本发明涉及一种硝化方法，特别是可作为除草剂或在除草剂合成中 作为中间体使用的二苯醚化合物的硝化方法。
EP-A-0022610涉及下式的除草剂： 其中X和Y可以是H，F，Cl，Br，CF3，OCF2CHZ2(Z＝Cl、 Br、F)，OCH3，CN，CO2R(R＝低级烷基)，C6H5，O-烷基， NO2或SO2低级烷基；还描述了通过将下式化合物硝化来制备上述化合 物的方法 其中X和Y定义同上。
建议用于此反应的硝化剂包括硝酸和硫酸的混合物，所推荐的反应 溶剂是二氯甲烷。此硝化法的产率据称为75.4％，但未给出产物的纯度 或其它的硝化异构体存在的详细描述。
美国专利4,031,131描叙了用类似的方法制备的与上述相似的化合 物。所建议的硝化剂包括硝酸钾或硝酸与硫酸混合物，反应在二氯甲烷 中进行。此硝化反应据称产率极高(＞95％)，但同样未给出具体的产 物纯度。用硝酸和硫酸的混合物进行的硝化反应也可以在乙酸酐存在下 进行。
EP-A-0003416和EP-A-0274194都涉及下式除草化合物的 合成： 其中R1是任选被氟取代的烷基，或是任选取代的苯基；
R3是H、F、Cl、Br、I、烷基、三氟甲基或CN；
R4是H、F、Cl、Br、I或三氟甲基；
R5是F、Cl、Br、I或三氟甲基；
R6是H或C1-C4烷基。
在EP-A-0003416中，这些化合物可以通过将相应的羧酸或甲 酰胺硝化后转化成磺酰胺或者将磺酰胺本身硝化来得到。在实施例7中 叙述了硝化反应，其中溶剂是1，2-二氯乙烷，硝化剂是硝酸钾和浓硫酸 的混合物。
EP-A-0274194特别涉及将下式化合物硝化的方法：
此硝化反应是用常规的硝化剂进行的，例如浓硝酸或硝酸钠或它们 与硫酸的混合物。反应溶剂是耐硝化作用的溶剂，这类溶剂的实例据称 包括卤化溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、含氯氟烃和芳族 溶剂如硝基苯。
但是，对于在工业规模上应用，这些方法都不是特别令人满意，因 为它们全有一个共同的问题，即，反应生成的是所要产物与其它硝化异 构体的混合物。二苯醚化合物的硝化异构体常常很难彼此分离，而且对 于最终产品要满足管理当局对除草剂的要求来说，其它异构体的数量常 常太高。如果硝化产物是除草剂合成中的中间体而不是所要的除草剂本 身，则问题会更加严重，因为硝化化合物的混合物意味着如果硝化产物 要令人满意地分离，则需使用更大量的其它试剂。因此，确保硝化过程 产生的产物混合物中含有尽可能高比例的所需异构体很重要。
GB-A-2103214的作者认识到硝化过程中得到异构体的混合物这 一问题，他提出了一种方法，其中使下式化合物硝化： 其中X1、X2和X3各为H、氟、氯、溴、CF3、OCF2、CHZ2(其中Z 是F、Cl或Br)、OCF3、CN、COOR(R是低级烷基)、苯基、 低级烷氧基或NO2R，且X1、X2和X3中至少有一个不是氢；Y是COOR或羧基；
得到的产物为下式化合物： 其中X1、X2、X3和Y的定义同上。
硝化反应用硝酸和硫酸的混合物作为硝化剂在有机溶剂如二氯甲烷 中进行。GB-A-2103214的作者强调了通过加入乙酸酐使反应体系 保持无水的必要性，他们指出，这样可以提高对于氟锁草醚 (Acifluorfen，所要的硝化产物)的选择性。所推荐的起始物∶溶剂∶ 乙酸酐的比例为1∶2.66∶1.4。反应在45℃下进行并保持3小时。随 后将反应混合物放置以使有机相与水层分离，然后用蒸馏法除去有机溶 剂。
但是，本发明人发现，使用上述条件会产生先有技术文献的作者们 看来没有意识到的各种问题。特别是，虽然使用乙酸酐确实在某些方面 提高了反应的选择性，但乙酸酐的浓度与选择性之间的关系比GB-A -2103214的作者认识到的要更复杂，因此，反应混合物中的乙酸酐数 量必须小心控制以得到合适的产物混合物。 因此，本发明提供了一种制备式I化合物的方法： 其中：
R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基(它们均可 任选地被选自卤素和OH的一个或多个取代基取代)，或是COOR4、 COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；
