方法(其方法本身已为人们 所知)来制备，例如通常可通过下述方法来制备本发明的化合物，即 式(V)：
(其中Ar和R0定义如上；Z代表氢原子或羟基保护基；的且W代表 氧原子，或其代表在缔合碳原子的一个键上的氢原子和在缔合碳原 子的其他键上的氨基或卤原子)或相应于所说的式(V)(其中W代表 氢原子和卤原子)化合物的环氧化物与式(VI)
(其中X、R1、R2和R3定义如上；并且，当W代表所说的氢原子和 所说的卤原子或W代表所说的氧原子时，W’代表在缔合碳原子的一 个键上的氢原子和在缔合碳原子的其他键上的氨基，或者，当W代表 所说的氢原子和所说的氨基时，W’代表氧原子)化合物反应；
和，如果需要，还原所得化合物；
并且，如果需要，除出任一保护基；
以及任意使任一所得化合物成盐。
正如下面更详细地说明那样，在方法1中，当W代表氢原子和氨基， 且W’代表氧原子时，式(V)和(VI)化合物的反应产物含有双键并将 其还原得到式(I)化合物。同样，正如下文更详细地说明那样，在方 法3中，相应于式(V)(其中W代表氢原子和卤原子)的环氧化物可用 与其中W代表氢原子和卤原子的化合物的基本相同的方法来处理。
可用于制备本发明化合物的方法的具体实例表示于下述的方法 1至6中。
方法1：
在该方法中，式(VII)的氨基醇与式VIII)的酮化合物反应生成式 (IX)的化合物[步骤A]，然后再还原所生成的化合物[步骤B]：
(其中R0和Ar定义如上)[参见，例如D.T.Collins，J.Med.Chem.， 13，674-680(1970)中所示的]； (其中R1、R2、R3和X定义如上)；
(其中R0、R1、R2、R3和X、Ar定义如上)。
式(VIII)化合物可采用常规方法来制备，例如采用本技术领域熟 知的方法由卤代丙酮与苯酚或苯硫酚化合物反应来制备。
在该反应的步骤A中，由式(VII)氨基醇与式(VIII)酮化合物反应来 制备式(IX)化合物。该反应可以在脱水剂存在下或不含脱水剂下进 行，脱水剂的实例为无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水硫酸钠、 无水 氯化钙、无水硫酸镁或脱水分子筛。
通常，该反应优选在溶剂存在下进行，该溶剂的性质并不重要， 只要它对该反应无有害的作用且至少的某种程度的溶解能力可溶解 反应物。适宜的溶剂实例包括：脂族烃或芳香烃，如苯、甲苯、二甲 苯、己烷和庚烷；卤代烃，特别是卤代脂族烃，如氯仿、二氯甲烷和 四氯化碳；醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；醇，如甲醇和乙醇；亚砜，如二甲 基亚砜；环丁砜；以及上述溶剂任两种或多种的混合物。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，选择精确的反应温度对 本发明并不重要。一般说来，反应在所用溶剂的冰点和沸点之间的 温度范围内进行是方便的。反应所需的时间也可在很宽的范围内变 化，这取决于很多因素，特别是反应温度和反应物的性质。但在大多 数情况下，当采用上述的优选条件时，0.5-10小时就足够了。
该反应优选是在诸如烃或醇溶剂存在下在冰点至回流温度间进 行1-5小时。更优选的是，该反应在苯中进行，回流下持续加热1-3小 时，移除生成的水。
在步骤B中，将步骤A制得的式(IX)化合物进行还原而得到式 (I)化合物。该反应的进行通常使用还原剂，或者在催化剂存在下 进行氢化反应。在使用还原剂的反应中，所用的还原剂的性质对本 发明并不重要，在该类型的反应中通常采用的还原剂均可在这里使 用。适宜的还原剂的实例包括：金属氢化物，如氢硼化锂、氢硼化钠、 氰基氢硼化钠、氰化铝锂、二异丁基氢化铝。一般说来，该反应最 好在溶剂存在下进行，溶剂的性质并不重要，只要它对该反应无有害 的作用且至少以某种程度的溶解能力可溶解反应物。适宜的溶剂实 例包括：脂族烃或芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷；醚，如 乙醚、四氢呋喃或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或 六甲基磷酸三酰胺；醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；以及上述两种或多 种溶剂的混合物。
该反应可在很宽的温度范围内进行。选择精确的反应温度对本 发明并不重要。一般说来，反应在冰点到加热状态下如加热至50℃ 或更高温度的任一温度下进行是方便的。反应所需的时间也可在很 宽的范围内变化，这取决于很多因素，特别是反应温度和反应物的性 质。但在大多数情况下，0.5小时至几天一般就足够了。
优选在醇溶剂存在下，使用氢硼化钠或氰基氢硼化钠，于反应温 度为冰点至50℃下，将该反应进行1-24小时。
在催化剂存在下通过氢化进行还原时，所用的催化剂可以是可 用于催化还原的任一催化剂，催化剂的性质对本发明并不重要。优选 的催化剂的实例包括载于炭上的钯或氧化铂。通常，反应最好在溶剂 存在下进行，溶剂的性质并不重要，只要它对该反应无有害作用且至 少能以某种程度的溶解能力可溶解反应物。适宜的溶剂的实例包括： 醚，如乙醚、四氢呋喃或二恶烷，酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙 酰胺；醇，如甲醇，乙醇或异丙醇；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；以及上 述两种或多种溶剂的混合物。使用钯催化剂时，催化氢最好是在中压 至高压下优选在1-5kg/cm2压力下进行。使用铂催化剂时，氢化最好 在大气压下进行。该反应可在较宽的温度范围内进行。选择精确的反 应温度对本发明并不重要。一般来说，反应在室温至50℃下进行是方 便的。反应在醇溶剂存在下，特别是在甲醇或乙醇存在下进行也是 优选的。
当式(VII)化合物由于所标记的*1位和/或*2位上存在不对称碳 原子而为一种旋光化合物时，式(IX)化合物和由其制得的式(I)化 合物中立体化学的完整性可以得到保持，然而，在步骤B中，在进行传 统的不对称氢化反应时，式(I)化合物可被制成在所标记的*3位上 具有不对称碳原子的立体异构体。
方法2：
在该方法中，将通式(X)卤代醇与式(XI)胺反应制备式(I)化 合物： (其中R0和Ar定义如上，Hal代表卤原子，如氯或溴原子)；
(其中，R1、R2、R3和X定义如上)。
该反应可在脱酸剂存在下或无脱酸剂存在下进行，脱酸剂可以 是碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺。同样，该反应优选在 溶剂存在下进行，溶剂的性质并不重要，只要它对该反应无有害作用 且至少以某种程度的溶解能力可溶解反应物。适宜的溶剂实例包括： 脂族烃或芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷；卤代烃，特别 是卤代脂族烃，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳；醚，如乙醚、四氢呋 喃或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸 三酰胺；醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；亚砜，如二甲基亚砜；以及上述 溶剂的混合物。
该反应可在很宽的温度范围内进行，选择精确的反应温度对本 发明并不重要。一般说来，从室温至反应介质的回流温度间任一温 度下进行该反应是方便的。该反应所需的反应时间也可以在很宽的 范围内变化，它取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。 但在大多数情况下，1小时至几天一般就足够了。该反应优选在溶剂 如醇、酰胺或亚砜存在下，在室温至60℃下进行3小时至3天。
式(XI)化合物可以下述反应图解A所概括的过程制备：
反应图解A
在上述各式中，R1、R2、R3和X定义如上；Z1代表保护的氨基，例 如烷氧基羰基或芳氧基羰基(该基团的定义和例举相应于上述包括 在取代基A中的类似基团)如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基；Z2代表 磺酰基，如烷基部分最好具有1-4个碳原子的链烷磺酰基，，或者芳基 部分如前定义和例举的芳磺酰基，如甲磺酰基或甲苯磺酰基(优选对 甲苯磺酰基)。
在该反应图解的步骤1中，式(a)的N-保护的氨基醇与式(b)的苯 基化合物反应制备式(c)化合物。该反应可采用常规方法进行，如使 用Mitsunobu反应[O.Mitsunobu，Synthesis，1(1981)]。一般说 来，该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所采用的溶剂的性 质并没有特别的限制，只要它对该反应无有害的作用且至少以某种 程度的溶解能力可溶解反应物。适宜的溶剂的实例包括：脂族烃或 芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷；卤代烃，特别是卤代脂 族烃，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳；醚，如乙醚、四氢呋喃或二恶 烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙醚胺或六甲基磷酸三酰胺，以 及上述的任两种或多种溶剂的混合物。该反应可在很宽的温度范围 内进行，选择精确的反应温度对本发明并不重要。通常，在冰水浴至 某种加热温度间更为优选的是冰点至60℃的温度下进行本发明是方 便的。反应所需的时间也可在宽范围内变化，这取决于许多因素，特 别是反应温度和所采用的反应物和溶剂的性质。但是，只要在上述 优选的条件下进行该反应，几个小时至几天，更优选的是5小时至3天 一般就足够了。
式(e)化合物也可以按步骤2所示的过程制备，它是通过式(d)化 合物与式(e)化合物反应而成。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。 对所采用的溶剂的性质并无特别的限制，只要它对该反应或所包括 的反应物无有害作用且至少以某种程度的溶解能力可溶解反应物， 适宜的溶剂的实例包括：脂族烃或芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、己 烷或庚烷；醚，如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；以及上述任两种或多种溶剂的 混合物。该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本 发明并不重要。一般说来，在冰水浴温度至某种加热温度间更优选 冰点至60℃的温度下进行该反应是方便的。该反应所需的时间也在 宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用的反应物 和溶剂的性质。但是，只要在上述优选的条件下进行该反应，1小时 至几天，优选1-24小时一般就足够了。该反应最好在溶剂存在下，在 冰点至60℃的温度下进行1至24小时。
式(d)化合物可由步骤3所示的过程制备，它是如通过甲磺酰化 或甲苯磺酰化过程进行式(a)化合物的氨基保护。该反应在脱酸剂存 在下或无脱酸剂存在下进行，脱酸剂的实例如碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸钾、三乙胺或吡啶。该反应最好在溶剂存在下进行。所采用的 溶剂的性质并无特别的限制，只要它对该反应或所包括的反应物无 有害作用且它能至少以某种程度的溶解能力可溶解反应物。适宜的 溶剂的实例包括：脂族烃或芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚 烷；卤代烃，特别是卤代脂族烃，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳；醚， 如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺 或六甲基磷酸三酰胺；亚砜，如二甲基亚砜；以及上述任两种或多种 溶剂的混合物。该反应可在很宽的温度范围内进行，选择精确的反 应温度对本发明并不重要。一般说来，在以冰水浴温度至某种加热 温度间优选冰点至60℃的温度下进行该反应是方便的。该反应所需 的时间也可在宽范围内变化，它取决于许多因素，特别是反应温度和 所用的反应物和溶剂的性质。但是，只要在上述优选的条件下进行 该反应，1小时至几天，优选1-24小时一般就足够了。
然后，式(XI)化合物由步骤4所示的过程制备，它是通过常规方 法从式(c)的化合物中脱除保护的氨基的基团，如叔丁氧羰基或苯甲 氧羰基(例如，在下述文献中所述的：T.W.Green，“Protoctive Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons；和 J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”， Plenum，Press)。
式(XI)旋光化合物可用式(a)旋光化合物作为原料来制备。
在式(X)和(XI)化合物为旋光化合物时，正如式(IV)、(X)和 (XI)中所示的，由于在所标记的*1、*2、和*3位上的不对称碳原子， 式(X)和(XI)化合物一起反应得到相应的立体异构体。
方法3：
式(I)化合物可通过式(XI)的环氧化化合物：
(其中R0和Ar定义如上)与式(XI)的氨基化合物反应来制备：
(其中R1、R2和)X足义如上)。
该反应可在或不在酸性催化剂(例如，氯化氢、硫酸、三氟化硼 或氯化铝)或碱性氧化铝存在下和优选在溶剂存在下进行。对所用 溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对该反应或所用试剂没有不利 的影响并能至少溶解一些量的试剂。适合溶剂的实例包括：烃，其可 以是脂族烃或芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷；卤代烃， 尤其是卤代脂肪烃，例如三氯甲烷、二氯甲烷或四氯化碳；醚，例如 乙醚、四氢呋喃或二恶烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺 或六甲基磷酰三胺；醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；亚砜，例如二甲 基亚砜；腈，例如乙腈；水；和任何两种或多种上述溶剂的混合物。该 反应可在宽的温度范围内进行，对本发明来说，准确的反应温度并不 是关键，通常，我们发现该反应适宜于在冰一水浴至稍加热的温度， 更优选在冰一水浴至120℃温度下进行。反应所需的时间也变化较 大，其取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。 然而，只要反应是在上述优选条件下进行，通常，1小时至几天，更优 选1至24小时的时间就足够了。该反应优选在溶剂存在下、在30℃ 至120℃温度下进行1至24小时。
在此，式(XI)和(XII)的化合物是旋光的，由于在*1、* 2和*3所出 的位置上的不对称碳原子(如式(IV)、(XI)和(XI)中所示，这两种化 合物反应可产生式(I)化合物的相应的立体异构仿体。
方法4：
