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1、(10)申请公布号 CN 103242117 A (43)申请公布日 2013.08.14 CN 103242117 A *CN103242117A* (21)申请号 201210024505.2 (22)申请日 2012.02.03 C07B 57/00(2006.01) C07D 313/00(2006.01) (71)申请人 爱普香料集团股份有限公司 地址 201809 上海市嘉定区曹新公路 33 号 (72)发明人 冯黎 茅富燕 庄伟强 (74)专利代理机构 上海市华诚律师事务所 31210 代理人 李平 (54) 发明名称 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法 (57) 摘要 一种。
2、 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法， 使用一种制药工业中制备氯霉素时的无用手性副 产物 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3-丙二醇(CAS No ： 2964-48-9， 别名 ： 右旋氨基二 醇 ) 作为手性拆分试剂， 使其与外消旋 - 羟基 酸反应， 形成一对非对映体盐即羟基酸手性铵盐， 采用重结晶的方法将它们分开， 再经过酸化、 环合 最终得到手性内酯 4-(R)-(+)- 内酯。本发明 的优点是使用的拆分试剂为制药工业的无用中间 体， 因此在经济上成本较低， 且有利于环境保护。 得到的手性内酯在提高它们的香气质量的同时， 也极大地提高了它们。
3、的经济价值。在节约生产成 本、 减少易燃有机溶剂的使用、 简化生产工艺及有 利于环境友好等方面都有突出的意义。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103242117 A CN 103242117 A *CN103242117A* 1/1 页 2 1. 一 种 (R)-(+)- 内 酯 类 香 料 的 制 备 方 法，其 特 征 在 于 ： 采 用 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇作为手性拆分试剂， 对外消。
4、旋 - 内酯进 行拆分， 得到 (R)-(+)- 内酯， 步骤依次如下 ： 将 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨 基-1， 3-丙二醇作为手性拆分试剂， 使其与外消旋-羟基酸反应， 形成一对非对映体盐即 羟基酸手性铵盐， 采用重结晶的方法将非对映体盐分开， 再经过酸化、 环合最终得到手性内 酯 4-(R)-(+)- 内酯。 2. 根据权利要求 1 所述的 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法， 其特征在于所述形成 外消旋羟基酸盐所用的碱是一价或二价金属的氢氧化物， 为 ： 氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧 化钙或它们的水溶液， 碱与 ()- 内酯的摩尔比在 1.0 1.0。
5、 2.0 1.0 之间。 3. 根据权利要求 1 所述的 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法， 其特征在于所述酸化 所使用的酸是无机酸类 ： 硫酸或盐酸或磷酸。 4. 根据权利要求 1 所述的 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法， 其特征在于所述重结 晶所用的溶剂为水或甲醇或乙醇或乙酸乙酯或二氯甲烷或它们的混合物， 手性铵盐与溶剂 之间的配比为重量比为 1 1 1 5 之间。 5. 根据权利要求 1 所述的 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法， 其特征在于所述形成 非对映体盐即羟基酸手性铵盐时的反应温度为 30 80， 结晶时的温度为 15 -25之 间， 冷却时间为 0.5 60。
6、 小时。 6. 根据权利要求 1 所述的 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法， 其特征在于所述所得 到的 (R)-(+)- 内酯为 (R)-(+)- 壬内酯或 (R)-(+)- 癸内酯或 (R)-(+)- 十一 内酯或 (R)-(+)- 十二内酯。 权 利 要 求 书 CN 103242117 A 2 1/4 页 3 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及手性香料的制备方法， 特别是一中 (R)-(+)- 内酯类香料的制备方 法方法。 背景技术 0002 - 内酯富含奶香， 果香， 具有留香时间长、 香气圆润及增香作用等特点， 在水果、 饮料、 日常食物中的。
7、含量极为丰富， 因此是重要的香原料。 它们被广泛用于食用香精和日化 香精的调制中， 是香料中需求量较大的产品之一。由于 - 内酯含有手性碳， 所以具有空间 构型为R的右旋体和S的左旋体。 而通过一般化学合成方法获得的-内酯均为外消旋体。 0003 近来， 有不少文献报道了水果中， 如杏、 桃、 覆盆子、 草莓、 李子、 芒果、 西番莲果等， 以及果汁、 葡萄酒、 白酒均含有手性 - 癸内酯、 - 十一内酯和 - 十二内酯。手性内酯 香气要比外消旋的内酯的香气更加强烈和纯正。例如 ： 4-(R)-(+)- 癸内酯具有桃子味 的新鲜感， 可应用在水果香精中。 4-(R)-(+)-癸内酯和4-(R)。