R4和R5各自独立地是氢，或是任选被一个或多个卤原子取代的 C1-C4烷基；
R6是卤原子或基团R4；
R2是氢或卤素；
R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基(它们均可任选 地被一个或多个卤原子取代)，或者是卤原子；
所述方法包括使通式II化合物与含硝酸或硝酸与硫酸的混合物 的硝化剂在有机溶剂和乙酸酐存在下反应，其特征在于，乙酸酐和 通式II化合物的摩尔比是从约1∶1至3∶1 其中R1、R2和R3同通式I中的定义。
这些反应条件的好处是，所要的异构体的比例达到最大值，而 又不会造成产物产量的大大下降或生产成本的很大增加。
在本发明的范围内，通式I化合物指定为4-硝基异构体。上面提 到的2-硝基异构体具有以下通式：
在此硝化反应中可以产生的其它的一硝基异构体包括6-硝基异构 体：
还可以存在三种不同的二硝基异构体。
就本发明而言，术语“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的直 链或支链的饱和烃基。实例包括甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正戊基 和正己基。术语“C1-C4烷基”是C1-C6烷基的子体系，是指有最多 4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6链烯基”是指有2-6个碳原子和至少一个双键的 直链或支链烃基。其实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和己烯基。术语 “C2-C4链烯基”是C2-C6链烯基的子体系，是指有最多4个碳原子 的链烯基。
术语“C2-C6炔基”是指有2-6个碳原子和至少一个三键的直 链或支链烃基。其实例包括乙炔基、丙炔基和己炔基。术语“C2-C4炔基”是C2-C6炔基的子体系，是指有最多4个碳原子的炔基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，相应的术语“卤代”是指氟代、 氯代、溴代或碘代。
本发明的反应条件特别有利，因为它们使所要的4-硝基异构体在 产物混合物中的数量达到最大。令人惊奇的是，本发明人发现，乙酸酐 的存在与产物混合物中异构体比例之间的关系不像GB-A-2103214 中提到的那样简单。该文献提出了乙酸酐的存在有利，但并未指出乙酸 酐的数量需要限制。本发明人发现，虽然二硝基异构体(1)和(2) 在产物混合物中的比例随乙酸酐数量的增加而减小，但2-硝基杂质的 比例增多。这特别令人担心，因为2-硝基异构体与4-硝基异构体的 分离特别困难，因此，保持产物中2-硝基异构体的浓度尽可能低显然 很重要。由于这一原因，本发明人发现将乙酸酐：化合物II之比增大到 约3∶1以上是不理想的。
另外，本发明人发现，反应温度在决定各种一硝基异构体的比例方 面起重要作用，随反应温度降低，会形成较大比例所要的异构体。反应 温度也是需要综合考虑的变量，因为很显然，如果温度低到一定水平， 反应的进行将由于所需的致冷量而不再经济可行。GB-A-2103214 的作者看来未意识到产物混合物中2-硝基和6-硝基异构体的比例随 温度降低而减小，他们推荐的反应温度为约45℃。本发明人发现，当反 应温度为45℃时，产物混合物中存在的2-硝基异构体的数量多于12pph (每百份中的份数)，而当反应温度降至10℃时，产物中2-硝基异构 体的数量减少到10或11pph。这一差别可以影响所有的后继纯化过程， 并且在估算大规模制造工艺的成本时可能很重要。本发明方法的优选温 度范围是约-15℃至15℃，更优选-10°至10℃。
还发现，通过提高反应物在溶剂中的浓度可以进一步减少不想要的 异构体的形成。具体地说，溶剂与反应物(包括存在的所有异构体)的 重量比以不大于4.25∶1为宜，优选此比例为1∶1至2.5∶1。
