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1、(10)授权公告号 CN 101993449 B (45)授权公告日 2012.10.31 CN 101993449 B *CN101993449B* (21)申请号 200910162393.5 (22)申请日 2009.08.13 C07D 501/36(2006.01) C07D 501/04(2006.01) (73)专利权人 丽珠医药集团股份有限公司 地址 519020 广东省珠海经济特区拱北桂花 北路 132 号 (72)发明人 周月广 毛文金 闫松 吴起娟 陈剑 (74)专利代理机构 北京泛华伟业知识产权代理 有限公司 11280 代理人 刘丹妮 US 4616008 A,198。
2、6.10.07, 权利要求 1-7. US 5120841 A,1992.06.09, 权利要求 1-5. YOSHINOBU YOSHIMURA 等 .PREPARATION OF l-ACYLOXYETHYL ESTERS OF 7-2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)ACETAMIDO3- 1-(2-DIMETHYLAMINOETHYL)-1H-TETRAZOL-5 -YLTHIO-METHYLCEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACID(CEFOTIAM) AND THEIR ORAL ABSORPTION IN MICE.THE JOURNAL OF ANTIBI。
3、OTICS .1986, 第 XXXIX 卷 ( 第 9 期 ), 第 1329-1342 页 . YOSHINOBU YOSHIMURA 等 .PREPARATION OF l-ACYLOXYETHYL ESTERS OF 7-2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)ACETAMIDO3- 1-(2-DIMETHYLAMINOETHYL)-1H-TETRAZOL-5 -YLTHIO-METHYLCEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACID(CEFOTIAM) AND THEIR ORAL ABSORPTION IN MICE.THE JOURNAL OF ANTIBIOTIC。
4、S .1986, 第 XXXIX 卷 ( 第 9 期 ), 第 1329-1342 页 . (54) 发明名称 高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种制备以下式 (I) 的高纯度头 孢替安酯的方法， 该法包括 ： 以头孢替安盐为原 料， 在碳酸盐存在下， 使其与碳酸 -1- 碘乙酯环己 酯在有机溶剂中反应， 得到高纯度头孢替安酯产 品。本发明还提供一种制备头孢替安酯二盐酸盐 的方法， 该法包括 ： 将头孢替安酯溶于含有氯化 氢的反应溶剂和析晶溶剂中， 在 5 30下结晶 1 2 小时。本发明的方法简单易行， 适于产业化 生产， 不需要特殊设备， 成本低 ； 根据。
5、本发明的方 法制得的头孢替安酯及其二盐酸盐纯度高、 杂质 低、 收率高。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 徐文亮 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种制备具有式 (I) 的高纯度头孢替安酯的方法， 其中， M Na、 K 其特征在于， 所述方法包括 ： 以式 (II) 的头孢替安盐为原料， 在碳酸盐的存在下， 使 其与式 (IV) 的碳酸 -1- 碘乙酯环己酯在有机溶剂中反应， 得到头孢替安酯， 其中， 所述碳 酸 -1- 碘乙酯环己酯的摩尔量为所述头孢替安盐。