式(I)化合物可通过下述反应制备，即[步骤A1]式(VIII)的羰基 化合物：
(其中R0和Ar定义如上，Z3代表氢原子或羟基保护基)与式(XI) 的氨基化合物(如上所示)反应生成式(XIV)化合物：
(其中R0、R1、R2、R3、X、Ar和Z3定义如上)，然后[步骤B1]还 原生成的式(XIV)化合物生成式(XV)化合物：
(其中R0、R1、R2、R3、X、Ar和Z3如上定义)，然后，如果必要 的话，脱保护该化合物(其中Z3代表羟基保护基)得到式(I)化合物。
步骤A1和B1基本相同于方法1的步骤A和B中所述的那些步骤，并 能在类似于方法1的步骤A和B中所述的那些条件下进行。
Z3代表的羟基保护基的性质对本发明来说并不是关键的，任何 可常规用作羟基保护基的这类基团都可同等地用于本发明。这种基 团的实例包括四氢吡喃基、甲氧基甲基、二苯甲基、三苯甲基、三 甲硅烷基、叔丁基二甲硅烷基和叔丁基二苯硅烷基。步骤A1和B1之 后，如果保护基需要除去，则该除去反应和种类将取决于保护基的种 类(正如本领域所公知的那样)，并且所用的反应也是公知的。这种 除去反应的实例在下列文献中给出：T.W.Green，“有机合成中的保护 基”，John Wiley & Sons；和J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护 基”，Plenum Press，这些文献公开的内容在本文引入作为参考。
其中R0代表氢原子的式(XIII)的那些化合物，即式(XVI)的化 合物：
该化合物可用概括于下列反应图解B中的方法制备： 反应图解B
在上述结构式中，Ar和Z3定义如上，R代表低级烷基，优选具有1 至4个碳原子，例如相对于上述取代基B所例举的那些烷基。
在该反应图解的步骤1中，式(f)的化合物用常规方法处理得到 式(g)化合物，例如用Organic Syntheses I，PP.336中所述的方法， 其公开的内容在本文引入作为参考。
该反应通常是在碘化锌存在下、在或不在溶剂存在下通过式(f) 化合物与氰化氢或与三甲基硅烷基氰化物反应制得氰醇衍生物，然 后将生成的氰醇化合物用酸催化水解。形成氰醇化合物的反应通常 在较宽的温度范围内进行，例如从冰冷却至加热，优选在室温至100℃ 温度下进行。由酸催化的水解通常是在下列条件下进行，即使用常 规酸，例如，无机酸，如氢氯酸或硫酸，或有机酸，如对甲苯磺酸或乙 酸，在过量水存在下，并在室温至该反应混合物的回流温度下进行几 十分钟至几十小时。该反应优选在氢氯酸或硫酸存在下在回流下加 热30分钟至10小时来进行。
然后，如此得到的式(g)化合物的酯化可通过酸催化酯化或用酯 化剂，例如重氮基烷烃或烷基卤化物和碱，处理来进行，生成式(h)化 合物。
酸催化酯化反应可在下列条件下通过式(g)化合物与，例如，过 量醇反应来进行，该条件为在或不在溶剂存在下，优选在无机酸，例 如氯化氢或硫酸，或有机酸，例如对甲苯磺酸存在下，在适合的温度 下，例如室温至加热，进行适合的时间，例如几小时至几天。
使用重氮基烷烃的酯在反应优选在溶剂存在下进行，该溶剂包 括，例如：醇，例如甲醇或乙醇；烃，它可以是脂族烃或芳烃，例如苯， 甲苯、二甲苯、己烷或庚烷；醚，例如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；或 任何两种或多种上述溶剂的混合物。该反应可在宽温度范围内进行， 准确的反应温度并不是本发明的关键。通常，我们发现在冰冷却至 加热温度下，更优选在冰一水浴至60℃温度下该反应容易进行。反 应所需的时间也可变化较大，其取决于许多因素，尤其是反应温度和 所用试剂和溶剂的性质。
在使用碱和烷基卤化物的酯化反应中，可使用的碱的实例包括 碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠。该反应通常优选在溶剂存在 下进行。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或所用试 剂没有不利影响，并能溶解至少一些量的试剂即可。适合溶剂的实 例包括：醇，例如甲醇成乙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；烃， 例如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和任何两种或多种上述溶剂的混合 物。反应可在宽温度范围内进行，并且准确的反应温度并不是本发 明的关键。通常，我们发现在大约室温至加热温度下反应容易进行。 反应所需时间也变化较大，其取决于许多因素，尤其是反应温度和所 用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，则几 小时至几天的时间就足够了。
在步骤3中，如此得到的式(h)化合物用常规的羟基保护基保护， 制得式(i)化合物。可使用的羟基保护基的实例包括：四氢吡喃基、 甲氧基甲基、二苯甲基、三苯甲基、三甲硅烷基、叔丁基二甲硅烷 基和叔丁基二苯硅烷基，例如，下列文献所述的基团：T.W.Green，“有 机合成中的保护基”，John Wiley & Sons；和J.F.W.McOmie，“有 机化学中的保护基”，Plenum Press。
在步骤4中，式(XVI)化合物然后可用常规方法由化合物(i)制 得，例如，通过在丙酮-干冰浴中已预先冷却的烃溶剂中，例如在己烷， 庚烷、苯、甲苯或二甲苯中式(i)化合物与二异丁烷氢化铝反应而 制得。
式(XVI)化合物也可用概括于下列反应图解C的方法制备：
反应图解C
(其中Ar、Z3和R定义如上)。
在该反应图解的步骤1中，式(I)化合物用常规方法与，例如，金 属氢化物，例如氢化铝锂或二异丁基氢化铝反应，制得式(J)化合物。
该反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没 有特别的限制，只要它对反应或所用溶剂没有不利影响，并能溶解至 少一些量的试剂即可。适合溶剂的实例包括醚，例如乙醚、四氢呋 喃和二恶烷。
这样得到的式(J)化合物然后用常规方法在步骤2中氧化，例如， 用三氧化硫/吡啶配合物或铬氧化剂氧化，或使其进行Swern氧化反 应，制得式(XVI)化合物。
在此，式{XVI)化合物是旋光的，可能得到在*1所示的位置上具 有一个不对称硫原子的式(IV)化合物的立体异构体。也就是说，在 这里，式(XIV)氨基化合物是旋光的，并且R0代表氢原子，可分别制 得具有(*1R，*3R)，(*1R，*3S)，(*1S，*3R)或(*1S，*3S)的任何所需结 合而构成的立体化学结构的式(IV)化合物。
此外，式(g)化合物可用任何旋光胺解析成(R)和(S)化合物，该 胺可用于常规旋光拆开，例如，(+)或(-)-麻黄碱或(d)或(1)-1-苯乙 胺。
方法5
其中R1、R2或R3代表羟烷基的化合物可通过还原其中R1、R2或 R3代表烷氧基羰基的相应化合物而制备。该反应通常用还原剂进行， 可使用的还原剂的实例包括：金属氢化物，例如硼氢化锂、硼氢化钠， ，氰基硼氢化钠、氢化铝锂或二异丁基氢化铝。该反应通常并优选 在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别限制，只要它对反 应或所用溶剂没有不利影响，并能溶解至少一些量的试剂即可，适合 溶剂的实例包括：烃，其可以是脂族烃或芳烃，例如苯、甲苯、二甲 苯、己烷或庚烷；醚，例如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；酰胺，例如二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；醇，例如甲醇、乙醇或 异丙醇；和任何两种或多种上述溶剂的混合物。该反应可在室温度 范围内进行，准确的反应温度对本发明并不是关键。通常，我们发现 在冰冷却至加热，例如在或高达反应混合物的回流温度的温度下可 容易地进行该反应。反应所需的时间也可变化较大，这取决于许多 因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在 上述优选条件下进行，则0.5小时至几天的时间通常就足够了。反应 优选使用硼氢化钠或硼氢化锂，并在醇溶剂存在下、在冰冷却至反 应混合物的回流温度的温度下进行1至24小时。另外，反应也优选使 用氢化铝锂，并在醚溶剂存在下、在冰冷却至反应混合物的回流温 度的温度下进行1至24小时。
方法6：
相应于式(I)的化合物，但其中由R1和任意地由R2和/或R3代表 的取代的烷基由取代的链烯基代替，该化合物可通过催化加氢反应 转化成相应的式(I)化合物。
所用催化剂可以是通常用于催化还原反应的任何催化剂，催化 剂的性质对本发明来说并不关键。优选催化剂的实例包括载在炭上 的钯或氧化铂。通常，反应优选在溶剂存在下进行，对溶剂的类种要 求并不严格，只要它对反应没有不利影响，并且能够溶解至少一些量 的要被还原的化合物即可。适合溶剂的实例包括：醚，例如乙醚、四 氢呋喃或二恶烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；醇，例如 甲醇、乙醇或异丙醇；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；和任何两种或 多种上述溶剂的混合物。当使用钯催化剂时，催化加氢反应优选在 中压至高压下，优选在1至5kg/cm2下进行。当使用铂催化剂时，加氢 反应优选在常压下进行。该反应将在宽温度范围内进行，选用准确 的反应温度对本发明来说并不是关键。通常，我们发现在室温至50℃ 温度范围内反应容易进行。反应也优选在醇溶剂，特别是甲醇或乙 醇存在下进行。
反应完成后，方法1至6的任何方法得到的所需化合物可用常规 方法从反应混合物中回收。如果需要的话，这样得到的化合物可用 标准方法进一步提纯，例如，用各种色谱法，特别是柱色谱，和/或重 结晶、再沉淀等方法。一种适合的回收和提纯方法包括：将适合的 溶剂加入到的反应混合物中；萃取产物至溶剂中；通过蒸馏从萃取液 中除去溶剂；用柱色谱法通过硅胶提纯残余物等步骤，得到纯的所需 产物。
生物活性
式(I)化合物及其药物上可接受的盐具有各种有价值的生理活 性，这些生理活性使得它们能够较大可能地治疗或预防各种生理疾 病。例如，它们改善了高血糖，提高了肥胖者中已削弱了的葡萄糖耐 量，它们抑制了醛糖还原酶的活性，改善了肝的葡糖异生作用和血酯 过多；它们可用作高血糖、肥胖、血酶过多和象视网膜病、肾病、 神经病、白内障冠状血脏病和动脉硬化这样的糖尿病的并发症的预 防和/或治疗剂；它们也可用于治疗和预防肥胖有关的高血压和骨质 疏松症。另外，因为本发明化合物具有很低的毒性，所以它们可用作 为上述疾病的预防和/或治疗剂。
本发明化合物生物活性在下列试验中得到说明，其中本发明的 化合物由叙述其制备的下列实施例的编号确定。
试验1 葡萄糖负荷期间的降血糖作用
在小鼠中葡萄糖负荷期间本发明化合物的降血糖作用的测定如 下。
将三个月大小的KK雄性小鼠(每只重28到30克)禁食一整夜，然 后将1mg/kg的要试验的化合物或作为对比的羧基甲基纤维素(CMC) 口腔给药。60分钟后，皮下注射1.2g/kg D-葡萄糖，然后在皮下葡萄 糖注射后60和120分钟时，取血样，并用葡萄糖分析仪(GL-101， Mitsubishi Kasei，Co.的产品)测定葡萄糖含量。葡萄糖负荷期间 试验化合物的降血糖率(R)根据下列公式计算：
R＝·[1-(B/A)]×100 其中，A：在给药CMC的组中血液葡萄糖含量。
B：在给药试验样品的组中血液葡萄糖含量。
结果示于表9中。
表9 实施例的 剂量 小鼠 葡萄糖负荷期间降血糖率％ 化合物序号 (mg/kg) 数量 60分钟 120分钟 3 1 4 67.3 56.5 6 1 4 43.4 40.5 8 1 4 56.8 45.1 24 1 4 61.4 56.9 27 1 4 68.4 52.1 40 1 4 37.9 24.5 41 1 4 50.1 43.0 42 1 4 60.9 57.6 43 1 4 66.5 58.6 44 1 4 38.1 24.8 47 1 4 60.9 51.5
正如表9中所清楚地显示的那样，所有试验化合物显示出极好的 降血糖作用。
试验2 醛糖还原酶的抑制作用
分离出牛的晶状体醛糖还原酶，并用Hyman和J.H.Kinoshita [J.Biol.Chem，240，877(1965)]和K.Inagaki，I.Miwa和 J.Okuda[Arch.Biochem.Biophys.，316，337(1982)]的方法部 分提纯，用Varma等人的[Biochem.Pharmac.，25，2505 (1976)]的 方法光度测定其活性。测定在5μg/ml浓度下的本发明化合物对酶 活性的抑制作用，结果示于下表10。
表10
醛糖还原酶的抑制作用 实施例的化合物 抑制作用(％) IC50
序号 在5μg/ml下 (μg/ml)
34 63.3 2.5
36 60.4 2.9
48 47.5 -
试验3 毒性
所用的试验动物是ddy族雄性小鼠，这些动物分3组使用。试验 化合物以300mg/kg体重的剂量口腔给药于每个动物组，所用的化合 物是按实施例1，3，8，24，47和48所述制备的那些化合物。给药后，观 察动物一个星期的时间，在观察期间，它们没有显示出因试验化合物 而带来的异常反应，在观察期结束时，所有的动物都活着。
鉴于给药于每个动物的基本剂量，零死亡率说明本发明化合物 具有很小的毒性。
本发明化合物可以各种形式用药，这取决于病人和所需的用药 方式。口腔给药的适合制剂包括片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂或糖浆 剂，肠胃外给药的适合制剂包括注射(可以是静脉内注射，肌内注射 或皮下注射)，滴剂或栓剂，这些制剂的各种制备可用常规方法进行， 其中，活性化合物与通常用于药物制备领域中的任何已知添加剂混 合，例如载体、粘合剂、分散剂、润滑剂、矫正药、增溶剂、悬浮 剂和涂层剂。剂量可根据病人的症状、年龄和体重、用药方式和制 备的形式而变化。然而，每日剂量为0.01mg至2000mg，可以一次剂量 或分散剂量给药，该剂量通常适合于成年病人。
本发明化合物的制备通过下列非限定性实施例进一步说明，某 些原料的制备示于后来的制备方法中。
实施例1 2-(2-(4-羟基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-氨基-1-(3-氯苯基)乙醇
1/6乙酸乙酯(化合物7-2)
在搅拌下，将0.83mg氢化铝锂慢慢地加入到溶解于70ml四氢呋 喃中的1.95g 2-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)-1-甲基乙基]-氨 基-1-(3-氯苯基)乙醇(按制备例1中所述的方法制备)的溶液中，和 得到的混合物在室温下反应2小时，2小时后，将0.9ml水、0.9ml氢氧 化钠的15％W/V水溶液和3ml水按这个顺序加入到反应混合物中，在室 温下觉拌得到的混合物。然后，用Celite(商标)助滤剂过滤反应混 合物，通过减压蒸馏从滤液中分离出溶剂，得到的残余物用硅胶柱色 谱(用乙酸乙酯和乙醇的10∶1(体积)混合物作洗脱液)提纯，得到 1.5g玻璃状物质标题化合物，其具有Rf＝0.55(硅胶薄层色谱，用乙酸 乙酯和乙醇的4∶1(体积)混合物作为展开溶剂)。
该产物含有一些量的乙酸乙酯，但并不认为是一种配合物。
实施例2 5-[4-{2-[2-(-氯苯基)-2-羟基乙基氨基]-丙氧基}苄基]噻唑 烷-2，4-二酮1/2乙酸乙酯(化合物5-1)