反应可以在任何合适的溶剂中进行，可以使用的溶剂实例包括卤化 溶剂如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烯(EDC)，氯仿，四氯乙烯 (Perklone)和二氯三氟甲苯(DCBTF)。或者是，诸如乙酸、乙腈、 醚类(如四氢呋喃(THF)或二噁烷)、环丁砜、硝基苯、硝基甲烷、 液态二氧化硫或液态二氧化碳等溶剂均可成功地用于上述反应。
四氯乙烯(Perklone)是特别适用于本发明方法的溶剂，因为在等 当量反应条件下，与在EDC和DCM中进行的反应相比，在其它条件相 同时，在四氯乙烯中的反应产生的2-和6-硝基异构体要少30％。还 有证据表明，当选用四氯乙烯作为溶剂时，反应的产率提高。
如前所述，所用的硝化试剂是硝酸或硝酸与硫酸的混合物。硝酸与 硫酸的混合物可以含有例如约30-45％的纯硝酸，更常见的是约30- 35％纯硝酸。
当选用的硝化剂是混合酸时，通常将其在约30分钟至15小时内加 到反应混合物中。但加入的速度将根据所选择的反应溶剂而变，对于多 数溶剂，例如EDC和DCM，在约1-6小时或者优选在2-4小时加 完是合适的。
但是，当反应是在四氯乙烯中进行时，反应速度经常比在其它溶剂 如EDC或DCM中进行的反应稍低，因此较慢地加入硝化剂常常有利， 例如在5-15小时内加入，或者更优选在6-12小时内加入。
虽然本发明方法可用于制备任何通式I化合物，但是尤其优选R2是 氯和R3是三氟甲基。特别优选的通式I化合物是其中R1是COOH或 CONHSO2CH3的那些化合物。这些化合物是5-(2-氯-α，α，α-三 氟-4-甲苯氧基)-2-硝基苯甲酸(氟锁草醚)和5-(2-氯- α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰基-2-硝基苯甲酰胺(氟 黄胺草醚)，二者均为有效的除草剂。
除了本身是除草剂以外，氟锁草醚还可以作为合成氟黄胺草醚的中 间体。氟锁草醚可以转化成酰基氯，随后与甲磺酰胺反应生成氟黄胺草 醚。这两个步骤均可用常规方法进行，如EP-A-0003416中所述。
现在利用以下实施例进一步说明本发明，其中采用以下缩写：
DCM-二氯甲烷；
EDC-二氯乙烯；
pph-每百份中的份数；
HPLC-高效液相色谱。
在实施例中，术语“混合酸”是指含33.6％硝酸和66.4％硫酸的混 合物。列出的摩尔量是混合物中硝酸的摩尔数。
实施例1 3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸在二氯甲烷中硝化 生成氟锁草醚的一般方法 硝化
将乙酸酐(数量见表I和II)加到3-(2-氯-α，α，α-三氟-4 -甲苯氧基)苯甲酸(I，R1是COOH，R2是氯，R3是三氟甲基) (20g，0.063mol)的二氯甲烷(54g，0.635mol)溶液中，搅拌混 合物并加热到40℃以便将起始物溶解。随后将混合物冷却到适宜的反应 温度(在此期间观察起始物的任何晶化)。在2小时内逐滴加入混合酸 (13g，0.069mol)，用HPLC监测反应的完成情况。进一步加入混合 酸以便将起始物含量降低至约1pph。 后处理
反应混合物洗涤三次如下： 第一次洗-加30ml水，在约38℃下洗混合物，分离出水层； 第二次洗-加25ml水，在约38℃下洗混合物，分离出水层； 第三次洗-加25ml水，在约38℃下洗混合物，分离出水层。
随后加80ml水，将混合物热至38℃，加入氢氧化钠(47％溶液， 6.4g，0.076mol)使混合物碱化至pH 10-11。将混合物加热蒸馏出 DCM以便形成氟锁草醚钠盐的溶液。将溶液冷却至室温，藉助最少量的 水将其转移到瓶中以便将溶液称重并进行分析。
在各种不同数量的乙酸酐和不同反应温度下的结果列在表1中(见 实验1-11)。
实施例2 3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸在二氯乙烯中硝化 生成氟锁草醚的一般方法 硝化
将乙酸酐(数量见表I和II)加到3-(2-氯-α，α，α-三氟-4 -甲苯氧基)苯甲酸(20g，0.063mol)的二氯乙烯(54g，0.545mol) 溶液中，搅拌混合物并加热至40℃以便使起始物溶解。随后将混合物冷 却至适当的反应温度(在此期间观察起始物的任何晶化)。在2小时内 逐滴加入混合酸(33.6％，13g，0.069mol)，用HPLC监测反应的完 成情况。进一步加入混合酸以便将起始物的含量降低至约1pph。 后处理