6、的摩尔量的 1 3 倍， 所述碳酸盐的摩尔 量为所述头孢替安盐的摩尔量的 0.26 2.3 倍。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述碳酸盐为碳酸钾。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 或 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述头孢替安盐包括头孢替安钾盐、 头孢 替安钠盐及其混合物。 5.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔量为所 述头孢替安盐的摩尔量的 1.2 2 倍 ； 所述碳酸盐的摩尔量为所述头孢替安盐。
7、的摩尔量的 0.5 1.28 倍。 6. 根据权利要求 1-5 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述反应的温度为 -15 5。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 所述反应的温度为 -10 0。 权 利 要 求 书 CN 101993449 B 2 2/2 页 3 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述方法进一步包括将得到的头孢替安 酯加入良性溶解溶剂和析晶溶剂中， 在 0 30下结晶 1 3 小时。 9. 根据权利要求 8 所述的方法， 其特征在于， 在 10 25下进行结晶。 10. 根据权利要求 9 所述的方法， 其特征在于， 在 15 20下进行结晶。
8、。 11. 根据权利要求 8-10 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述良性溶解溶剂包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 二氯甲烷中的一种或几种。 12. 根据权利要求 11 所述的方法， 其特征在于， 所述良性溶解溶剂包括甲醇、 丙酮、 乙 酸乙酯、 二氯甲烷中的一种或几种。 13. 根据权利要求 8-10 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述析晶溶剂包括乙醚、 异丙 醚、 石油醚和正己烷中的一种或几种。 14. 根据权利要求 13 所述的方法， 其特征在于， 所述析晶溶剂包括乙醚、 异丙醚中的一 种或多种。 15. 一种制备头孢替安酯二盐酸盐的方法， 其特征在于， 所述方法。
9、包括 ： (1) 根据权利 要求 1 14 任一项所述的方法制备头孢替安酯 ； (2) 将头孢替安酯溶于含有氯化氢的反应 溶剂和析晶溶剂中， 在 5 30下结晶 1 2 小时。 16. 根据权利要求 15 所述的方法， 其特征在于， 所述反应溶剂包括 ： 甲醇、 二氯甲烷、 丙 酮中的一种或几种 ； 所述析晶溶剂包括 ： 异丙醇、 异丙醚、 乙醚中的一种或几种。 权 利 要 求 书 CN 101993449 B 3 1/6 页 4 高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法 技术领域 0001 本发明属于抗生素药物领域， 具体而言， 涉及一种高纯度头孢替安酯及其二盐酸 盐的制备方法。 背景技术 0。
10、002 头孢替安酯 (Cefotiam hexetil， 式 I)， 化学名称为 ： (6R， 7R)-7-2-(2- 氨基噻 唑 -4- 基 ) 乙酰氨基 -3-1-2-(N， N- 二甲基氨基 ) 乙基 -1H- 四氮唑 -5- 基 硫 甲 基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸 1-( 环己烷氧基碳酰氧基 ) 乙酯， 由日本 Takeda 公司研发， 1990 年在日本由武田公司以商品名 Taketiam 上市， 1994 年 在法国 Sanofi-Aventis 公司以商品名 Texodil 上市。目前已经在菲律宾和韩国上市。 000。