将2.5g 2-氨基-1-(3-氯苯基)-乙醇(按制备例8中所述的方法 制备)和3.58 5-[4-(2-氧代丙氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮在50ml 苯中的溶液在回流下加热1.5小时，同时连续除去反应中形成的水。 1.5小时后，减压蒸馏除去所用的苯，将得到的残余物溶于100ml无水 甲醇中，然后将3g硼氢化钠加入到生成的溶液中，反应混合物在室温 放置过夜，然后将该反应混合物减压蒸发浓缩，将浓缩物与水混合， 用乙酸乙酯萃取得到的含水混合物，用无水硫酸钠干燥萃取液，通过 减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯，接着 用乙酸乙酯和乙醇的10∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯。从乙酸 乙酯中再结晶产物，得到0.74g晶体的标题化合物，熔点100-125℃。
实施例3 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-氨基-1-(3-氯苯基) 乙醇(化合物3-1)
将2.2g 2-氨基-1-(3-氯苯基)-乙醇(按制备例8中所述的方法 制备)和2.6g 4-(2-氧化丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所述的 方法制备)在200ml苯中的溶液回流加热2小时，同时连续除去反应中 形成的水。2小时后，通过减压蒸馏从反应混合物中分离出用作溶 剂的苯，将得到的残余物溶于150无水甲醇中。在冰冷却下将1g硼 氢化钠加入到该溶液中，得到的混合物在室温下搅拌5小时。然后将 反应混合物与乙酸乙酯和氯化钠饱和水溶液混合，分离有机层，并用 无水硫酯镁干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(用乙酸乙 酯、乙醇和三乙胺的40∶1∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯得到的 残余物得到2.3g具有Rf＝0.44的标题化合物(硅胶薄层色谱，用乙酸 乙酯、乙醇和三乙胺的40∶1∶1(体积)的混合物作为展开溶剂)。
实施例4 2-{2-[4-(3-羟丙基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯基)乙醇 (化合物7-4)
重复类似于实施例2所述的过程，只是使用4.3g 2-氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇(按制备例8中所述的方法制备)，3.5g3-[4-(2-氧化丙 氧基)苯基]丙酸甲酯(按制备例5中所述的方法制备)，150ml苯，150ml 无水甲醇和6.12g硼氢化钠。得到粗产物，并用硅胶柱色谱用乙酸乙 酯和乙醇的10∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯，得到2.9g具有 Rf＝0.40的标题化合物(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯和乙醇的10∶1(体 积)混合物作为展开溶剂)。
实施例5 2-{2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)苯氧基]-1-甲基乙基)氨基-1-苯基乙 醇(化合物3-5)
将2.2g 2-{2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)苯氧基]-1-甲基乙基)氨 基-1-(3-氯苯基)乙醇(按制备例53中所述的方法制备)溶解于200ml 甲醇中，并在常压和室温下在0.5g 10％W/W钯-炭存在下通过将氢鼓 泡通过该溶液3小时而加氢。过滤除去催化剂，通过减压蒸发浓缩滤 液，将浓缩物溶于乙酸乙酯中，用碳酸钾水溶液和水按顺序洗涤得到 的溶液，然后用无水硫酸钠干燥。然后通过减压蒸馏除去溶剂用硅 胶柱色谱(用乙酸乙酯作为洗脱液)提纯残余物，得到的产物从乙酸 乙酯和己烷的混合物中再结晶，得到1.2g标题化合物晶体，熔点103 -104℃。
实施例6 2-{2-[4-(2-甲氧基羰基-2-羟乙基)苯氧基]-1-甲基乙基)氨 基-1-(3-氯苯基)乙醇(化合物6-2)
将1.16g 2-氨基-1-(3-氯苯基)-乙醇(按制备例8中所述的方法 制备)，1.71g 3-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]乳酸甲酯(按制备例6中所 述的方法制备)和40ml苯的混合物回流加热3.5小时，同时连续除去 反应中形成的水。反应完成后，减压蒸馏除去反应中所用的苯，将残 余物溶于50ml无水甲醇中。在冰冷却下将2.04g氰基硼氢化钠加入 到溶液中，得到的混合物在室温下反应整夜，然后，减压蒸馏除去甲 醇，得到的残余物与乙酸乙酯和氯化钠水溶液混合，分离出乙酸乙酯 层，用氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，热后减压蒸馏除 去溶剂，用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯作为洗脱液)提纯残余物，得到 1.9g具有Rf＝0.30的标题化合物(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯作为展 开溶剂)。
实施例7 2-{2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)丙氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇(化合物3-4)
按照类似于实施例6所述的步骤，但使用4.5g 2-氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇(按制备例8中所述的方法制备)，3.5g 3-[4[(2-氧化丙氧 基)苯基]丙酸甲酯(按制备例5中所述的方法制备)，100ml苯，100ml 无水甲醇和2.6g氰基硼氢化钠，得到2.8g标题化合物晶体，熔点65 -73℃。
实施例8 2-{2-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯基)乙醇 (化合物7-3)
按照类似于实施例2所述的步骤，但使用2.0g 2-氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇(按制备例8中所述的方法制备)，2.13g 2-[4-氧代丙氧基) 苯基]乙醇(按制备例7中所述的方法制备)，100ml苯，100ml无水甲 醇和0.95g硼氢化钠，得到粗产物，用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯和乙醇 的20∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯该产物，然后从乙酸乙酯中再 结晶，得到1.18g和1.02g丙种不同种类的晶体，它们是标题化合物的 非对映体，熔点分别为108-111℃和78-80℃。
实施例9 2-{2-[4-甲氧基羰基甲苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-2(S)-羟甲 基-1(S)-苯基乙醇(化合物3-6)
按照类似于实施例6所述的步骤，但使用5.7g(1S，2S)-(+)-2-氨 基-1-苯基-1，3-丙烷二醇，5g 4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制 备例3中所述的方法制备)，250ml苯，250ml无水甲醇和4.34g氰基硼 氢化钠，得到1.54g具有Rf＝0.27的标题化合物(硅胶薄层色谱，用乙 酸乙酯和己烷的2∶1(体积)混合物作为展开溶剂)。
实施例10 2-{2-[4-甲氧基羰基甲基苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(2-萘基)乙 醇(化合物3-7)
按照类似于实施例6所述的步骤，但使用3g 2-氨基-1-(2-萘基) 乙醇(按制备例9中所述的方法制备)，3.87g4-(2-氧代丙氧基)苯基 乙酸甲酯(按制备例3中所述的方法制备)，60ml苯，50ml无水甲醇和 2.49ml氰基硼氢化钠，得到3.23g具有Rf＝0.15(硅胶薄层色谱，用乙 酸乙酯作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例11 2-[2-(4甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(1-萘基)乙 醇(化合物3-8)
按照类似于实施例6所述的步骤，但使用3g 2-氨基-1-(1-萘基) 乙醇(按制备例10中所述的方法制备)，3.87g4-(2-氧代丙氧基)苯 基乙酸甲酯(按制备例3中所述的方法制备)，60ml苯，500ml无水甲醇 和3g氰基硼氢化钠，得到1.9g具有Rf＝0.35(硅胶薄层色谱，用乙酸乙 酯作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例12 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-2(S)-甲 基-1(R)-苯基乙醇(化合物3-9)
按照类似于实施例6中所述钓的步骤，但使用3g(1R，2S)-(-)- 降麻黄碱，4.36g 4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所 述的方法制备)，60ml苯，50ml无水甲醇和3.41g氰基硼氢化钠，得到 2.65g标题化合物晶体，熔点为124℃(从乙酸乙酯和己烷的混合物中 再结晶后)。
实施例13 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-2(R)-甲 基-1(S)-苯基乙醇(化合物3-9)
按照类似于实施例12中所述的步骤，但使用3g(1S，2R)-(+)-降 麻黄碱，4.36g 4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所述 的方法制备)，60ml苯，50ml无水甲醇和3.57g氰基硼氢化钠恰，得到 2.41g标题化合物晶体，熔点为122℃。
实施例14 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基}-1-甲基乙基}氨基-1-(2-氯苯基) 乙醇(化合物3-11)
按照类似于实施例12中所述的步骤，但使用2g 2-氨基-1-(2-氯 苯基)乙醇(按制备例11中所述的方法制备)，3.11g 4-(2-氧代丙氧 基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所述的方法制备)，得到3.25g具有 Rf＝0.39(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例15 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(4-氯苯基) 乙醇(化合物3-12)
按照类似于实施例12中所述的步骤，但使用2g 2-氨基-1-(4-氯 苯基)乙醇(按制备例12中所述的方法制备)，3.11g 4-(2-氧代丙氧 基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所述的方法制备)，60ml苯，50ml无水 甲醇和2.7g氰基硼氢化钠，得到1.54g标题化合物晶体，熔点78-79℃。
实施例16 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氟苯基) 乙醇(化合物3-13)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用2g 2-氨基-1-(3-氟 苯基)乙醇(按安制备例13中所述的方法制备)，3.44g 4-(2-氧代丙氧 基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所述的方法制备)，60ml苯，60ml无水 甲醇和3.6g氰基硼氢化钠，得到1.18g标题化合物晶体，熔点52℃。
实施例17 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(3，4，5-三 甲氧基苯基)乙醇(化合物3-16)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用2g
2-氨基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙醇(按制备例14中所述的方法 制备)，2.35g 4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所述的 方法制备)，70ml苯，60ml无水甲醇和4.8g氰基硼氢化钠，得到3.14g 具有Rf＝0.21(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯作为展开溶剂)的标题化合 物。
实施例18 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(3-苯氧基 苯基)乙醇(化合物3-26)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用2g2-氨基-1-(3-苯氧 基苯基)乙醇(按制备例15中所述的方法制备)，3.4g 4-(2-氧代丙氧 基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所述的方法制备)，70ml苯，60ml无水 甲醇和3.7g氰基硼氢化钠，得到1.27g具有Rf＝0.26(硅胶薄层色谱， 用乙酸乙酯作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例19 2-{2-[4-(2-羟乙基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(S)-苯基乙醇 (化合物7-1)
重复类似于实施例3中所述的步骤，但使用1.4g 2-氨基-1(S)-苯 基乙醇(按制备例16中所述的方法制备)，2.4g 2-[4-(2-氧代丙氧基) 苯基]乙醇(按制备例7中所述的方法制备)，100ml苯，100ml无水甲醇 和0.95g氰基硼氢化钠，并且，反应之后，反应混合物用冰稀释，并用 乙酸乙酯萃取，然后，通过减压蒸馏浓缩萃取液，浓缩物用硅胶柱色 谱(用乙酸乙酯和乙醇的30∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯，得到 0.53g标题化合物晶体，熔点为93-96℃(从乙酸乙酯中再结晶之后)。