反应混合物洗涤三次如下： 第一次洗-加入30ml水，在约70℃下洗混合物，分离出水层； 第二次洗-加入25ml水，在约70℃下洗混合物，分离出水层； 第三次洗-加入25ml水，在约70℃下洗混合物，分离出水层。
随后加入80ml水并将混合物加热至80℃，加入氢氧化钠(47％溶 液，6.4g，0.076mol)使混合物碱化至pH 10-11。将混合物分离， 去掉EDC层。然后用蒸馏法除掉残余的微量EDC，得到氟锁草醚钠盐 溶液。将此溶液冷却至室温，用最少量的水将其转移至瓶中以便将溶液 称重并进行分析。 实施例3 3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸在四氯乙烯中硝化 生成氟锁草醚的一般方法
此一般方法和试剂的用量与实施例1和2中所述完全一样，只是所 用的溶剂为四氯乙烯。
按实施例1-3的一般方法进行的实验1-45的结果列在下面的表 I和II中。在这些实验中，变化乙酸酐的数量、反应温度、溶剂及溶剂用 量，以便确定最佳反应条件。在每项实验中，使用含84.3％3-(2- 氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸的20g粗制起始物。在表I中 列出的每项实验中，溶剂的用量为54.0g，但对于列在表II中的实验， 溶剂用量改变。在表I和表II中，“反应物”一词是指3-(2-氯- α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸，并采用以下缩写：
EXP 实验编号
pph 每百份中的份数
Ac2O 乙酸酐；
DCM 二氯甲烷
EDC 二氯乙烯
表I 实验 编号 溶剂 反应温度 ℃ Ac2O用量 (mol/mol) HNO3用量 (mol/mol) 产物 产率 ％ pph 2′-硝基 6′-硝基 二硝基1 二硝基2 二硝基3 二硝基 反应物 总量 杂质 产率％ 1 DCM -10 1.40 1.10 82.1 8.62 4.89 0.70 1.73 0.00 2.43 0.00 13.09 2 DCM 0 1.40 1.10 82.4 9.39 5.56 1.52 2.12 0.53 4.17 1.30 16.83 3 DCM 10 1.40 1.10 85.2 10.36 6.00 0.83 2.07 0.46 3.36 0.00 16.80 4 DCM -10 2.00 1.10 85.9 9.01 5.37 0.81 1.35 0.00 2.15 0.00 14.20 5 DCM 0 2.00 1.10 86.1 9.58 5.79 0.81 1.77 0.39 2.96 0.00 15.78 6 DCM 10 2.00 1.10 84.5 10.58 6.33 0.58 0.99 0.35 1.92 0.00 15.91 7 DCM -10 3.00 1.10 86.5 9.79 5.63 0.60 1.38 0.25 2.23 0.46 15.67 8 DCM 0 3.00 1.10 84.3 10.56 6.17 0.52 0.90 0.00 1.42 0.00 15.30 9 DCM 10 3.00 1.10 83.3 11.15 6.51 0.50 0.52 0.50 1.51 1.46 17.18 10 DCM 0 1.00 1.29 82.7 10.20 5.02 0.72 1.42 0.98 3.12 4.26 18.68 11 DCM 0 0.50 1.42 81.7 13.23 5.48 0.84 3.67 0.71 5.23 0.00 19.57 12 EDC -10 1.40 1.10 86.5 8.85 4.64 0.55 1.08 0.32 1.95 1.52 14.67 13 EDC 0 1.40 1.10 81.6 9.03 5.06 0.61 1.92 0.47 3.00 1.00 14.76 14 EDC 10 