11、3 头孢替安酯系注射用头孢替安 ( 式 III) 或其盐 ( 式 II) 与碳酸 -1- 碘乙酯环己 酯(式IV)化而成的口服抗生素。 本品自身并无抗菌作用， 是口服后在肠道粘膜迅速水解为 头孢替安 (CTM) 而被吸收。头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌 素相同， 而且对 - 内酰胺酶稳定。对临床分离的金黄色葡萄球菌、 凝固酶阴性葡萄球菌、 肺炎链球菌、 淋球菌、 耐氨苄西林淋球菌等多种细菌均有较强的抗菌活性。 本品能够治疗敏 感菌引起的下述感染 ： 咽喉炎、 急性支气管炎、 扁桃体炎、 肺炎、 肾盂肾炎、 膀胱炎、 淋茵性尿 道炎、 脓性痤疮、 疖肿、 丹毒、 肛周脓肿。
12、、 乳腺炎、 眼部感染、 中耳炎等。 0004 说 明 书 CN 101993449 B 4 2/6 页 5 0005 其中， M Na、 K 0006 0007 1986 年， YOSHINOBU 等 人 在 标 题 为 “PREPARATION OF1-ACYLOXYETHYL FSTERS OF72-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)ACETAMIDO3-1-(2-DIMETHYLAMINOETHYL)-1H-TETR AZOL5-YLTHIO-METHYLCEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACID(CEFOTIAM)AND THEIR ORAL ABSORPTION。
13、 IN MICE” (THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XXXIX NO.9(1986)， 1329-1342 页 ) 的文献中报道了 ： 通过头孢替安钾和碳酸 -1- 碘乙酯环己酯在 DMF 中反应制备头孢替 安酯。具体制备工艺为 ： 在 -5下， 向 DMF 和头孢替安钾盐的混合物中， 加入碳酸 -1- 碘乙 酯环己酯， 然后用乙酸乙酯和水萃取， 分层， 有机层干燥后浓缩， 残留物用异丙醚结晶， 得到 的粗品再经丙酮和异丙醚结晶得到头孢替安酯。但是， 采用此文献所报道的制备方法需经 过一次精制而获得的头孢替安酯， 同时收率也低， 并且得到的副产品尤其是异构体 2。
14、相对 较高， 大于日本药典规定的标准 2。 0008 1986 年， TATSUO NISHIMURA 等人在标题为 “ORALLYACTIVE1-(CYCLOHEXYLOXYC ARBONYLOXY)ALKYLESTERPRODRUGSOFCEFOTIAM” (THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XL NO.1(1986)， 81-90 页 ) 的文献中也报道了 ： 通过头孢替安钾和碳酸 -1- 碘乙酯环己酯在 DMF 中反应制备头孢替安酯。具体制备工艺为 ： 将 DMF 和头孢替安钾盐以及碳酸 -1- 碘乙 酯环己酯相混合， 在冰水浴下反应 5 分钟后， 用乙酸乙。
15、酯和 20食盐水萃取， 分层， 有机层 再用盐酸水溶液萃取， 然后用 MCI GEL CHP 20P 柱提取， 提取液经过浓缩后冻干， 得到头孢 替安酯。 采用此文献所报道的制备方法， 尽管该制备方法能够控制副产品尤其是异构体2 的含量， 但是收率较低， 只有 20 ； 而且后处理比较繁琐， 并需要过柱处理， 因而， 不太适合 工业化大生产。 0009 目前市场上制备头孢替安酯的其它方法和上述两篇文献所报道的方法基本一致， 这些方法或者收率低， 产品杂质多 ； 或者反应后处理繁琐， 需要过柱或需要特殊设备， 不适 应工业化大生产。 0010 因此， 有必要进一步改进头孢替安酯的制备方法。 说 。
16、明 书 CN 101993449 B 5 3/6 页 6 发明内容 0011 为有助于理解本发明， 下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领 域的普通技术人员通常理解的含义。 0012 除非另外说明， 本文中使用的术语 “良性溶解溶剂” 是指能够溶解头孢替安酯的溶 剂。如甲醇、 二氯甲烷、 丙酮、 乙酸乙酯等。 0013 除非另外说明， 本文中使用的术语 “析晶溶剂” 是指能把头孢替安酯从溶液状态析 晶出来的溶剂。如乙醚、 异丙醚、 正己烷等。 0014 本发明的一个目的在于， 提供一种高纯度头孢替安酯的制备方法 ； 本发明的另一 个目的在于， 提供所述高纯度头孢替安酯的二盐酸盐的制。