实施例20 2-[2-(3-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯基) 乙醇1/4水合物(化合物3-2)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用2g2-氨基-1-(3-氯苯 基)乙醇(按制备例8中所述的方法制备)，3.11g 3-(2-氧代丙氧基)苯 基乙酸甲酯(按制备例17中所述的方法制备)，70ml苯，60ml无水甲醇 和2.45g氰基硼氢化钠，得到2.57g具有Rf＝0.38(硅胶薄层色谱，用乙 酸乙酯作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例21 2-[2-(2-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1-(3-氯苯基) 乙醇(化合物3-3)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用2g 2-氨基-1-(3-氯苯 基)乙醇(按制备例8中所述的方法制备)，3.11g 2-(2-氧代丙氧基)苯 基乙酸甲酯(按制备18中所述的制备)，70ml苯，60ml无水甲醇和2.5g 氰基硼氢化钠，得到3.1g具有Rf＝0.30(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯作 为展开溶剂)的标题
实施例22 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基-2-氧苯氧基)-1-甲基乙基}氨 基-1-(3-氯苯基)乙醇(化合物3-28)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用5.15g2-氨基-1-(3- 氯苯基)乙醇(按制备例8中所述的方法制备)，10.3g 3-氯-4-(2-氧代 丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备例19中所述的方法制备)，200ml苯， 100ml无水甲醇和6g氰基硼氢化钠，得到1.2g标题化合物晶体，熔点 为83-103℃(从乙酸乙酯和己烷的混合物中再结晶之后)。
实施例23 2-[2-(4-氨基甲酰基甲基-2-氯苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇1/8水合物(化合物4-6)
在冰冷却下，将溶解于50ml甲醇中的2g 2-[2-(4-甲氧基羰基甲 基-2-氯苯氧基)1-甲基乙]氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(按实施例22所 述的方法制备)的溶液在反应器中用气态氨饱和，然后将反应器紧密 地盖住，并在室温下放置1星期，1星期后，减压蒸馏除去溶剂(甲醇)， 残余物从乙酸乙酯中再结晶，得到0.55g标题化合物晶体，熔点为99 -101℃。
实施例24 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯基) 乙醇富马酸酯(化合物3-1的富马酸酯)
将10.0g2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基}氨基 -1-(3-氯苯基)乙醇(按实施例3所述的方法制备)和2.8g富马酸的混 合物溶解于甲醇中，然后减压蒸馏除去甲醇，残余物从乙酸乙酯中再 结晶，得到11.5g标题化合物晶体，熔点130-146℃。
实施例25 2-[2-(3，4-二(羟甲基)苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯基)乙 醇(化合物7-7)
按照类似于实施例1中所述的步骤，但使用2.53g 2-[2-(3，4-二 (甲氧基羰基)苯氧基)-1-甲基乙基}氨基-1(3-氯苯基)乙醇(按制 备20中所述的方法制备)，0.91g氢化铝锂和100ml无水四氢呋喃，然 后，用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯和乙醇的5∶1(体积)混合物作为洗脱 液)提纯反应产物，得到1.04g具有Rf＝0.37(硅胶薄层色谱，用乙酸乙 酯和乙醇的5∶1(体积)混合物作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例26 2-{2[4-(1，l，2，2-四(四乙氧基羰基)乙基]苯氧基]-1-甲基乙基}氨 基-1-(3-氯苯基)乙醇(化合物3-22)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用1g 2-氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇(按制备8中所述的方法制备)，3g 4-[1，1，2，2-四(乙氧基 羰基)乙基]苯氧基丙酮(按制备例22中所述的方法制备)，100ml无水 苯，50ml无水甲醇和920mg氰基硼氢化钠，然后用硅胶柱色谱(用乙酸 乙酯和己烷的10∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯反应产物，得到具 有Rf＝0.35(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例27 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲基乙基]氨基-1(R)-苯基 乙醇(化合物3-29)
将870mg四丁基氟化铵加入到510mg N-[2-(4-甲氧基羰基甲基 苯氧基)-1(R)-甲基乙基]-2(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-苯乙 胺(按制备例29中所述的方法制备)在15ml四氢呋喃中的溶液中，并 将得到的混合物在室温下搅拌2小时后，用水稀释反应混合物，用乙 酸乙酯萃取该含水混合物，用无水硫酸钠干燥萃取液，然后减压蒸馏 除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯作为洗脱液)提 纯，得到0.23g标题化合物晶体，熔点为69-70℃。
[α]D23-20.0°(C＝1.000，氯仿)。
实施例28 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(S)-甲基乙基]氨基-1(S)-苯基 乙醇(化合物3-29)
按照类似于实施例27中所述的步骤，但使用970mg N-[2-(4-甲 氧基羰基甲基苯氧基)-1(S)-甲基乙基]-2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷 氧基-2-苯乙胺(按制备例30中所述的方法制备)，20ml四氢呋喃和 1.7g四丁基氟化铵，得到0.5g标题化合物晶体，熔点70-71℃。
[α]D23+21.2°(C＝1.002，氯仿)。
实施例29 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(S)-甲基乙基]氨基-1(R)-苯基 乙醇(化合物3-29)
按照类似于实施例27中所述的步骤，但使用460mg N-[2-(4-甲 氧基羰基甲基苯氧基)-1(S)-甲基乙基]-2(R)-叔丁基二甲基甲硅烷 氧基-2-苯乙胺(按制备31中所述的制备)，15ml四氢呋喃和780mg四 丁基氟化铵，得到0.23g标题化合物晶体，熔点89-90℃。
[α]D23-44.9°(C＝1.002，氯仿)。
实施例30 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲基乙基]氨基-1(S)-苯基 乙醇(化合物3-29)
按照类似于实施例27中所述的步骤，但使用880mg N-[2-(4-甲 氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲基乙基]-2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷 氧基-2-苯乙胺(按制备32中所述的制备)，20ml四氢呋喃和1.5g四丁 基氟化铵，得到0.5g标题化合物晶体，熔点90-91℃。
[α]D23+45.2°(C＝1.000，氯仿)。
实施例31 2-[2-(3-甲氧基羰基甲基-4-羟基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1-苯 基乙醇1/4水合物(化合物3-60)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用0.72g 2-氨基-1-苯 基乙醇，1.5g 2-羟基-5-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备21中 所的制备)，60ml苯，50ml无水甲醇和1.9g氰基硼氢化钠，然后用硅胶 柱色谱(用乙酸乙酯和乙醇的10∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯反 应产物，得到0.07g具有Rf＝0.40(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯和乙醇 的10∶1(体积)混合物作为展开溶剂)的标题化合物晶体。
实施例32 2-{2-[2，4-二(羟基甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯基) 乙醇1/4水合物(化合物7-8)
按照类似于实施例1中所述的步骤，但使用1.28g 2-{2-[2，4-二 (甲氧基羰基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(按制 备例33中所述的方法制备)，0.463g氢化铝锂和70ml无水四氢呋喃， 然后用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯和乙醇的4∶1(体积)混合物作为洗脱 液)提纯反应产物，得到0.78g具有Rf＝0.34(硅胶薄层色谱，用乙酸乙 酯和乙醇的4∶1(体积)混合物作为展开溶剂)的标题化合物晶体。
实施例33 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基-2-羟基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1-3- 氯苯基)乙醇(化合物3-23)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用2g 2-氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇(按制备例8中所述的方法制备)，3.07g 3-羟基-4-(2-氧 代丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备例34中所述的方法制备)，70ml干苯， 60ml无水甲醇和1.7g氰基硼氢化钠，然后用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯 作为洗脱液)提纯反应产物，得到2.62g标题化合物晶体，熔点68℃。
实施例34 2-{2-[2-氯-4(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨基 -1-(3-氯苯基)乙醇(化合物4-15)
将含有2.0g 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基-2-氯苯氧基)-1-甲基乙 基]氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(按实施例22中所述的方法制备)，6.25g 盐酸胲，50ml甲醇和11g三乙胺的混合物在室温下放置8天，然后减压 蒸馏除去溶剂(甲醇)，得到的残余物与乙酸乙酯和氯化钠水溶液混 合，然后分离出乙酸乙酯层并用氯化钠水溶液洗涤；然后用无水硫酸 钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱(用乙酸乙 酯和乙醇的5∶2(体积)混合物作为洗脱液)提纯得到1.1g标题化合物 的玻璃状固体，熔点为65-75℃。
实施例35 2-[2(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1-(3，5-二叔丁 基-4-羟基苯基)乙醇1/2富马酸酯(化合物3-27的1/2富马酸酯)
重复类似于实施例6中所述的步骤，只是使用3g 2-氨基-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙醇(按制备例35中所述的 方法制备)，2.2g 4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(按制备例3中所 述的方法制备)，100ml苯，60mlml无水甲醇和4g氰基硼氢化钠，通过 重复硅胶柱色谱(先用乙酸乙酯作为洗脱液，然后用苯和乙酸乙酯的 1∶1(体积)混合物作为洗脱液)来提纯产物，得到2.1g 2-[2-(4-甲氧 基羰基甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基 苯基)乙醇，然后将该产物与246mg富马酸混合，混合物用乙酸乙酯再 结晶，得到1.5g标题化合物晶体，熔点171-174℃。
实施例36 2-[2-(4-羧基甲基-2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1-(3-氯苯基) 乙醇1/4水合物(化合物2-12)
将6.0g氢氧化钾的10ml水溶液加入到2.3g 2-[2-(4-甲氧基羰 基甲基-2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(按实施 例22所述的方法制备)在90ml甲醇中的溶液，将得到的混合物放置过 夜，然后，将反应混合物倒入冰-水中，通过加入1N含水氢氯酸将混合 物的PH值调节至7，然后用超声波放射，过滤回收沉淀的晶体，用甲醇 再结晶，得到0.97g标题化合物晶体，熔点为188-192℃。
实施例37 2-{2-[4-(2-羟基羰基-2羟基甲基)苯氧基)-1-甲基乙基]氨基-1- (3-氯苯基)乙醇(化合物6-1)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用5.2g 4-(2-氧代丙氧 基)扁桃酸甲酯(按制备例36中所述的方法制备)，3.12g 2-氨基-1- (3-氯苯基)乙醇(按制备8中所述的方法制备)，80ml干苯，80ml无水 甲醇和4.2g氰基硼氢化钠，然后用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯作为洗脱 液}提纯反应产物，得到3.87g具有Rf＝0.27(硅胶薄层色谱，用乙酸乙 酯作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例38 2-{2-[4-(2-乙酸基乙基)苯氧基)]-1-甲基乙基]氨基-1-(3-氯苯基) 乙醇(化合物8-1)