8、-(+)-十二内酯不仅具 有内酯特色的奶香味， 还具有单纯、 新鲜、 强烈的水果气息， 用于奶类香精中可提升清新感， 增加与天然奶品间的真实感。 0004 在 2009 年有人详尽报道了手性香料的香气与手性结构间的关系 Cooke R.C. ； Van Leeuwen K.A. ； Capone D.L. ； Gawei R. ； Elsey G.M. ； Sefton M.A.， J. Agric.Food Chem.2009， 57， 2462-2467。Bourdineaud 则以表格形式列举了各类手性内酯的香气特点。 WO 94/07887A1。日本曾田香料株式会社的和田繁等在日本专利。
9、特许公开 2001-11063 中 公开了用光学活性的 (S)-(-)- 苯基乙胺拆分外消旋 - 内酯得到 4-(R)-(+)- 癸 内酯、 4-(R)-(+)- 十一内酯、 4-(R)-(+)- 十二内酯的专利方法。爱普香料集团股 份有限公司的冯黎等在中国专利 CN1872849A 中公开了用光学活性的 (R)-(+)- 苯 基乙胺拆分外消旋 - 内酯得到 4-(S)-(-)- 癸内酯、 4-(S)-(-)- 十一内酯、 4-(S)-(-)- 十二内酯的专利方法。至今尚未有报到使用 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝 基 苯 基 )-2- 氨 基 -1， 3- 丙 二 醇 作 为 手 。
10、性 拆 分 试 剂 制 备 4-(R)-(+)- 壬 内 酯、 4-(R)-(+)- 癸内酯、 4-(R)-(+)- 十一内酯、 4-(R)-(+)- 十二内酯的工作。 发明内容 0005 本发明的目的旨在提供使用一种制药工业中制备氯霉素时的无用手性副产物 (1S， 2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1， 3-丙二醇(CAS No ： 2964-48-9， 别名 ： 右旋氨基 二醇 ) 作为手性拆分试剂， 将外消旋的 - 内酯拆分成 4-(R)-(+)- 内酯。 0006 本发明的制备方法为 ： 采用(1S， 2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1， 3-丙二醇 作为。
11、手性拆分试剂， 对外消旋-内酯进行拆分， 得到(R)-(+)-内酯， 步骤依次如下 ： 将 (1S， 2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1， 3-丙二醇(CAS No ： 2964-48-9， 别名 ： 右旋氨基 二醇)作为手性拆分试剂， 使其与外消旋-羟基酸反应， 形成一对非对映体盐即羟基酸手 性铵盐。 由于非对映体间在溶剂中的溶解度不同， 采用重结晶的方法将它们分开， 再经过酸 说 明 书 CN 103242117 A 3 2/4 页 4 化、 环合最终得到手性内酯 4-(R)-(+)- 内酯。 0007 形成外消旋羟基酸盐所用的碱是一价或二价金属的氢氧化物， 为 ： 氢氧化。
12、钠或氢 氧化钾或氢氧化钙或它们的水溶液， 碱与()-内酯的摩尔比在1.01.02.01.0 之间。酸化时使用的酸可以是硫酸、 盐酸、 磷酸等无机酸。 0008 重结晶时使用的溶剂可以是水、 甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或它们的混合物。 固体盐与溶剂的比例是重量比 1 1 1 5。 0009 形成非对映体盐即羟基酸手性铵盐时的反应温度为 30 80， 结晶时的温度为 15 -25之间。冷却时间为 0.5 60 小时。 0010 所得到的 4-(R)-(+)- 内酯为 4-(R)-(+)- 壬内酯、 4-(R)-(+)- 癸内酯、 4-(R)-(+)- 十一内酯、 4-(R)-(+)- 十。
13、二内酯。本发明还提供了结晶温度、 结晶时使 用的溶剂以及试剂、 溶剂的用量对结晶物收率的影响的研究结果。 0011 本发明中利用 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇在水溶液中 进行拆分的方法有着原始的创新性， 由于本发明使用的拆分试剂为制药工业的无用中间 体， 因此在经济上成本较低， 且有利于环境保护。 得到的手性内酯在提高它们的香气质量的 同时， 也极大地提高了它们的经济价值。在节约生产成本、 减少易燃有机溶剂的使用、 简化 生产工艺及有利于环境友好等方面都有突出的意义。 具体实施方式 0012 下面结合实施例详细说明本发明的方法。 0013。
14、 实施例一 ： 0014 在 100 毫升三颈瓶中将 2.4 克 (60 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 50 毫升水中， 于 50下 滴加 6.2 克 (40 毫摩尔 ) 外消旋的 - 壬内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。加入 4.24 克 (20 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇， 搅拌下滴 加 20稀硫酸调节反应液酸度为 pH 为 7.0。趁热过滤除去未溶完的少量晶体， 滤液降温至 5， 半小时后得黄色结晶5.32克。 将此结晶溶于20毫升水中， 加热至90， 当固体物全部 溶解后， 加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环。