17、备方法。 0015 针对上述发明目的， 本发明提供以下技术方案 ： 0016 一方面， 本发明提供一种制备具有式 (I) 的高纯度头孢替安酯的方法， 0017 0018 所述方法包括 ： 以式 (II) 的头孢替安盐为原料， 在碳酸盐， 优选为碳酸钾的存在 下， 使其与式 (IV) 的碳酸 -1- 碘乙酯环己酯在有机溶剂中反应， 制得头孢替安酯， 优选地， 所述有机溶剂优选为 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 或 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)。 0019 0020 其中， M Na、 K 0021 0022 优选地， 所述头孢替安盐包括头孢替安钾盐、 头孢替安钠盐及其混合物。 00。
18、23 优选地， 所述碳酸 -1- 碘乙酯环己酯的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的 1 说 明 书 CN 101993449 B 6 4/6 页 7 3 倍， 更优选地为 1.2 2 倍。 0024 优选地， 所述碳酸钾的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的 0.26 2.3 倍， 更优 选地为 0.5 1.28 倍。 0025 优选地， 所述反应的温度为 -15 5， 更优选地为 -10 0。 0026 优选地， 所述方法进一步包括将得到的头孢替安酯加入良性溶解溶剂和析晶溶剂 中， 在 0 30下， 更优选地在 10 25下， 最优选地在 15 20下结晶 1 3 小时。 0027 优选地， 所述。
19、良性溶解溶剂包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 二氯甲烷中 的一种或几种 ； 更优选地， 所述良性溶解溶剂包括甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 二氯甲烷中的一种 或几种。 0028 优选地， 所述析晶溶剂包括乙醚、 异丙醚、 石油醚和正己烷中的一种或几种， 更优 选地， 所述析晶溶剂包括乙醚、 异丙醚中的一种或多种。 0029 另一方面， 本发明提供一种制备头孢替安酯二盐酸盐的方法， 所述方法包括 ： 将根 据上述方法制得的头孢替安酯溶于含有氯化氢的反应溶剂和析晶溶剂中， 在 5 30下结 晶 1 2 小时。 0030 优选地， 所述反应溶剂包括 ： 甲醇、 二氯甲烷、 丙酮中的一种或。
20、几种。 0031 优选地， 所述析晶溶剂包括 ： 异丙醇、 异丙醚、 乙醚中的一种或几种。 0032 本发明的制备方法简单易行， 适于产业化生产， 不需要特殊设备， 成本低 ； 根据本 发明的制备方法制得的产品纯度高， 杂质小， 收率高。具体而言， 本发明的制备方法具有以 下优势 ： 0033 (1) 本发明的制备方法简单易行， 不需要特殊设备， 不需要过柱处理， 适于产业化 生产 ； 0034 (2) 根据本发明的方法制备的头孢替安酯纯度高， 经 HPLC 方法检测， 得到的产品 总杂质小于 4， 产品纯度和杂质要求符合日本药典规定 ( 日本药典规定有关杂质小于 6 ) ； 0035 (3)。
21、 根据本发明方法制备的头孢替安酯的收率在 60左右， 能极大降低生产成 本 ； 0036 (4) 根据本发明方法制备的头孢替安酯二盐酸盐纯度高， 产品纯度和杂质要求符 合日本药典规定。 具体实施方式 0037 下面通过实施例对本发明所提供的头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法进行详 细说明。 0038 实施例 1 高纯度头孢替安酯的制备 0039 于 500ml 反应瓶中加入 DMA(160ml)， 加入头孢替安钾 (20g， 0.035mol)， 搅拌至 溶解完全， 降温至 -5， 加入无水碳酸钾 (4.84g， 0.035mol)， 加入碳酸 -1- 碘乙酯环己酯 (21.14g， 0.07m。