按照类似于实施例6中所述的步骤，但使用2g 2-[4-(2-氧代丙 氧基)苯基]乙基乙酸酯(按制备例37中所述的方法制备)，1.45g 2-氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(按制备8中所述的方法制备)，60ml无水 苯，50ml无水甲醇和2.06g氰基硼氢化钠，然后用硅胶柱色谱(用乙酸 乙酯和己烷的1∶1(体积)混合物作为洗脱液)提纯反应产物，得到 0.49g具有Rf＝0.34(硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯和己烷的1∶1(体积) 作为展开溶剂)的标题化合物。
实施例39 2-{2-[4-双(甲氧羰基)甲基苯氧基]-1-甲乙基}氨基-1-(3-氯苯基)- 乙醇(化合物3-18)
按照类似于实施例6中所述的步街璎只是使用0.42克的4-(2-氧 代丙氧基)苯基丙二酸二甲酯(用制备例38所述方法制备)，0.26克的 2-氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(用制备例8所述方法制备)，50毫升的无 水苯，50毫升的无水甲醇和0.9克的氰基硼氢化钠，然后用乙酸乙酯 作洗脱液，用硅胶柱色谱法提纯反应产物，得到0.4克的标题化合物， 具有Rf＝0.28(用乙酸乙酯作为展开溶剂，硅胶薄层色谱)。
实施例40 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基]-1-甲乙基]氨基-1-(3，5-二氯苯 基)乙醇(化合物3-15)
按照类似于实施例3中所述的步骤，只是使用3.0克的 2-氨基-1-(3，5-二氯苯基)乙醇(用制备例39所述方法制备)，3.87克 的4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(用制备例3所述方法制备)，80毫 升无水苯，60毫升的无水甲醇和2.9克的氰基硼氢化钠，然后用乙酸 乙酯作洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化反应产物，得到3.6克标题化合 物，其Rf＝0.51(硅胶薄层色谱用乙酸乙酯作展开溶剂)。
实施例41 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基]-1-甲乙基]氨基-1-(3-氯-4-氟苯 基)乙醇(化合物3-41)
按照类似于实施例3所述的步骤，只是使用3.0克的 2-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇(用制备例40所述方法制备)，4.22 克的4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(用制备例3所述方法制备)， 80毫升苯，60毫升无水甲醇和3.5克氰基硼氢化钠，然后用乙酸乙酯 作洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化反应产物，获得Rf＝0.22的3.31克标 题化合物(硅胶薄层色谱用乙酸乙酯作展开溶剂)。
实施例42 2-[2-(4-甲氧羰基甲苯氧基]-1-甲乙基]-氨基-1-(3-溴苯基)-乙醇 (化合物3-14)
按照类似于实施例3中所述的步骤，只是使用3.0克的 2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇(用制备例41所述方法制备)，3.67克的4 -(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(用制备例3所述方法制备)，80毫升 苯，60毫升无水甲醇和3.1克的氰基硼氢化钠，然后用乙酸乙酯作洗 脱液，用硅胶柱色谱法纯化反应产物，得到3.33克标题化合物，其 Rf＝0.25[用乙酸乙酯作展开溶剂，硅胶薄层色谱法)。
实施例43 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲乙基]氨基-1-(3-三氟甲基 苯基)乙醇(化合物3-66)
按照类似于实施例3中所述的步骤，只是使用3.0克的 2-氨基-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇(用制备例42所述方法制备)， 3.89克的4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(用制备例3所述方法制备)， 80毫升的苯，60毫升的无水甲醇和4.0克的氰基硼氢化钠，然后用乙 酸乙酯作为洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化反应产物，得到2.2克的标 题化合物，其Rf＝0.32(硅胶薄层色谱用乙酸乙酯作为展开溶剂)。
实施例44 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲乙基]-氨基-1-(3-甲氧基苯 基)乙醇(化合物3-62)
按照类似于实施例3中所述的步骤，只是使用2.5克的 2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)乙醇(用制备例43所述方法制备)，4.0克 的4-(2-氧代丙氧)苯基乙酸甲酯(用制备例3所述方法制备)，80毫升 的苯，60毫升无水甲醇和2.75克的氰基硼氢化钠，然后用乙酸乙酯作 洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化反应产物，获得3.11克的标题化合物， 其Rf＝0.21(用乙酸乙酯作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)，
实施例45 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1-甲乙基]氨基-1-(3-甲基苯 基)-乙醇(化合物3-61)
按照类似于实施例3中所述的步骤，只是使用2.5克的 2-氨基-1-(3-甲基苯基)乙醇(用制备例44所述方法制备)，4.4克的 4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯(用制备例3所述方法制备)，80毫升 苯，60毫升无水甲醇和4.5克的氰基硼氢化钠，然后用乙酸乙酯作为 洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化反应产物，得到3.2克的标题化合物，其 Rf＝0.24(用乙酸乙酯作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
实施例46 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲乙基]氨基-1(R)-(3-氯 苯基)乙醇(化合物3-1)
按照类似于实施例27中所述的步骤，只是使用3.02克的 N-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲乙基]-2(R)-叔丁基二甲 基甲硅烷基氧代-2-(3-氯苯基)乙胺(用制备例50所述方法制备)， 4.81克的四丁基氟化铵和100毫升四氢呋喃，得到1.7克的标题化合 物，其Rf＝0.39(用乙酸乙酯作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
[α]D23-13.2°(C＝0.99，甲醇)。
实施例47 2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲乙基]-氨基-1(R)-(3-氯 苯基)乙醇富马酸酯(化合物3-1的富马酸酯)
将30毫升己烷缓慢加入到1.6克的2-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯 氧基)-1(R)-甲乙基]氨基-1(R)-(3-氯苯基)乙醇(用制备例46所述 方法制备)和491毫克的富马酸在5毫升乙酸乙酯中的溶液中，同时用 超声波照射该反应混合物.用过滤法收集沉淀的晶体并干燥，得到 1.95克的晶体状标题化合物，熔点73-78℃。
[α]D23-19.4°(C＝1.01，甲醇)。
实施例48 5-[4-{2(R)-[2(R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基]丙氧基}苄基]噻唑烷 -2，4-二酮(化合物5-1)
在冰冷却下，将88克四丁基氟化铵加到46.2克的5-[4-{2(R)-2(R) -(3-氯苯基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基氨基]丙氧基}苄基] 噻唑烷-2，4-二酮(用制备例52所述方法制备)。在500毫升四氢呋喃 中的溶液中，得到的反应混合物在室温下搅拌15小时。搅拌结束后， 用减压蒸馏法除去四氢呋喃溶剂，剩余物与水混合，然后用乙酸乙酯 萃取，萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。用减压 蒸馏法除去乙酸乙酯溶剂，用乙酸乙酯和乙醇以5∶1(体积)的混合物 作为洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化剩余物，将获得的粗晶体用乙酸乙 酯和乙醇的混合物再结晶，得到27.1克晶状标题化合物，熔点为100 -112℃。
[α]D23-4.4°(C＝1.005，甲醇)。
实施例49 5-[4-{2-(2-萘基)-2-羟乙基氨基]丙氧基}苄基]噻唑烷-2，4-二酮 (化合物5-2)
按照类似于实施例2所述方法，只是使用520毫克的 2-氨基-1-(2-萘基)乙醇(用制备例9所述方法制备)。650毫克的 5-[4-(2-氧代丙氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(用制备例2所述方法 制备)，150毫升苯，100毫升无水甲醇和1.25克的氰基硼氢化钠，然后 用乙酸乙酯和乙醇按5∶1(体积比)混合的混合物作为洗脱液，用硅胶 柱色谱法纯化反应产物，得到0.49克晶体状的标题化合物，熔点为 115-145℃。
实施例50 5-[4-{2-[2-(3-三氟甲基苯基)-2-羟乙基氨基]丙氧基}苄基]噻唑烷 -2，4-二酮(化合物5-3)
按照类似于实施例2所述方法，只是使用5.88克的 2-氨基-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇(用制备例42所述方法制备)，8克 5-[4-(2-氧代丙氧基)苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(用制备例2所述方法 制备)，200毫升的苯，150毫升的无水甲醇和5.4克的氰基硼氢化钠， 然后用乙酸乙酯作为洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化反应产物，得到晶 体状的标题产物4.8克，熔点为100-105℃。
制备例1 2-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)-1-甲乙基]氨基-1-(3-氯苯基)乙醇
重复与实施例12所述相似的方法，只是使用3.43克的 2-氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(用制备例8所述方法制备)，4.5克的 4-(2-氧代丙氧基)苯甲酸甲酯(用欧洲专利公开号6735中所述方法 制备)，100毫升苯，100毫升无水甲醇和2.7克氰基硼氢化钠，得到一 种晶体状标题化合物，熔点为99-101℃。
制备例2 5-[4-(2-氧代丙氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮 (2a)1-(4-氨基苯氧基)丙-2-酮氢氯化物
在室温下，将氢气流通入含有19.6克的1-(4-硝基苯氧基)丙-2-酮， 300毫升甲醇，30毫升浓盐酸液和4克10％W/V的披钯木炭的混合物中5 小时。该过程结束时，过滤掉催化剂，通过减压蒸发浓缩滤液，得到 20克标题化合物。 (2b)2-氯-3-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]丙酸乙酯
将50毫升的35％W/V含水盐酸添加到由20克1-(4-氨基苯氧基)丙 -2-酮氢氯化物(用上述步骤(a)所述方法制备)和400毫升丙酮的混 合物中，然后将溶于20毫升水中的12克硝酸钠的溶液逐滴加到上面 得到的混合物中，同时冰冷却；然后在同一温度下搅拌混合物20分钟， 搅拌结束时将130克丙烯酸乙酯和3.2克氧化亚铜分批加入到混合物 中，得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后用减压蒸馏法浓缩反应 混合物，并将浓缩物与水和乙酸乙酯混合。将乙酸乙酯层分离，用水 洗涤并用无水硫酸镁干燥；用减压蒸馏法除去溶剂。得到的剩余物 用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯以5∶1(体积)的混合物作为 洗脱液，得到11.3克的标题化合物，其Rf＝0.31(用5∶1(体积)己烷与 乙酸乙酯的混合物作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。 (2c)5-[4-(2-氧代丙氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮
将包括12克的2-氯-3-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]丙酸乙酯(用上 述步骤(b)所述方法制备)，5克硫脲和30毫升的环丁砜的混合物在90℃ 下加热3小时，然后将100毫升的甲氧乙醇加入到混合物中，并进一步 加热4小时。该过程结束时将40毫升的水和20毫升的浓盐酸溶液添 加到反应混合物中，并将得到的混合物在保持100℃的油浴中加热 4.5小时。然后将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，然后分离出乙酸 乙酯层，用水洗涤并在无水硫酸钠上干燥；用减压蒸馏法除去溶剂。 将得到的剩余物用硅胶柱色谱法提纯，用梯度洗脱法，使用己烷和乙 酸乙酯按3∶2至2∶3(体积)范围的混合物作为洗脱液，然后用乙酸乙 酯和己烷的混合物结晶，得到晶体状的标题化合物，熔点为158-159℃。
制备例3 4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯
将含有74.6克的4-羟基苯基乙酸甲酯，92.2克的溴丙酮，125克 的碳酸钾和750毫升的二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌1天，搅 拌结束后用减压蒸发法浓缩反应混合物。得到的浓缩物与水混合， 然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠 上干燥；然后用减压蒸馏法除去溶剂。剩余物使用1∶8(体积)乙酸乙 酯和苯的混合物作洗脱液，用硅胶柱色谱法提纯，得到标题化合物， 其Rf＝0.43(用1∶7(体积)乙酸乙酯和苯混合物作为展开溶剂，用硅胶 薄层色谱法)。
制备例4 4-(2-氧代丙氧基)肉桂酸甲酯
按照类似于制备例3所述方法，只是使用16克的4-羟基肉桂酸甲 酯，14.9克的溴丙酮，20克的碳酸钾和150毫升的二甲基甲酰胺，得到 晶体状的标题化合物，熔点为117-118℃(用乙酸乙酯重结晶后)。