15、化为内酯。 用乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸 镁干燥， 移去溶剂后得到 (R)-(+)- 壬内酯， 产量 1.43 克， 半量产率为 46.1， 色谱含量 为 97.5， 对映体过量为 68.3。 0015 实施例二 ： 0016 在 50 毫升三颈瓶中将 0.6 克 (15 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 10 毫升水中， 于 60 滴加 1.7 克 (10 毫摩尔 ) 外消旋 - 癸内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。冷却至室温 后， 加入 10 毫升乙酸乙酯， 然后逐滴滴加 20稀硫酸调节 pH 值为 4.0-5.0。萃取并分出 有机层， 再用乙酸乙酯萃取 2 次。合并有机层， 再加入 。
16、1.06 克 (5 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇。将此溶液在 -15 -30环境中冷却 48 小时， 得到浅黄色结晶580毫克。 将此结晶溶于10毫升水中， 加热至90， 结晶全溶后， 滴加 稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。 用乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 移去 溶剂后得到 4R-(+)- 癸内酯， 产量 191 毫克， 半量产率为 22.5， 对映体过量为 84.8。 0017 实施例三 ： 0018 在 150 毫升三颈瓶中将 4.8 克 (120 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 100 毫升水中， 于。
17、 60 说 明 书 CN 103242117 A 4 3/4 页 5 下滴加 13.6 克 (80 毫摩尔 ) 外消旋的 - 癸内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。保持 60反应温度， 加入 8.48 克 (40 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨 基 -1， 3- 丙二醇， 搅拌下滴加稀盐酸， 调节反应液酸度为 pH 为 7.0。反应液澄清。自然降温 至 6-8， 1 小时后得黄色结晶 12.24 克。将此结晶溶于 60 毫升水中， 加热至 90， 当固体 物全部溶解后， 加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。 用乙酸乙酯萃取， 有机层用。
18、无 水硫酸镁干燥， 移去溶剂后得到 (R)-(+)- 癸内酯， 产量 3.85 克， 半量产率为 56.6， 色 谱含量为 98.9， 对映体过量为 73.6。 0019 实施例四 0020 在 50 毫升三颈瓶中将 2.4 克 (60 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 20 毫升水中， 于 70下 滴加 7.4 克 (40 毫摩尔 ) 外消旋的 - 十一内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。冷却至 室温后， 加入 20 毫升乙酸乙酯， 然后滴加稀磷酸调节酸度至 pH 为 4.0-5.0。萃取并分出有 机层， 再用乙酸乙酯萃取 2 次。合并有机层， 再加入 4.24 克 (20 毫摩尔 ) 重结晶的。
19、 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇。反应液于 45环境下搅拌 30 分钟， 得到澄清黄色溶液。将此结晶溶液在 -15 -30环境中冷却 17 小时， 得黄色结晶 3.70 克。将此结晶溶于 20 毫升水中， 加热至 90， 当固体物全部溶解后， 加入稀硫酸得到羟 基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 移去溶剂后得到 (R)-(+)- 十一内酯， 产量 1.20 克， 半量产率为 32.4， 色谱含量为 99.4， 对映体过量 为 77.6。 0021 实施例五 0022 在 50 毫升三颈瓶中将 2.4 克 (6。
20、0 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 20 毫升水中， 于 70下 滴加 7.9 克 (40 毫摩尔 ) 外消旋的 - 十二内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。冷却至 室温后， 加入 20 毫升乙酸乙酯， 然后滴加稀硫酸调节酸度至 pH 为 4.0-5.0。萃取并分出有 机层， 再用乙酸乙酯萃取二次。合并有机层， 再加入 4.24 克 (20 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇。反应液于 45环境下搅拌 50 分钟， 得 到澄清黄色溶液。在 -15 -30环境中冷却 28 小时， 得黄色结晶 3.6 克。将此结晶溶于 20 毫。