1.40 1.10 84.6 10.21 5.45 0.93 1.74 0.54 3.21 0.00 15.96 15 EDC -10 2.00 1.10 84.2 8.72 4.77 0.48 0.85 0.00 1.33 0.00 12.47 16 EDC 0 2.00 1.10 83.9 9.09 5.31 0.65 1.66 1.97 4.28 0.00 15.66 17 EDC 10 2.00 1.10 84.2 10.21 5.90 0.44 0.81 0.49 1.74 0.00 15.04 18 EDC -10 3.00 1.10 85.4 9.05 4.74 0.48 0.76 0.34 1.58 1.18 14.13 19 EDC 0 3.00 1.10 83.3 10.14 5.65 0.61 0.90 0.33 1.84 0.00 14.69
表I(续) 实验 编号 溶剂 反应温度 ℃ Ac2O用量 (mol/mol) HNO3用量 (mol/mol) 产物 产率 ％ pph 2′-硝基 6′-硝基 二硝基1 二硝基2 二硝基3 二硝基 反应物 总量 杂质 产率％ 20 EDC 10 3.00 1.10 81.6 11.12 6.21 0.48 0.25 0.52 1.25 2.08 16.86 21 EDC 0 1.00 1.20 80.5 9.83 4.73 0.70 1.80 1.15 3.66 5.88 19.41 22 EDC 0 0.50 1.21 76.5 13.58 5.65 0.74 2.74 2.80 6.29 6.56 24.55 23 EDC 10 AcOH 1.10 56.9 15.61 6.80 1.00 1.31 0.00 2.31 43.60 38.89 24 四氯乙烯 -10 1.40 1.20 82.1 5.28 2.54 0.73 2.94 0.83 4.50 9.16 17.64 25 四氯乙烯 0 1.40 1.16 84.7 6.36 3.06 0.56 3.43 3.61 7.60 3.39 17.29 26 四氯乙烯 10 1.40 1.22 82.1 7.58 3.68 0.51 3.58 1.96 6.05 2.88 16.58 27 四氯乙烯 -10 2.00 1.18 87.5 5.46 2.82 0.61 3.38 1.16 5.15 3.25 14.59 28 四氯乙烯 0 2.00 1.20 85.3 7.03 3.61 0.59 3.44 1.96 5.98 1.86 15.76 29 四氯乙烯 10 2.00 1.27 84.5 7.56 3.89 0.61 3.86 2.85 7.33 1.46 17.10
表I(续) 实验 编号 溶剂 反应温度 ℃ Ac2O用量 (mol/mol) HNO3用量 (mol/mol) 产物 产率 ％ pph 2′-硝基 6′-硝基 二硝基1 二硝基2 二硝基3 二硝基 反应物 总量 杂质 产率％ 30 四氯乙烯 -10 3.00 1.24 85.9 7.01 3.46 0.71 0.22 0.41 1.34 1.08 11.07 31 四氯乙烯 0 3.00 1.21 85.9 6.29 3.66 0.66 4.49 1.84 7.00 1.07 15.47 32 四氯乙烯 10 3.00 1.16 82.2 8.86 4.83 0.59 1.79 1.54 3.91 0.00 14.47 33 四氯乙烯 0 1.40 1.13 80.0 6.35 3.33 0.73 2.99 0.44 4.15 9.37 18.57 34 四氯乙烯 10 1.40 1.13 83.0 7.80 4.02 0.70 3.55 0.75 5.01 3.67 17.01 35 四氯乙烯 0-5 3.00 1.20 85.4 8.07 4.43 0.85 4.14 0.90 5.89 0.00 15.72 36 四氯乙烯 0-5 3.00 1.20 84.6 7.94 4.43 0.81 3.35 1.09 5.25 0.00 14.90