制备例5 3-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]丙酸甲酯
在室温下并有2克10％W/V披钯木炭存在下，将一股氢气流通入在 200毫升甲醇和100毫升四氢呋喃的混合物中的4克4-(2-氧代丙氧基) 肉桂酸甲酯的溶液中2小时。该过程结束后过滤出催化剂，滤液用减 压蒸馏法浓缩。得到的浓缩物用乙酸乙酯作为洗脱液，用硅胶柱色 谱法纯化，得到标题化合物，其Rf＝0.54(用2∶1(体积)己烷和乙酸乙 酯的混合物作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例6 3-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]乳酸甲酯
按照类似于制备例3所述方法，只是使用1.8克的4-羟基苯基乳 酸甲酯、1.63克的溴丙酮、1.65克的碳酸钾和150毫升的二甲基甲 酰胺，得到标题化合物，其Rf＝0.32(用1∶1(体积)己烷和乙酸乙酯和 混合物作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例7 2-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]乙醇
按照类似于制备例3所述方法，但使用10克的2-(4-羟苯基)乙醇， 21.6克溴丙酮，30克碳酸钾和100毫升二甲基甲酰胺，得到标题化合 物，其Rf＝0.31(用1∶1(体积)己烷和乙酸乙酯的混合物作为展开溶剂， 用硅胶薄层色谱法)。
制备例8 2-氨基-1-(3-氯苯基)乙醇
将140克的3-氯苯甲醛逐滴加入到112克三甲基甲硅烷基腈和 0.1克碘化锌的混合物中，将得到的混合物在90℃的油浴中加热2.5 小时。该过程结束后，将反应混合物逐滴加入到50克氢化铝锂和 1200毫升四氢呋喃的混合物中，并使反应混合物在回流下加热40分 钟。用冰冷却，然后按先后顺序添加50毫升的水，50毫升的15％W/V氢 氧化钠水溶液和50毫升的水。过滤掉不溶物质，用减压蒸发法浓缩 滤液。浓缩液用10∶4∶1(体积)的乙酸乙酯、乙醇和三乙胺的混合物 作为洗脱液，用硅胶柱色谱法提纯，然后在真空下蒸馏，得到标题化 合物液体，其沸点为140-141℃/2.5mmHg(333Pa)。
制备例9 氨基-1-(2-萘基)乙醇
将7.4克的2-萘甲醛，9.93克的三甲基甲硅烷基腈和催化量的碘 化锌的混合物在90℃的油浴中加热2小时。该过程结束后，将该反 应混合物逐滴加入到5.7克氢化铝锂和500毫升四氢呋喃的混合物中， 同时冰冷却，并将得到的混合物在回流下加热3小时，然后加入5.7毫 升水，再按顺序逐滴加入5.7毫升15％W/V的氢氧化钠水溶液和17.1毫 升的水。过滤出不溶物质并将滤液用减压蒸发法浓缩。由浓缩液中 获得的晶体用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶，得到晶体状的标题化 合物，熔点为113-116℃。
制备例10 2-氨基-1-(1-萘基)乙醇
按照类似于制备例9中所述方法，只是使用7.4克的1-萘甲醛， 9.93克的三甲基甲硅烷基腈、催化量的碘化锌和500毫升的四氢呋 喃，获得晶体状的标题化合物，熔点为124-126.5℃。
制备例11 2-氨基-1-(2-氯苯基)乙醇
按照类似于制备例8所述方法，只是使用6.75克的2-氯苯甲醛， 9.93克的三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，5.7克的氢化铝锂和 500毫升的四氢呋喃，得到液体状的标题化合物，沸点为 132℃/2mmHg(266Pa}。
制备例12 2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇
按照类似于制备例8所述方法，只是使用6.75克的4-氯苯甲醛， 9.93克三甲基甲硅烷基腈，催化量碘化锌，5.7克的氢化铝锂和500毫 升四氢呋喃，得到一种液体状的标题化合物，其沸点为 141℃/2mmHg(266Pa)。
制备例13 2-氨基-1-(3-氟苯基)乙醇
按照类似于制备例8所述的方法，只是使用6克3-氟苯甲醛，12.5 毫升三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，5.7克的氢化铝锂和500毫 升的四氢呋喃，得到一种液体状的标题化合物，沸点为 117℃/1.5mmHg(200Pa)。
制备例14 2-氨基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙醇
按照类似于制备例9中所述的方法，只是使用9.42克的3，4，5-三 甲氧基苯甲醛，12.5毫升的三甲基甲硅烷基腈，催化剂量的碘化锌， 5.7克的氢化铝锂和500毫升四氢呋喃，得到晶体状标题化合物，熔点 141℃(用乙酸乙酯重结晶后)。
制备例15 2-氨基-1-(3-苯氧基苯基)乙醇
将10克3-苯氧基苯甲醛氰醇逐滴加入到5.1克氢化铝锂和500毫 升四氢呋喃的混合物中，同时冰冷却，将得到的混合物在回流下加热 4小时。在到达4小时时，将5毫升水，6毫升15％W/V氢氧化钠水溶液和 18毫升水按顺序加入到该反应混合物中，并同时冰冷却。过滤掉不 溶物质，将渡液在减压下蒸发浓缩。然后用3∶1(体积)的乙酸乙酯和 乙醇的混合物作洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化该浓缩物，得到标题化 合物，其具有Rf＝0.32(硅胶薄层色谱法，使用5∶5∶1(体积)乙酸乙酯， 乙醇和三乙胺的混合物作展开溶剂)。
制备例16 16(a)(S)-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-α-苯基乙酸乙酯
将溶于200毫升二甲基甲酰胺中的31.4叔丁基二甲基甲硅烷基 氯化物溶液逐滴加入到含25克(S)-(+)-扁桃酸乙酯和28.4克咪唑的 800毫升二甲基甲酰胺溶液中，将得到的混合物在40℃下搅拌隔夜。 在这一时间结束时，在减压下蒸馏除去二甲基甲酰胺溶剂，将得到的 残余物用10∶1(体积)己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液，用硅胶柱 色谱法纯化，得到具有Rf＝0.84(使用10∶1(体积)己烷和乙酸乙酯混 合物作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)的标题化合物。 16(b)2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-苯乙醇
将15.5克硼氢化钠在冰冷却下分批加入到20克(S)-α-叔丁基 二甲基甲硅烷氧基-α-苯乙酸乙酯(根据上述步骤(a)所述制备)的 500毫升无水甲醇溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌整夜。在这 一时间结束时，将10克硼氢化钠分批加入并同时冰冷却，然后将反应 混合物在室温下搅拌5小时，此后，将反应混合物在减压下蒸发浓缩， 然后将浓缩物与水和乙酸乙酯混合。将乙酸乙酯层分离，用水洗涤 并在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为粗产 物的标题化合物。 16(c)2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-苯乙基叠氮化物
将13.36克粗2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-苯乙醇(如上述 步骤(b)制备)和5.36克三乙胺的450毫升四氢呋喃溶液在冰-丙酮 浴中冷却，将含6.68克的甲磺酰氯的50毫升四氢呋喃溶液逐滴加入 到该溶液中，将得到的混合物搅拌1小时，并同时冰冷却。然后在减 压下蒸馏除去四氢呋喃溶剂，将残余物与水、与乙酸乙酯和氯化钠 水溶液混合，分离乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠 上干燥；然后在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残余物溶于300毫升 的二甲基甲酰胺中，将10.48克叠氮钠加入到如此得到的溶液中，然 后将得到的混合物在80℃下搅拌隔夜。在这一时间结束时，通过减 压下蒸馏使反应混合物中不含二甲基甲酰胺溶剂。将得到的残余物 与乙酸乙酯和氯化钠水溶液混合。分离乙酸乙酯层，并用氯化钠水 溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。然后通过减压下蒸馏除去乙酸乙 酯溶剂，将得到的残余物用1∶50(体积)的乙酸乙酯和己烷混合物作 洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。 16(d)2-氨基-1(S)-苯乙醇
将含2.6克氢化铝锂的400毫升四氢呋喃混合物在冰-丙酮浴中 冷却，将含9.4克的2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-苯乙基叠氮化 物(如上述步骤(c)所述制备的)的100毫升四氢呋喃溶液逐滴加入到 该冷却的混合物中。将该混合物搅拌1小时，同时冰冷却，此后，将 2.6毫升水，2.6毫升15％W/V氢氧化钠水溶液和7.8毫升水水依次逐滴 加入到反应混合物中，过渡掉不溶物质，将滤液在减压下蒸发浓缩。 将得到的残余物用1∶2(体积)乙酸乙酯和乙醇混合物作为洗脱液，用 硅胶柱色谱法纯化，得到晶体的标题化合物，熔点为69-70℃。
制备例17 3-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯
按照类似于制备例3中所述的方法，只是使用2.8克的3-羟基苯 基乙酸甲酯，3.5克的溴丙酮，4克的碳酸钾和30毫升的二甲基甲酰胺， 得到具有Rf＝0.41(使用2∶5(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物作为展 开溶剂，用硅胶薄层色谱法)的标题化合物。
制备例18 2-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯
按照类似于制备例3所述的方法，只是使用15.6克的2-氢基苯基 乙酸甲酯，34克的溴丙酮，25克的碳酸钾和170毫升的二甲基甲酰胺， 得到具有Rf＝0.39(使用3∶1(体积)的己烷和乙酸乙酯的混合物作展 开溶剂，用硅胶薄层色谱法)的标题化合物。
制备例19 3-氯-4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯
按照类似于制备例3所述的方法，只是使用20克3-氯-4-羟基苯 基乙酸甲酯，27克溴丙酮，28克碳酸钾和300毫升的二甲基甲酰胺，得 到Rf＝0.33(用3∶1(体积)己烷和乙酸乙酯的混合物作展开溶剂，用硅 胶薄层色谱法)的标题化合物。
制备例20 2-(2-[3，4-双(甲氧基羰基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯苯 基)乙醇
按照类似于制备例6所述的方法，只是使用2克2-氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇(按制备例8中所述的进行制备)，3.73克4-(2-氧代丙氧基) 邻苯二甲酸二甲酯(按制备例54中所述的进行制备)，70毫升苯，60毫 升无水甲醇和1.32克硼氢化钠，得到具有Rf＝0.29(用乙酸乙酯作展 溶剂，用硅胶薄层色谱法)的标题化合物。
制备例21 2-羟基-5-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯
使5克2，5-二羟基苯基乙酰15毫升无水甲醇和15毫升4N的含氯 化氢的二恶烷溶液的混合物静置隔夜，此后在减压下蒸馏除去溶剂。 将残余物溶于乙酸乙酯中，将得到的溶液用水洗涤2次并在无水硫酸 钠上干燥，在减压下蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，此后，将4克残余物与 70毫升无水二甲基甲酰胺、3.32克溴丙酮和3.04克碳酸钾混合，在 室温下将得到的混合物搅拌整夜。在此时间结束时，将反应混合物 倒入水中，用盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并 在无水硫酸钠上干燥。然后将溶剂在减压下蒸馏除去。将得到的残 余物首先使用1∶2接着使用3∶4(体积)的乙酸乙酯和已烷混合物作洗 脱液，通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到具有Rf＝0.43(用1∶2(体积) 乙酸乙酯和已烷的混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)的标题化 合物，
制备例22 -[1，1，2，2-四(乙氧基羰基)乙基]苯氧基丙酮
按照类似于制备例3所述的方法，只是使用11.7克 -[1，1，2，’2- 四(乙氧基羰基)乙基]苯酚，7.9克溴丙酮，7.9克碳酸钾和100毫升二 甲基甲酰胺。然后，使用1∶2(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱 液，通过硅胶柱色谱法纯化反应混合物，得到具有Rf=0.21(使用1∶2 (体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物作展开溶剂，进行硅胶薄层色谱 法)的标题化合物。
制备例23 (R)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙酸乙酯
将含31.4克的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物的200毫升二甲基 甲酰胺溶液逐滴加入到含25克(R)-(-)扁桃酸乙酯和28.4克咪唑的 600毫升无水二甲基甲酰胺溶液中，将得到的混合物在40℃下搅拌隔 夜。在减压下蒸馏除去二甲基甲酰胺溶剂，将残余物与水混合，然后 用乙酸乙酯萃取。将萃取液在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下蒸 馏除去溶剂。将得到的残余物用1∶10(体积)的乙酸乙酯和己烷混合 物作洗脱液，通过硅胶柱色谱法进行纯化，减压蒸馏得到液体的标题 化合物，沸点为129℃/3.5mmHg(466Pa}。
[α]D23-40.8°(C＝1.07，氯仿)。
制备例24 (S)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙酸乙酯
按照类似于制备例23中所述的方法，只是使用23.8克的 (S)-(+)-扁桃酸乙酯，26.6克的咪唑，400毫升的二甲基甲酰胺，30.1 克的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和100毫升二甲基甲酰胺，得到液 状标题化合物，沸点为125.5℃/3.0mmHg(400Pa)。
[α]D23+40.9°(C＝1.02，氯仿)。
制备例25 (R)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙醛
在-65℃下和氮气氛中将20毫升氢化二异丁基铝的1M己烷溶液 逐滴加入到含5.9克的(R)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基 乙酸乙酯(如制备例23所述方法制备)的300毫升无水己烷溶液中，并 将得到的混合物在-40℃下搅拌4小时。在此时间结束时，将含1毫升 水的10毫升四氢呋喃溶液在-40℃下逐滴加入到反应混合物中，然后 将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物用一种硅藻 土(Celite)(商标)助滤剂过滤，将滤液在减压下蒸发浓缩。将得到 的残余物使用1∶60(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，用 硅胶柱色谱法纯化，得到具有Rf＝0.64(使用1∶5(体积)的乙酸乙酯 和己烷的混合物，进行硅胶薄层色谱法)的标题化合物。
制备例26 (S)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙醛
按照类似于制备例25中所述的方法，只是使用8.8克的 (S)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙酸乙酯(用制备例24 所述的方法制备)，300毫升无水己烷和1M含氢化二异丁基的己烷溶 液，然后使用1∶60(体积)的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱液，通过硅 胶柱色谱法纯化反应产物，得到标题化合物，其具有Rf＝0.29(使用 1∶80(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱 法)。
制备例27 4-[2(R)-氨基-1-丙氧基]苯基乙酸甲酯
将16.6克的偶氮二羧酸二乙酯，在搅拌同时加入到含16.8克 (R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丙醇，10.0克4-羟基苯乙酸甲酯和24.0 克三苯膦的50毫升无水苯溶液中，反应混合物在室温下搅拌2天。在 此时间结束时，在减压下蒸馏除去苯溶剂。将得到的残余液溶于100 毫升甲醇中，然后将200毫升氰化氢在二恶烷中的4N溶液加入到得到 的溶液中，并同时冰冷却，此后使反应混合物在室温下静置3小时。 然后将反应混合物倒入水中，该含水混合位甲硅烷基氯化物和100毫 升二甲基甲酰胺，得到液锏男H值可用加入碳酸钾水溶液的方法调节 到8到9，然后用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取液在无水硫酸钠上干燥， 并通过减压蒸馏除去乙酸乙酯溶剂。得到的残余物使用3∶1(体积) 的乙酸乙酯和乙醇混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法进行提纯， 得到标题化合物。
[α]D23-13.2°(C＝1.048，氯仿)。
制备例28 4-[2-(S)-氨基-1-丙氧基]苯基乙酸甲酯
按照类似于制备例27中所述的方法，只是使用15.8克的 (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丙醇，10.0克的4-羟氧基苯基乙酸甲酯， 24克的三苯膦，70毫升的无水苯，15，7克的偶氮二羟酸二乙酯，50毫 升甲醇和70毫升氯化氢在二恶烷中的4N溶液，得到标题化合物。
[α]D23+12.1°(C＝1.054，氯仿)。
制备例29 N-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲基乙基]-2(R)-叔丁基二 甲基甲硅烷氧基-2-苯基乙胺
在冰冷却的情况下，将630毫克的氰基硼氢化钠加入到含1.01克 (R)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙醛(如制备例25所述 进行制备)和750毫克4-(2(R)-氨基-1-丙氧基)苯乙酸甲酯(如制备 例27所述进行制备)的10毫升无水甲醇溶液中，使得到的混合物在室 温下静止隔夜。在该过程结束时，将该反应混合物与乙酸乙酯和水 混合。分离有机层，用水洗涤并在无水硫酸钠上干燥，此后，减压下 蒸馏除去溶剂。使用1∶4(体积)的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱液， 通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物。
[α]D23-38.3°(C＝1.138，氯仿)。
制备例30 N-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(S)-甲基乙基]-2(S)-叔丁基二 甲基甲硅烷氧基-2-苯基乙胺
按照类似于制备例29中所述的方法，只是使用1.5克 (S)-α-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-苯基乙醛(如制备例26所述 的方法制备)，1.1克4-[2(S)-氨基-1-丙氧基]苯基乙酸甲酯(如制 备例28所述的方法制备)，10毫升无水甲醇和950毫克氰基硼氢化钠， 得到标题化合物。
[α]D23+38.3°(C＝1.116，氯仿)。
制备例31 N-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(S)-甲基乙基-2(R)-叔丁基二 甲基甲硅烷氧基-2-苯基乙胺
按照类似于制备例29中所述的方法，只是使用750毫克的 (R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-苯基乙醛(如制备例25所述的 方法制备)，920毫克的4-[(S)-氨基-1-丙氧基]苯基乙酸甲酯(如制 备例28所述的方法制备)，10毫升无水甲醇和500毫克的氰基硼氢化 钠，得到标题化合物。
[α]D23-58.6°(C-0.998，氯仿)。
制备例32 N-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲基乙基-2(S)-叔丁基二 甲基甲硅烷氧基-2-苯基乙胺
按照类似于制备例29中所述的方法，只是使用1.5克的 (S)-2-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙醛(如制备例26所述 的方法制备)，1.1克的4-[2(R)-氨基-1-丙氧基]苯基乙酸甲酯(如制 备例27所述的方法制备)，10毫升无水甲醇和950毫克的氰基硼氢化 钠，得到标题化合物。
[α]D23+58.4°(C＝0.998，氯仿)
制备例33 2-{2-[2，4-二(甲氧基羰基)苯氧基]-1-甲基乙基}氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇
按照类似于实施例8所述的方法，只是使用1.3克的2-氨基-1- (3-氯苯基)乙醇(如制备例8所述的方法制备)，2.31克的4-(2-氧代 丙氧基)异邻苯二甲酸二甲酯(如制备例55所述的方法制备)，60毫 升苯，50毫升无水甲醇和0.73克的硼氢化钠，然后使用10∶1(体积) 的乙酸乙酯和乙醇的混合物作为洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化该反 应产物，得到晶体状标题化合物，熔点为112℃。
制备例34 3-羟基-4-(2-氧代丙氧基)苯基乙酸甲酯
按照类似于制备例21所述的方法，只是使用10克的3，4-二羟基 苯基乙酸，30毫升无水甲醇，20毫升4N氯化氢的二恶烷溶液，200毫升 二甲基甲酰胺水溶液，8.74克溴丙酮和8.02克碳酸钾，得到标题化合 物，其具有Rf＝0.37(用1∶2(体积)的乙酸乙酯和己烷作为展开溶剂， 进行硅胶薄层色谱法)。
制备例35 2-氨基-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙醇
将含44克3，5-二一叔丁基-4-羟基苯甲醛，25毫升三甲基甲硅烷 基腈和催化量的碘化锌的混合物在90℃下加热1小时，同时搅拌。将 反应混合物逐滴加入到16克氢化铝锂和600毫升四氢呋喃的混合物 中，同时冰冷却，在冰冷却下将反应混合物搅拌2小时。在此搅拌结 束时，依顺序将16毫升水，16毫升15％重量/体积氢氧化钠水溶液和50 毫升水加入到该混合物中。过滤掉不溶物质，在减压下蒸发浓缩滤 液。使用20∶20∶1(体积)的乙酸乙酯，乙醇和三乙胺的混合物作洗脱 液，将得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯重结晶，得到 晶状标题化合物，熔点137-140℃。
制备例36 4-(2-氧代丙氧基)扁桃酸甲酯
在冰冷却情况下将10％重量/重量三甲基甲硅烷基重氮甲烷的 100毫升己烷溶液逐滴加入到含12.38克4-羟基扁桃酸的150毫升四 氢呋喃和30毫升甲醇的混合物中，在室温下，将得到的反应混合物搅 拌1小时，此后，在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残余物与250毫升 二甲基甲酰胺，25.2克溴丙酮和25.4克碳酸钾混合。然后按制备例3 所述的相似方法处理反应混合物，得到标题化合物，其具有Rf＝0.39 (使用1∶1(体积)己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液，用硅胶薄层色 谱法)。
制备例37 2-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]乙酸乙酯
在冰冷却的同时，将1.96克的乙酸酐加入到由3.1克的 2-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]乙醇(如制备例7所述的方法制备)，50毫 升无水四氢呋喃和2.53克吡啶的混合物中，将得到的混合物在室温 下搅拌3.5小时。在搅拌结束时，将12.5克吡啶和9.8克的乙酸酐加 入到该混合物中，并同时冰冷却使该混合物在室温下静止1天，此后， 在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将 萃取液在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合 物，其具有Rf＝0.71(使用1∶1(体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物作展 开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例38 4-(2-氧代丙氧基)苯基丙二酸二甲酯
按照类似于制备例3所述的方法，只是使用0.5克的4-羟基苯基 丙二酸二甲酯，0.612克的溴丙酮，0.616克的碳酸钾和90毫升的二甲 基甲酰胺，然后使用2∶3(体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱 液，用硅胶柱色谱法提纯反应产物，得到标题化合物，其具有 Rf＝0.37(用2∶3(体积)的乙酸乙酯和己烷作展开溶剂。用硅胶薄层 色谱法)。
制备例39 2-氨基-1-(3，5-二氯苯基)乙醇
按照类似于制备例8中所述的方法，只是使用10克的3，5-二氯苯 甲醛，6.23克的三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，5.4克的氢化铝 锂和200毫升的四氢呋喃，然后使用2∶1(体积)乙酸乙酯和乙醇的混 合物作洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯反应产物，从而得到标题化合 物，具有Rf＝0.19(使用10∶3∶1(体积)的乙酸乙酯，乙醇和三乙胺的 混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)，熔点为66℃。
制备例40 2-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇
按照类似于制备例8中所述的方法，只是使用10克的3-氯-4-氟 苯甲醛，6.89克的三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化錊，5.99克的氢 化铝锂和200毫升四氢呋喃，然后使用2∶1(体积)的乙酸乙酯和乙醇 的混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯反应产物，得到标题化 合物，其具有Rf＝0.21(使用10∶3∶1(体积)的乙酸乙酯，乙醇和三乙胺 的混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例41 2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇
按照类似于制备例8中所述的方法，只是使用25克的3-溴苯甲醛 14.78克的三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，13.2克的氢化铝锂 和400毫升的四氢呋喃，然后使用2∶1(体积)的乙酸乙酯和乙醇的混 合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化标题化合物，从而得到标题 化合物，其具有Rf＝0.22(使用10∶3∶1(体积)的乙酸乙酯，乙醇和三乙 胺的混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例42 2-氨基-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇
按照类似于制备例8中所述的方法，只是使用25克的3-三氟甲基 苯甲醛，15.71克的三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，12.8克的氢 化铝锂和400毫升的四氢呋喃，然后使用2∶1(体积)的乙酸乙酯和乙 醇的混合物作洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化反应产物，从而得到晶 状标题化合物，其熔点为72℃并具有Rf＝0.25(使用10∶3∶1(体积)的 乙酸乙酯，乙醇和三乙胺的混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例43 2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)乙醇
按照类似于制备例8中所述的方法，只是使用28克的3-甲氧基苯 甲醛，22.92克的三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，19.92克的氢 化铝锂和400毫升的四氢呋喃，然后使用2∶1(体积)的乙酸乙酯和乙 醇的混合物作为洗脱液。通过硅胶柱色谱法提纯标题化合物，从而 得到标题化合物，其具有Rf＝0.18(使用10∶3∶1(体积)的乙酸乙酯，乙 醇和三乙胺的混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例44 2-氨基-1-(3-甲基苯基)乙醇