21、升水中， 加热至 90， 当固体物全部溶解后， 加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为 内酯。用乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 移去溶剂后得到 (R)-(+)- 十二内 酯， 产量 1.33 克， 半量产率为 33.7， 色谱含量为 98.0， 对映体过量为 84.8。 0023 实施例六 0024 在 1000 毫升三颈瓶中将 24 克 (600 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 500 毫升水中， 于 50 下滴加 63 克 (403.3 毫摩尔 ) 外消旋的 - 壬内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。加 入 42.4 克 (200 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(。
22、4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二 醇， 搅拌下滴加稀盐酸调节反应液酸度为 pH 为 7.0。滤液降温至 5， 2 小时后得黄色结 晶 50 克。将此结晶溶于 80 毫升水中， 加热至 90， 当固体物全部溶解后， 加入稀硫酸得到 羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 移去溶剂后得 到 (R)-(+)- 壬内酯， 产量 16 克， 半量产率为 50.8， 色谱含量为 99.2， 对映体过量为 55.3。 0025 实施例七 0026 在 250 毫升三颈瓶中将 6.0 克 (150 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 120 毫升水中， 于 60 说 明 。
23、书 CN 103242117 A 5 4/4 页 6 滴加 17 克 (100 毫摩尔 ) 外消旋 - 癸内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。冷却至室 温后， 加入 100 毫升乙酸乙酯， 然后逐滴滴加稀硫酸调节 pH 值为 4.0-5.0。萃取并分出有 机层， 再用乙酸乙酯萃取 2 次。合并有机层， 再加入 10.6 克 (50 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇。将此溶液在 -15 -30环境中冷却 38 小时， 得到浅黄色结晶 15.0 克。将此结晶溶于 100 毫升水中， 加热至 90， 结晶全溶后， 滴 加稀。
24、磷酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。 用乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 移 去溶剂后得到 4R-(+)- 癸内酯， 产量 4 克， 半量产率为 47.1， 色谱含量为 97.9， 对映 体过量为 74.8。 0027 实施例八 0028 在 1000 毫升三颈瓶中将 38.4 克 (960 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 320 毫升水中， 于 60下滴加109克(640毫摩尔)外消旋的-癸内酯， 并在此温度下继续搅拌2小时。 保持 60反应温度， 加入 67.9 克 (320 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨 基 -1， 3- 丙二醇， 搅。
25、拌下滴加稀盐酸， 调节反应液酸度为 pH 为 7.0。反应液澄清。自然降温 至 6-8， 1.5 小时后得黄色结晶 85.0 克。将此结晶溶于 150 毫升水中， 加热至 90， 当固 体物全部溶解后， 加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。 用乙酸乙酯萃取， 有机层用 无水硫酸镁干燥， 移去溶剂后得到 (R)-(+)- 癸内酯， 产量 35.0 克， 半量产率为 64.2， 色谱含量为 97.5， 对映体过量为 53.6。 0029 实施例九 0030 在 1000 毫升三颈瓶中将 28.8 克 (720 毫摩尔 ) 氢氧化钠溶于 360 毫升水中， 于 70下滴加 88.6 克 (480。
26、 毫摩尔 ) 外消旋的 - 十一内酯， 并在此温度下继续搅拌 2 小时。 冷却至室温后， 加入360毫升乙酸乙酯， 然后滴加稀盐酸调节酸度至pH为4.0-5.0。 分出有 机层， 再用乙酸乙酯萃取 2 次。合并有机层， 加入适量甲醇， 再加入 50.9 克 (240 毫摩尔 ) 重结晶的 (1S， 2S)-(+)-1-(4- 硝基苯基 )-2- 氨基 -1， 3- 丙二醇。反应液于 45环境下搅 拌 60 分钟， 得到澄清黄色溶液。将此结晶溶液在 -15 -30环境中冷却 27 小时， 得黄色 结晶 70 克。将此结晶溶于 100 毫升水中， 加热至 80， 当固体全溶后， 降至室温， 抽滤得固 体40克。 将重结晶后的固体溶于适量水， 加热至90， 当固体物全部溶解后， 加入稀硫酸得 到羟基酸并进一步环化为内酯。 用乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 移去溶剂后得 到 (R)-(+)- 十一内酯， 产量 16 克， 半量产率为 36.1， 色谱含量为 99.0， 对映体过量 为 87.6。 说 明 书 CN 103242117 A 6 。