表II 实验 编号 溶剂 溶剂 用量 (g) 反应 温度 ℃ Ac2O 用量 (mol/mol) HNO3 用量 (mol/mol) 产物 产率 ％ pph 2′-硝基 6′-硝基 二硝基1 二硝基2 二硝基 二硝基 反应物 3 总量 杂质 产率％ 37 DCM 27.0 -10 2.00 1.10 86.1 8.66 5.21 0.45 0.61 0.27 1.34 1.51 14.39 38 DCM 54.0 -10 2.00 1.10 85.9 9.01 5.37 0.81 1.35 0.00 2.15 0.00 14.20 38 DCM 100.0 -10 2.00 1.10 83.9 9.38 5.44 0.76 1.68 0.45 2.89 0.00 14.85 40 EDC 27.0 -10 2.00 1.11 85.8 8.19 4.49 1.38 2.23 0.29 3.90 1.70 15.68 41 EDC 54.0 -10 2.00 1.10 84.2 8.72 4.77 0.48 0.85 0.00 1.33 0.00 12.47 42 EDC 100.0 -10 2.00 1.10 83.7 9.20 4.68 0.62 1.07 0.43 2.12 0.00 13.38 43 四氯乙烯 27.0 -10 2.00 1.27 85.7 5.77 2.97 0.76 4.15 0.62 5.52 2.07 14.00 44 四氯乙烯 54.0 -10 2.00 1.18 87.5 5.46 2.82 0.61 3.38 1.16 5.15 3.25 14.59 45 四氯乙烯 100.0 -10 2.00 1.27 84.9 5.28 2.85 0.70 4.75 0.62 6.07 2.45 14.14
表I所列的结果显示了改变乙酸酐与起始物的摩尔比、温度及溶剂 对最终产物中杂质浓度的影响。
首先，比较表1的实验11、10、2、5和8的结果可以看出乙酸 酐∶起始物之比的影响，上述试验全是用DCM作为溶剂并在0℃的温度 下进行。表中结果表明，虽然产物混合物中二硝基杂质的总浓度随乙酸 酐∶起始物之比增加而下降，但产物混合物中2-硝基和6-硝基异构 体的数量并不同样变化。例如，对于乙酸酐比例为0.5、1.0、1.4、2.0 和3.0的情形，产物混合物中2-硝基异构体的数量(pph)为13.23、 10.2、9.39、9.58和10.56，而相应的6-硝基异构体的数值为5.48、 5.02、5.56、5.79和6.17。因为2-和6-硝基异构体比二硝基异构体 更难与氟锁草醚分离，所以将这些一硝基异构体的产生减至最小显然更 为可取，因此可以看出，为达到最佳效果，乙酸酐和起始物的摩尔比必 须保持约1∶1至3∶1。
温度的影响可以通过比较例如实验1-3或12-14或24-26的 结果看出。显然，产物混合物中所有杂质的数量一般随温度上升而增加。
溶剂的影响在表I中也显而易见，可以看出，虽然产物混合物中 2-硝基和6-硝基杂质的数量在使用DCM和EDC时相近，但在用四 氯乙烯作为溶剂中却降低约32％。因此四氯乙烯看来是特别适合用于本 发明的溶剂。
表II中列出了为试验改变反应混合物中的溶剂数量的影响而进行的 实验结果。由此表可以看出，一般来说，产物混合物中2-硝基与6- 硝基异构体的数量随反应混合物变稀而增加。
实施例4 3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-(甲磺酰基)苯甲 酰胺在二氯甲烷中硝化生成氟黄胺草醚
将3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰 胺(10.4g，0.0264mol)在搅拌下分散于二氯甲烷(25.9g)中。在约30分钟 内向混合物中加入乙酸酐(11.4g，98％，0.110mol)，同时保持温度为约 20℃。在约45分钟内缓慢加入混合的硝酸和硫酸(32.6％硝酸，0.0317 mol)，随后将反应混合物加热至约40-45℃，保持3小时。反应混合物用 水洗，蒸馏除去溶剂，得到10.4g所要的产物氟黄胺草醚，产率85.2％。 产物混合物中还含有6.8pph的2-硝基异构体和5.3pph 6-硝基异构体。