按照类似于制备例8中所述的方法，只是使用25.75克的3-甲基 苯甲醛，23，35克的三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，20.3克的氢 化铝锂和400毫升的四氢呋喃，然后使用2∶1(体积)的乙酸乙酯和乙 醇的混合物作洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化反应产物，得到标题化 合物，其具有Rf＝0.22(使用10∶3∶1的乙酸乙酯，乙醇和三乙胺的混合 物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例45 3-氯扁机酸
在搅拌的同时，在90℃下将158克3氯苯甲醛，111.6克的三甲基 甲硅烷基腈和催化量的碘化锌的混合物加热2小时。将反应混合物 进行冰冷却，并将350毫升的浓缩的盐酸水溶液加入其中。然后在回 流下将得到的混合物加热1小时，此后，使其与水和乙酸乙酯混合。 分离乙酸乙酯层。并与30％重量/体积的氢氧化钠水溶液混合。分离 含水层，用乙酸乙酯洗涤3次，然后用浓缩的含水盐酸酸化，此后，用 乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。在减压 下蒸馏除去溶剂，得到晶体状标题化合物，熔点为110-114℃。
制备例46 (R)-3-氯代扁桃酸和(S)-3-氯代扁桃酸
将100克3-氯代扁桃酸(如制备例45所述的方法制备)和32.7克 的(R)-(+)-1-苯基乙胺的混合物溶于甲醇和二乙醚的混合物中并从 中重结晶。过滤收集得到的结晶体，并从甲醇和二乙醚的混合物中 重结果三次，然后与盐酸水溶液混合。将该混合物用乙醇乙酯萃取。 萃取液在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到晶状 (R)-3-氯代扁桃酸熔点为102-105℃。
[α]D23+153.7°(C＝1.026，氯仿)。
将盐酸加到上面得到的滤液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。 萃取液在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残余 物与32.7克的(S)-(-)-1-苯乙基胺混合，并从甲醇和二乙醚中重结 晶三次，得到晶体状的(S)-3-氯代扁桃酸，熔点为101-104℃。
[α]D23+151.9°(C＝1.008，氯仿)。
制备例47 (R)-3-氯代扁桃酸甲酯
将18.3克10％重量/体积含三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液 逐滴加入到28克的(R)-3-氯代扁桃酸(如制备例46中所述方法制备) 在300毫升甲醇和700毫升苯的混合物中的溶液中，将得到的混合物 搅拌1小时。在搅拌结束时，在减压下蒸馏除去溶剂，得到粗产物的 标题化合物，其具有[α]D23-119.3°(C＝1.00，氯仿)和Rf＝0.36(使 用1∶5(体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物，用硅胶薄层色谱法)。
制备例48 (R)-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-氯代苯基乙酸甲酯
在冰冷却的同时，将含31.6克的叔丁基二甲基甲硅烷基氯的200 毫升二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到含28克(R)-3-氯代扁桃酸甲酯 (如制备例47中所述的方法制备)和28.5克咪唑的300毫升二甲基甲 酰胺溶液中，并将得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟，此后，使 其在40℃下静置隔夜。在该时间结束时，在减压下蒸发浓缩反应混 合物，并将残余物与水和乙酸乙酯混合，分离乙酸乙酯层，并在无水 硫酸钠上干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。然后使用1∶15(体积) 的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化得到 的残余物，从而得到晶体状的标题化合物，熔点为36-38℃。
[α]D23-39.1°(C＝1.014，氯仿)。
制备例49 (R)-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-α-(3-氯苯基)-乙醛
将26克(R)-α--叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-氯苯基乙酸甲酯( 如制备例48中所述的方法制备)在1000毫升无水己烷和500毫升无水 甲苯的混合物中的溶液冷却到-60℃，然后将124毫的1M氢化二异丁 基铝的己烷溶液逐滴加入到该冷却的溶液中。在相同温度下将得到 的混合物搅拌3小时，此后，向其中加入10毫升的水，使反应混合物 的温度逐渐升至室温。然后使反应混合物与水和乙酸乙酯混合，此 后，将其搅拌30分钟。使用Celite(商标名)助滤剂过滤掉不溶物质， 从过滤中分离乙酸乙酯层，并在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸馏 除去乙酸乙酯溶剂，将残余物使用1∶60(体积)的乙酸乙酯和己烷的 混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到标题化合 物，其具有Rf＝0.36(使用1∶60(体积)的乙酸乙酯和己烷作为展开溶 剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例50 N-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-1(R)-甲乙基-2(R)-叔丁基二甲 基甲硅烷氧基-2-(3-氯苯基)乙胺
按照类似于制备例2 9中所述的方法，只是使用5.2克的 (R)-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-α-(3-氯苯基)乙醛(如制备例 49中所述的方法制备)，4.24克4-[2(R)-氨基-1-丙氧基]苯基乙酸 甲酯(如制备例27中所述的方法制备)，50毫升无水甲醇和3.4克的 氰基硼氢化钠。得到标题化合物，其具有Rf＝0.20(使用1∶4(体积) 的乙酸乙酯和己烷的混合物作展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
[α]D23-34.7°(C＝1.024，氯仿)。
制备例51 5-{4-[2(R)-氨基-1-丙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯 51(a) 5-(4-乙酸基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
在150℃下将含200克P-羟基苯甲醛，229克的噻唑烷-2，4-二酮， 280克的乙酸钠和660毫升的二甲基乙酰胺的混合物搅拌1小时，然后 使其冷却，将540毫升的二甲基乙酰胺和370毫升的乙酸酐加入到该 反应混合物中。然后在50℃下将该反应混合物搅拌1.5小时，此后， 将其倒入水中。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，在无水硫酸钠上干 燥，得到标题化合物。 51(b)5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮
将2.0克5-(4-乙酸基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮(如上述步骤(a) 中制备)溶于80毫升乙酸中，然后在大气压力和90℃下在有2.0克10％ 重量/重量披钯木炭的存在下，使氢气通过该溶液5小时，将该溶液氢 化。在该过程结束时，过滤掉催化剂，并用甲苯稀释滤液。蒸馏除去 作为甲苯共沸物的乙酸溶剂。通过加入甲苯和己烷到浓缩物中，分 离出的晶体通过过滤而收集并干燥得到标题化合物。 51(c)5-(4-乙酸基苄基)-3-三苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮
将3.43克的三甲胺加入到含9.0克5-(4-乙酸基苄基)噻唑 烷-2，4-二酮(如上述步骤(b)所述的制备)的70毫升二氯甲烷溶液中， 然后将含9.45克三苯基甲基氯的30毫升二氯甲烷溶液逐滴加入到该 反应混合物中。在室温下将该混合物搅拌1小时，此后，在相同温度 下使其静置隔夜。在该过程结束时，将反应混合物与水和乙酸乙酯 混合，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干 燥。在减压下蒸馏掉溶剂，并将分离出的晶体用己烷和乙酸乙酯的 混合物洗涤并干燥，得到标题化合物。 51(d)5-(4-羟基苄基)-3-三苯基甲基-噻唑烷- 2，4-二酮
在冰冷却同时，将含2.99克28％重量/体积的甲醇钠的甲酸溶液 的10毫升甲醇溶液逐滴加入到含7.86克5-(4-乙酸基苄基)-3-三苯 基甲基-噻唑烷-2，4-二酮(如上述步骤(c)所述的制备)的70毫升甲 苯溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌1小时，此后，使其在相同温 度下静置隔夜。反应混合物的PH值通过加入1N的盐酸水溶液调节至 4，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤萃取液并在无水硫酸钠上干 燥。在减压下蒸馏除去溶剂，收集残余物中的晶体，并用己烷洗涤， 并干燥，得到标题化合物。 51(e) 5-{4-[2(R)-叔丁氧基羰基氨基丙氧基]-苄基}-3-三苯基甲 基噻唑烷-2，4-二酮
将偶氮二羰酸二乙酯逐滴加入到含20.7克的三苯膦的300毫升 苯溶液中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在该过程结束时，将 35.0克5-(4-羟基苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2，4-二酮(如上述步 骤(d)所述的制备)加入到该混合物中，在室温下将得到的混合物搅 拌1小时。再将13.2克的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丙醇加入到混 合物中，并使其静置隔夜，在该时间结束时，分三或四次依次将40.9 克的三苯膦，23.68毫升的偶氮二羧酸二乙酯和33克(R)-2-叔丁氧基 羰基氨基-1-丙醇加入到该反应混合物中，然后将该混合物搅拌2天。 在此时间后，减压蒸馏从反应混合物中除去苯溶剂，将残余物使用 1∶3(体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱 法纯化，得到30克晶体状标题化合物，熔点为153-157℃。
[α]D23+19.5°(C＝1.000，氯仿) 51(f)5-{4-[2(R)-氨基-丙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
在冰冷却情况下，将500毫升三氟乙酸逐滴加入到含85.5克 5-{4-[2(R)-叔丁氧基羰基氨基丙氧基]苄基}-3-三苯基甲基噻唑烷 -2，4-二酮[如上述步骤(e)所述所制备)的700毫升二氯甲烷溶液中， 在室温下将得到的混合物搅拌4小时。在该过程结束时，将反应混合 物与二氯甲烷溶剂和三氟乙酸通过减压蒸馏分离，将苯和少量乙酸 乙酯的混合物加入到残余物中。过滤收集沉淀出的晶体并从甲醇和 乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到晶体状标题化合物，熔点为162 -166℃。
[α]D23-13.0°(C＝0.885，甲醇)。
制备例52 5-[4-{2(R)-[2(R)-(3-氯苯基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基氨 基]丙氧基}苄基]噻唑烷-2，4-二酮
将含有36.5克的5-{4-[2(R)-氨基丙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二 酮三氟乙酸酯(如制备例51所述的制备)，98.4克的(R)-α-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-α-苯基乙醛(如制备例25所述的制备)和400毫 升无水甲醇的混合物在室温下搅拌2.5小时，然后分批将29.0克的氰 基硼氢化钠加入到该混合物，并同时使其在冰-氯化钠浴中冷却。 在室温下使反应混合物静置隔夜，此后，在减压下蒸馏除去甲醇溶剂， 将得到的残余物用水和乙酸乙酯洗涤，分离乙酸乙酯层，并用氯化钠 水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸馏除去乙酸乙酯溶 剂，然后使用2∶1(体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，通过 硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，从而得到标题化合物。
[α]D23-26.3°(C＝0.988，氯仿)
制备例53 2-{2-[4-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯氧基]-1-甲乙基}氨基-1-(3-氯 苯基)乙醇
在回流下将含6.07克的2-氨基-1-(3-氯苯基)乙醇(如制备例8 中所述的制备)和6.5克4-(2-氧代丙氧基)肉桂酸甲酯(如制备例4中 所述的制备)的100毫升苯溶液加热3，5小时，并不断除去过程中形成 的水。大该过程结束时，通过减压蒸馏使作为溶剂的苯与反应混合 物分离，将得到的残余物溶于100毫升无水甲醇中，将3克硼氢化钠加 入到该溶液中，同时冰冷却，在室温下将反应混合物搅拌隔夜，然后 再在60℃下搅拌5小时。使反应混合物在减压下蒸发浓缩，并用乙酸 乙酯萃取浓缩液。用水洗涤萃取液，并在无水硫酸钠上干燥，通过减 压蒸馏除去溶剂，并将得到的残余物使用10∶1(体积)的乙酸乙酯和 乙醇的混合物作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化从而得到两个馏 分。从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶得到的产物得到标题化合 物，熔点97-103℃。
制备例54 4-(2-氧代丙氧基)邻苯二甲酸二甲酯
按照类似于制备例3所述的方法，只是使用10.5克的4-羟基邻苯 二甲酸二甲酯，13.7克的溴丙酮，14克的碳酸钾和150毫升的二甲基 甲酰胺，得到标题化合物，其为油状，且具有Rf＝0.48(使用1∶1(体积) 己烷和乙酸乙酯的混合物作为展开溶剂，用硅胶薄层色谱法)。
制备例55 4-(2-氧代丙氧基)异邻苯二甲酸二甲酯
按照类似于制备例3所述的方法，只是使用10.5克的4-羟基异邻 苯二甲酸二甲酯，15克的溴丙酮，17克的碳酸钾和100毫升的二甲基 甲酰胺，然后将反应产物通过使用2∶1(体积)的己烷和乙酸乙酯的混 合物作为洗脱液，用硅胶柱色谱法纯化，得到晶状标题化合物，熔点 115-116℃。