22、ol)， 搅拌至反应完全后， 向反应液中加入的乙酸乙酯 700ml， 加入纯化水 350ml， 静置分层， 加入 0.5mol/L 盐酸溶液 140ml 水溶液， 搅拌， 静置分层， 加入乙酸乙酯 ( 良性溶剂 )700ml， 用 2碳酸氢钠溶液调节 pH 值到 6.0， 然后静置分层， 有机层用无水硫 酸镁、 活性碳干燥除杂， 过滤， 滤液浓缩， 残留物加入甲醇(良性溶剂)74ml， 加入异丙醚(析 说 明 书 CN 101993449 B 7 5/6 页 8 晶溶剂 )400ml 中， 在 15 20下， 搅拌结晶 2h， 过滤， 用异丙醚洗涤滤饼， 减压干燥， 得头 孢替安酯 14.8g。
23、， 收率 60。 0040 异构比例 (HPLC)1 1.13 0041 用 HPLC 检测 ： 纯度 98。 0042 实施例 2 高纯度头孢替安酯的制备 0043 于 500ml 反应瓶中加入 DMA(160ml)， 加入头孢替安钠 (20g， 0.035mol)， 搅拌至 溶解完全， 降温至 0， 加入无水碳酸钾 (7.26g， 0.053mol)， 加入碳酸 -1- 碘乙酯环己酯 (21.14g， 0.07mol)， 搅拌至反应完全后， 向反应液中加入的乙酸乙酯 700ml， 加入纯化水 350ml， 静置分层， 加入 0.5mol/L 盐酸溶液 140ml 水溶液， 搅拌， 静置分层。
24、， 加入乙酸乙酯 700ml， 用 2碳酸氢钠溶液调节 pH 值到 5.8 6.5， 然后静置分层， 有机层用无水硫酸镁、 活性碳干燥除杂， 过滤， 滤液浓缩， 残留物加入甲醇 74ml， 加入异丙醚 400ml 中， 在 15 20下， 搅拌结晶 2h， 过滤， 用异丙醚洗涤滤饼， 减压干燥， 得头孢替安酯 14.3g， 收率 58。 0044 异构比例 (HPLC)1 1.13 0045 用 HPLC 检测 ： 纯度 97.5。 0046 实施例 3 高纯度头孢替安酯的制备 0047 于反应瓶中加入上面制备的头孢替安酯 14g， 加入甲醇和丙酮各 42ml， 溶解， 加入 异丙醚 300m。
25、l， 在 15 20下， 搅拌结晶 2h， 过滤， 得白色头孢替安酯 12g， 收率 85.7。 0048 用 HPLC 检测 ： 纯度 99.3 ； 2异构体 ： 0.5。 0049 实施例4高纯度头孢替安酯的制备采用不同反应当量的碳酸-1-碘乙酯环己 酯 0050 根据实施例 1 的制备方法， 采用不同反应当量的碳酸 -1- 碘乙酯环己酯制备高纯 度头孢替安酯， 其中除碳酸 -1- 碘乙酯环己酯外， 其它反应物及含量与实施例 1 相同， 实验 结果如下表 1 所示 ： 0051 表 1 ： 不同反应当量的碳酸 -1- 碘乙酯环己酯实验结果 0052 0053 实施例 5 高纯度头孢替安酯的。
26、制备采用不同反应当量的碳酸钾 0054 根据实施例 1 的制备方法， 采用不同反应当量的碳酸钾制备高纯度头孢替安酯， 其中除碳酸钾外， 其它反应物及含量与实施例 1 相同， 实验结果如下表 2 所示 ： 0055 表 2 ： 不同反应当量的碳酸钾实验结果 说 明 书 CN 101993449 B 8 6/6 页 9 0056 0057 实施例 6 高纯度头孢替安酯的制备采用不同结晶溶媒 0058 根据实施例 1 的制备方法， 采用不同结晶溶媒制备高纯度头孢替安酯， 其中除溶 媒种类外， 其它反应物及含量与实施例 1 相同， 实验结果如下表 3 所示 ： 0059 表 3 ： 不同结晶溶媒的实验。
27、结果 0060 0061 实施例 7 高纯度头孢替安酯的二盐酸盐的制备 0062 于反应瓶中加入头孢替安酯 10g， 加入甲醇 40ml， 31氯化氢异丙醇溶液 3.55g， 搅拌溶解完全， 加入异丙醚 200ml， 在 15 20下， 搅拌结晶 1.5 小时， 过滤， 得白色头孢替 安酯二盐酸盐 9.9g， 收率 90。 0063 反应制备的头孢替安酯二盐酸盐的纯度与投入的头孢替安酯纯度相同。 0064 以上参照具体实施方式详细地描述了本发明， 对本领域技术人员而言， 应当理解 的是， 上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。 因此， 在不脱离本发明精神和 范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。 说 明 书 CN 101993449 B 9 。